c-microRNAs在運動性骨骼肌顯型變化中的作用

王 平，李春光，漆正堂，丁樹哲

c-microRNAs在運動性骨骼肌顯型變化中的作用

王 平1,2，李春光2，漆正堂3,4，丁樹哲4

microRNAs是一類非蛋白質(zhì)編碼性小RNA分子，參與調(diào)控目的基因的轉(zhuǎn)錄后水平，影響骨骼肌細(xì)胞的增殖、分化、肥大、凋亡等生物學(xué)過程。c-microRNAs是從細(xì)胞分泌進(jìn)入血液循環(huán)的microRNAs。最近研究表明，c-microRNAs調(diào)控骨骼肌的生理、病理功能，包括急、慢性運動后適應(yīng)性顯型變化過程。因此，關(guān)于運動與microRNAs的關(guān)系，尤其是c-microRNAs在運動中的變化引起學(xué)者們的普遍關(guān)注。介紹了骨骼肌microRNAs、c-microRNAs及其在運動性骨骼肌顯型變化中的調(diào)控作用，深入探討c-microRNAs對骨骼肌顯型變化的影響。闡明以c-microRNAs作為生化標(biāo)志物，與肌肉相關(guān)的生理和病理變化的關(guān)系，更全面揭示運動性骨骼肌顯型變化的分子機(jī)理，進(jìn)一步豐富運動適應(yīng)的細(xì)胞信號調(diào)控理論及與肌肉相關(guān)疾病的病理分子機(jī)制，同時為運動性疲勞、運動風(fēng)險發(fā)生率和運動性疾病的發(fā)生、發(fā)展防治策略提出新的觀點。

c-microRNAs；運動；骨骼??；顯型變化

1 前言

運動可引發(fā)機(jī)體自身功能性基因表達(dá)的顯型變化[1]，從早期(1967)發(fā)現(xiàn)，有氧耐力運動導(dǎo)致骨骼肌線粒體數(shù)量增加及蛋白組份增加，到近期證實，抗阻運動導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)合成增加，研究方法主要采用細(xì)胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)組學(xué)、代謝組學(xué)和基因組學(xué)，也有人采用轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)如寡核苷酸陣列、靶基因表達(dá)分析等技術(shù)證明運動適應(yīng)過程中骨骼肌顯型變化的復(fù)雜分子機(jī)制[19]。運動性骨骼肌顯型的改變受基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)控，而基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程受轉(zhuǎn)錄因子的活化程度、組蛋白修飾和DNA甲基化的調(diào)控[7]。因此，microRNAs的發(fā)現(xiàn)從另一個角度解釋了基因轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控的復(fù)雜性。

microRNAs是一類非蛋白質(zhì)編碼性小RNA分子，長度包含19～22個核苷酸，它能與靶基因mRNA的3'-UTR(3'-untranslated region)特 異 性 結(jié) 合，導(dǎo)致mRNA 降解或抑制蛋白質(zhì)翻譯，從而將靶蛋白控制在機(jī)體活動的最佳狀態(tài)[2]。

microRNAs具有廣泛的生物學(xué)功能，如調(diào)控細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化、凋亡和機(jī)體的各種動態(tài)平衡及適應(yīng)過程等[17]。通常情況下，一種microRNAs可以調(diào)控100多種mRNA和蛋白的表達(dá)。如果microRNAs表達(dá)失調(diào)，可導(dǎo)致多種疾病，包括免疫性疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥等[29]。最近發(fā)現(xiàn)幾種microRNAs可調(diào)控骨骼肌的生物發(fā)生、新陳代謝和肥大等。有些microRNAs參與調(diào)控運動性骨骼肌適應(yīng)性顯型變化和肌肉相關(guān)疾病的病理學(xué)變化。另外，c-microRNAs(circulating miRNAs ，圖1，指從細(xì)胞分泌進(jìn)入血液循環(huán)的microRNAs)可同樣調(diào)控骨骼肌的生理、病理過程，包括急、慢性運動后適應(yīng)性顯型改變。因此，運動對microRNAs的影響，尤其是c-microRNAs在運動中的變化，近年來引起學(xué)者們的普遍關(guān)注。本文主要介紹骨骼肌microRNAs、c-microRNAs及其在運動性骨骼肌顯型變化中的調(diào)控作用，深入探討運動對c-microRNAs的影響，進(jìn)一步闡明c-microRNAs作為血液生化指標(biāo)在運動性骨骼肌顯型改變中的分子機(jī)制，同時，為運動性疲勞、運動風(fēng)險發(fā)生率和運動性疾病的發(fā)生、發(fā)展防治策略提出新的觀點。

圖 1 c-microRNAs的形成示意圖[46]

2 microRNAs在骨骼肌功能中的作用

microRNAs具有明顯的組織特異性，骨骼肌中含有豐富的microRNAs，通常稱為myomiRs。研究表明，骨骼肌中microRNAs的表達(dá)水平高于其他組織平均水平約20倍，其中幾種microRNAs如miR-1、miR-133a 、miR-133b和miR-206在人、鼠骨骼肌中含量非常豐富[24]。有研究證實，miR-1、miR-133a、 miR-133b和miR-206在骨骼肌中的表達(dá)水平占所有microRNA表達(dá)水平的25%[25]，這4種microRNAs均屬于miR-1家族，與肌肉的增殖、分化、肥大、凋亡密切相關(guān)。

myomiRs在進(jìn)化上高度保守，構(gòu)成精密的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，此系統(tǒng)受MRFs(myogenic regulatory factors)、MEF2(myocyte enhancer factor 2)、SRF(serum response factor)和myocardin-related transcription factor-A的調(diào)控，除下游MRFs外，myomiRs 通過對SRF、組蛋白去乙酰化酶4、DNA聚合酶和上游配對盒蛋白Pax-7的抑制調(diào)控成肌細(xì)胞的增殖和分化。另外，它們也通過生長因子靶基因抑制劑、分子伴侶和胱門蛋白酶調(diào)控影響肌肉的肥大與萎縮[15]。Chen等使用C2C12研究發(fā)現(xiàn)，外源性miR-1和miR-206可促進(jìn)肌肉生成，而miR-133抑制成肌細(xì)胞分化、促進(jìn)成肌細(xì)胞增殖[11]。但也有研究報道，miR-1和miR-133的表達(dá)水平在功能性骨骼肌肥大大鼠模型中是下降的，提示其表達(dá)水平的改變可能是骨骼肌超負(fù)荷狀態(tài)的一種適應(yīng)性反應(yīng)[27]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，miR-1和miR-133可調(diào)控大鼠心肌細(xì)胞凋亡：miR-1促進(jìn)凋亡、miR-133抑制凋亡，提示它們在調(diào)控骨骼肌細(xì)胞的增殖、分化、凋亡方面起著相反的作用。另外，這兩種基因具有不同的靶蛋白，miR-1可減少HSP60和HSP70蛋白水平，而miR-133抑制caspase-9蛋白的表達(dá)[11]。miR-206與miR-1作用相似，能夠促進(jìn)肌肉分化，其調(diào)控的靶蛋白是縫隙連接蛋白connexin43 (Cx43) 和 p180亞基(pola1)DNA聚合酶[48]。Cx43在肌生成起始階段是必須的，但在肌纖維生成誘發(fā)后，它快速下調(diào)翻譯后水平，提示miR-206通過下調(diào)Cx43的表達(dá)起作用。miR-206尚可在肌小管生成過程中下調(diào)Pola1，減少DNA合成，從而抑制肌小管增殖[3]。也有報道，MyoD活化miR-206的表達(dá)，進(jìn)而抑制Fstl1和Utrn的翻譯后表達(dá)[21]，此項研究也許能解釋在此前觀察到的MyoD抑制Fstl1和Utrn表達(dá)的原因。

除miR-1、miR-133和 miR-206外，其他miRNAs如miR-208、miR-486、miR-499和miR-181在骨骼肌中含量也非常豐富，在骨骼肌功能中也起著特定的作用。例如，miR-208和miR-499在I型肌纖維中含量豐富，它們分別被肌球蛋白重鏈基因MHC7和MHC7b的內(nèi)含子編碼，其作用是調(diào)控靶基因Sox6(Sry-box6)和甲狀腺激素受體相關(guān)蛋白1(Thrap1 )，抑制β-MHC基因的表達(dá)[26]。miR-208和miR-499的另一個靶基因是肌肉生長抑制素(GDF8)，其主要作用推測是負(fù)向調(diào)控骨骼肌質(zhì)量[16]。另外，miR-486通過PTEN(PTEN是一種PI3K磷酸化抑制劑)調(diào)控PI3K/Akt信號通路，刺激Akt發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致它的下游分子產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。此外，miR-181可上調(diào)靶基因homeobox AII，促進(jìn)肌肉分化、生長[32]。miR-24通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β、肌漿蛋白和MEF2而調(diào)控肌肉生成過程[39]。miR-696和miR-23均可負(fù)向調(diào)控PGC-1α基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，調(diào)控肌肉的新陳代謝[47]。

由于每種miRNAs有眾多靶點，在一些生理和病理狀態(tài)下，其變化意義尚難以確定。且miRNAs的變化有不一致的報道，這可能與其靶基因構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在骨骼肌功能顯型變化中的復(fù)雜性有關(guān)。并且，miRNAs會隨著物種的不同、運動負(fù)荷的不同、飲食的不同和樣本的不同發(fā)生不同的變化。但目前可以肯定的是一種miRNAs可以調(diào)控上百種目的基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，這種一對多的關(guān)系，揭示了其在基因調(diào)控層面的新機(jī)制。

表 1 本研究microRNAs在骨骼肌功能中的作用一覽表[40]

3 c-microRNAs與骨骼肌相關(guān)疾病的關(guān)系

c-microRNAs來源于多種細(xì)胞，包括骨骼肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血細(xì)胞等。 最近，Valadi等證實，某些來源于核內(nèi)體的囊泡可以將miRNAs攜帶入囊泡液中，然后分泌進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[43]。目前有關(guān)miRNAs的細(xì)胞分泌分子機(jī)制還不是很清楚，Kosaka[22]發(fā)現(xiàn)，miRNAs的分泌受中性鞘磷脂酶2調(diào)控，中性鞘磷脂酶2是一種神經(jīng)酰胺生物合成過程中的限速酶。另外，有研究顯示，人的體液包括血清、血漿、乳汁、尿液、唾液、其它的細(xì)胞間質(zhì)、微泡、凋亡小體中均存在c-microRNAs[41]。Chim[13]等報道，c-microRNAs隨著機(jī)體的內(nèi)環(huán)境改變?nèi)缂膊?、懷孕等因素而發(fā)生變化，提示它有可能作為監(jiān)測上述條件變化的生化標(biāo)志物。由于microRNAs在血液循環(huán)過程中不被RNases降解，可隨著血液循環(huán)轉(zhuǎn)運到靶器官。故有些學(xué)者認(rèn)為，microRNAs可以作為提示組織之間的相互作用、也可以作為反應(yīng)組織細(xì)胞生理、病理狀態(tài)的生化指標(biāo)。

目前，已發(fā)現(xiàn)多種c-miRNAs與癌癥相關(guān)，它可以調(diào)控腫瘤抑制基因的活性，譬如，血液miR-21可以作為監(jiān)測癌癥如肝癌、前列腺癌、淋巴癌、結(jié)腸癌等發(fā)生、發(fā)展的生化指標(biāo)，同樣，血液miR-1和miR-133含量的增加預(yù)示著患心血管疾病的幾率增加[28]。故有些學(xué)者推測，是否可以通過c-miRNAs對靶細(xì)胞蛋白表達(dá)的調(diào)控，認(rèn)識疾病的發(fā)病機(jī)制呢？這個問題值得我們深思。目前從細(xì)胞培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞分泌的miRNAs轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用[18]。但是，c-microRNAs與疾病的發(fā)生、發(fā)展和恢復(fù)有著怎樣的關(guān)系，有待進(jìn)一步深入研究。

研究顯示，幾種miRNAs調(diào)控骨骼肌細(xì)胞的增殖、分化、肥大和新陳代謝，且運動、制動、肌肉相關(guān)性疾病等因素均可改變骨骼肌miRNAs含量，這也許是引起骨骼肌顯型變化的原因[31]。盡管目前骨骼肌分泌miRNAs進(jìn)入血液循環(huán)及調(diào)控機(jī)制尚不很清楚，但有理由相信，c-miRNAs作為一種生化標(biāo)志物有可能用來預(yù)測肌肉的相關(guān)疾病、運動性肌肉顯型改變和機(jī)體的顯型改變等。

最近的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，myomiRs在肌肉功能紊亂性疾病的血清和血漿中表達(dá)均明顯增加。Mizuno[31]等對DMD(Duchenne muscular dystrophy)和mdx(dystrophin-deficient muscular dystrophy mouse) 大鼠進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鼠血清miR-1、miR-133和miR-206含量均明顯提高。同時，他們還發(fā)現(xiàn)，c-miRNAs很少受行為、日?；顒拥纫蛩赜绊?，提示將myomiRs在血液循環(huán)的含量作為診斷肌萎縮性相關(guān)疾病的生化指標(biāo)更可靠。隨后，Roberts[34]使用mdx大鼠證實了myomiRs如miR-1、miR-133和miR-206在血清中含量的動態(tài)變化與肌肉萎縮性相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程密切相關(guān)，包括和肌細(xì)胞生成素的密切關(guān)系，提示c-miRNAs可以作為肌肉更新，如肌纖維退化和再生的生化標(biāo)志物。最近研究發(fā)現(xiàn)，miR-1、miR-133和miR-206的含量在人DMD疾病中上調(diào)，與動物實驗研究結(jié)果一致[44]。此外，Karolina[20]在動物和人體實驗研究發(fā)現(xiàn)，血液miR-144的含量與2型糖尿病病人的胰島素敏感性組織，如骨骼肌胰島素受體底物1含量呈負(fù)相關(guān)，提示血液miR-144含量的變化可能與骨骼肌胰島素抵抗關(guān)系密切。

4 c-microRNAs與運動適應(yīng)

表 2 本研究肌肉生理和病理狀態(tài)下c-miRNAs的變化一覽表

但也有報道，運動后血漿myomiRs含量無變化。Banzet[6]等測定了miR-1、miR-133a、miR-133b、和miR-208b的含量發(fā)現(xiàn)，健康成年男性在上山(向心運動)運動時，上述miRs均未發(fā)生變化，但在下山運動(離心運動)后的恢復(fù)早期，即2～6 h，上述miRs均明顯增加，提示其變化可能與運動模式有關(guān)，分析其原因，可能是由于離心運動導(dǎo)致肌肉損傷造成細(xì)胞漏引起血液myomiRs增加，此結(jié)果得到了Uhlemann[42]的證實，Russell[36]等對沒有經(jīng)過訓(xùn)練的男性健康成年人，進(jìn)行一次性自行車運動訓(xùn)練，研究發(fā)現(xiàn)，運動后3h血液myomiRs如miR-1、miR-133a、 miR-133-b和miR-181a含量均明顯升高，而這種運動未造成肌肉損傷，因此，血液中低含量的myomiRs有可能是運動促進(jìn)細(xì)胞分泌引起的。有趣的是，他們也報道了myomiRs在miRNAs的生物發(fā)生通路，如Drosha、Dicer和 exportin-5是升高的，但在運動性肌肉疾病中，miRNAs 如miR-9、miR-23a、miR-23b和 miR-31均明顯下降。此外，Sawada[37]等對健康成年人抗阻運動研究發(fā)現(xiàn)，不管肌肉是否發(fā)生損傷，血清myomiRs均未發(fā)生改變，但血清miR-149在抗阻運動后升高，miR-146a和miR-221在運動后3天明顯下降?？傊?，運動引起的miRs變化意義還有待進(jìn)一步研究。

眾所周知，適宜運動能夠改善骨骼肌功能，如新陳代謝增加、肌肉力量增加、還可以減少心血管疾病發(fā)生、有效預(yù)防2型糖尿病和癌癥。運動對機(jī)體的益處不僅體現(xiàn)在長期適宜運動的適應(yīng)性顯型改變，即使一次性運動也會給機(jī)體帶來許多有益的效應(yīng)，但目前的詳細(xì)機(jī)制尚不很清楚，也許c-miRNAs與其他的循環(huán)因子諸如激素、細(xì)胞因子一樣，有助于進(jìn)一步了解運動本身引起的機(jī)體顯型改變的分子機(jī)制。

5 研究展望

最近10年，對miRNAs的研究有了很大進(jìn)展，特別是在非編碼RNA調(diào)控影響細(xì)胞顯型變化方面。近5年研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其參與調(diào)控重要的生理、病理過程。在骨骼肌領(lǐng)域方面，血液中miRNAs的變化作為運動性骨骼肌顯型變化的分子生物機(jī)制，有可能為運動項目的訓(xùn)練、運動性疲勞、運動性風(fēng)險預(yù)測和運動性疾病的發(fā)生、發(fā)展提供可靠的生化指標(biāo)，彰顯了c-miRNAs在運動健康中的作用。但到目前為止，各國學(xué)者只是發(fā)現(xiàn)運動能夠?qū)е履承ヽ-miRNAs含量發(fā)生改變，尚未建立相應(yīng)的臨床指標(biāo)，因此，有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，國內(nèi)外已有的系列研究顯示以下幾方面進(jìn)展：1)miRNAs從細(xì)胞分泌、運行、吸收、到效應(yīng)器細(xì)胞的作用機(jī)制具有特異性。某些miRNAs的轉(zhuǎn)運過程已在細(xì)胞培養(yǎng)實驗中得到證實[30]，但c-miRNAs在胞外和其他胞外囊泡的偶聯(lián)蛋白及c-miRNAs如何識別它的受體細(xì)胞還有待確定。2)c-miRNAs的量化方案有待進(jìn)一步開發(fā)，因為早期的芯片資料與定量PCR得到的結(jié)果不一致[12]，這也許是由于miRNAs長度短且結(jié)構(gòu)高度相似給具體探針和引物設(shè)計造成了一定困難。另外，抽樣技術(shù)也很重要，例如，正常體液抽取時，要選擇合適厚度的針，減少溶血現(xiàn)象。理想樣品包括血清和血漿的鑒定[45]。此外，c-miRNAs含量標(biāo)準(zhǔn)化也很重要，因為目前還不清楚細(xì)胞外的管家基因是否也參加了此作用。

總之，c-miRNAs作為生化標(biāo)志物的相關(guān)生理和病理研究，可全面揭示運動性骨骼肌顯型變化的分子機(jī)理，進(jìn)一步豐富運動適應(yīng)的細(xì)胞信號調(diào)控理論以及肌肉相關(guān)疾病的病理分子機(jī)制。

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Rolesofc-microRNAsinExercised-InducedPhenotypeChangeofSkeletalMuscle

WANG Ping1,2,LI Chun-guang2,QI Zheng-tang3,4,DING Shu-zhe4

miRNAs are a group of small non protein-coding RNAs that regulate target gene expression by translational repression and target mRNA degradation and affect proliferation,differentiation,hypertrophy and apoptosis of skeletal muscle.c-microRNAs refer those microRNAs from cells secreting into blood circulation,they also regulate skeletal muscle physiology and pathology conditions,including acute and chronic exercise related phenotype changes.This paper mainly focuses on skeletal muscle- specific microRNAs,c-microRNAs and their role in regulating exercise induced skeletal muscle phenotype change,and clarifies the role of c-microRNAs as biomarkers in physiological and pathological conditions.Further understanding the molecular mechanism of exercise-induced skeletal muscle phenotype changes fully will enrich the cell signal theory and pathological molecular mechanisms related muscle diseases.In addition,it can put forward new ideas for sports fatigue,sport incidence and prevention strategies related exercise-induced diseases.

c-microRNAs;exercise;skeletalmuscle;phenotypechange

1000-677X(2014)09-0066-06

2014-05-22；

：2014-08-22

國家自然科學(xué)基金資助項目(31171142)，國家留學(xué)基金資助項目(CSC學(xué)號：201208140022)，浙江省教育廳資助項目(Y201328990)。

王平(1974-)，女，山西文水人，副教授，博士，主要研究方向為骨骼肌運動適應(yīng)與信號調(diào)控，Tel:0469368337(悉尼)，E-mail:wppa7476@163.com;漆正堂(1979-)男，湖北黃岡人，講師，博士，主要研究方向為線粒體運動適應(yīng)與信號調(diào)控；丁樹哲(1963-)，男，黑龍江哈爾濱人，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向為線粒體運動適應(yīng)與信號調(diào)控，Tel：(021)62235425，E-mail:szding@tyxx.ecnu.edu.cn。

1.杭州師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，浙江 杭州 311121；2.National Institute of Complementary Medicine,University of Western Sydney,Penrith,New South Wales 2751,Australia；3.華東師范大學(xué) 青少年健康評價與運動干預(yù)教育部重點實驗室，上海 200241；4.華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，上海 200241 1.Hangzhou Normal University,Hangzhou 311121,China;3.East China Normal University,Shanghai 200241,China;4.East China Normal University,Shanghai 200241,China.

G804.7

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