問答式審評(píng)體系在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)的應(yīng)用探索

王曉英，陳佩毅，許慶銳，王爽，張一凡，林煥冰

(廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心，廣東 廣州 510080)

為有效合理地利用審評(píng)資源，提高仿制藥藥學(xué)審評(píng)的質(zhì)量和效率，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)仿制藥辦公室(The Office of Generic Drugs，OGD)針對(duì)簡單劑型、復(fù)雜劑型、窄治療窗的仿制藥，在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理論指導(dǎo)下，設(shè)計(jì)并提出了問答式審評(píng)質(zhì)量評(píng)價(jià)體系(question-based review，QbR)。QbR遵循了FDA的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(current Good Manufacture Practice，cGMP)[1]的基本概念和原則以及PAT(process analytical technology)的理念，用于仿制藥的藥學(xué)部分(chemistry,manufacturing and controls，CMC)的技術(shù)審評(píng)[2]，審評(píng)過程中重點(diǎn)關(guān)注藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。QbR不僅能提高對(duì)仿制藥上市申請(qǐng)的審評(píng)質(zhì)量及審評(píng)效率，還能引導(dǎo)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)沿著正確的方向開展相關(guān)的研究工作，最終保證產(chǎn)品質(zhì)量和療效，實(shí)現(xiàn)研究、評(píng)價(jià)及產(chǎn)品的多重效益。

為促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，提高競爭力，激發(fā)市場活力，國家藥品監(jiān)督管理局分別于2009年頒布了《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》[3]和2013年頒布了《關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》[4]。近年來，隨著藥品供給側(cè)改革的深入，藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移數(shù)量呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，而各省的藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的審評(píng)資源已出現(xiàn)相對(duì)不足現(xiàn)象。如何加快藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移品種上市的審評(píng)及批準(zhǔn)，同時(shí)確保藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移前后品種的同質(zhì)同效性，已成為各省藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)所面臨的亟待解決的實(shí)際問題，因此有必要通過借鑒和吸取先進(jìn)的管理理念和管理手段，改革原有的審評(píng)模式，探索創(chuàng)建一個(gè)有的放矢的風(fēng)險(xiǎn)藥品轉(zhuǎn)移技術(shù)評(píng)價(jià)體系，有效合理地利用審評(píng)資源，提高審評(píng)的質(zhì)量和效率。

QbR是FDA為提高仿制藥上市申請(qǐng)的審評(píng)質(zhì)量及審評(píng)效率，在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理論指導(dǎo)下開發(fā)的新的審評(píng)模式。在FDA運(yùn)用QbR在仿制藥的審評(píng)實(shí)踐獲得成功后，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)也借鑒FDA開發(fā)的QbR審評(píng)模式，在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理論指導(dǎo)下，針對(duì)糖鹽水類注射液開發(fā)了新的藥品技術(shù)評(píng)價(jià)體系，并獲得預(yù)期的效果。因此，借鑒QbR的審評(píng)模式，結(jié)合藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)的技術(shù)特點(diǎn)，探索QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)的應(yīng)用，對(duì)解決藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓存在的實(shí)際問題具有重大意義，且對(duì)我國現(xiàn)有藥品審評(píng)制度改革提供新思路。

1 QbR開發(fā)背景

21世紀(jì)初，F(xiàn)DA提倡cGMP的核心目標(biāo)是為了保證良好的藥品質(zhì)量，并且更為重視實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的全過程。但FDA通過全面分析對(duì)比實(shí)施cGMP質(zhì)量目標(biāo)要求與原仿制藥審評(píng)工作之間的差距，意識(shí)到原實(shí)行的仿制藥審評(píng)工作模式無法滿足實(shí)施cGMP質(zhì)量目標(biāo)要求。例如，在原審評(píng)模式下，評(píng)價(jià)一個(gè)藥品的質(zhì)量優(yōu)劣，主要通過產(chǎn)品的終點(diǎn)檢驗(yàn)來判定產(chǎn)品的質(zhì)量和性能，很少關(guān)注如何設(shè)計(jì)一個(gè)有效和有效率的制造過程，以確保藥品的穩(wěn)定良好質(zhì)量[5]。然而，在cGMP實(shí)施過程中，藥品質(zhì)量的概念是貫穿整個(gè)生產(chǎn)過程中的一種行為規(guī)范。因此，在原審評(píng)模式下一個(gè)質(zhì)量完全合格的藥品，也未必是符合cGMP質(zhì)量要求。因?yàn)樗纳a(chǎn)過程中可能存在偏差，其潛在的風(fēng)險(xiǎn)是不能被檢驗(yàn)報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的。原審評(píng)模式忽略了產(chǎn)品檢驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)性；同時(shí)也忽略了所申請(qǐng)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)大小，減低審評(píng)資源的有效利用，即無論風(fēng)險(xiǎn)高低制劑均采用相同的方法和程序進(jìn)行審評(píng)，且提出的要求往往帶有一定的強(qiáng)制性，導(dǎo)致低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品浪費(fèi)過多審評(píng)資源，高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品占用的審評(píng)資源不足[1]。

與此同時(shí)，21世紀(jì)初，F(xiàn)DA仿制藥辦公室的評(píng)審工作量呈逐年快速增長的趨勢(shì)。OGD在2002年共收到361個(gè)ANDA。這個(gè)數(shù)字在2003年增加到449個(gè)，在2004年增加到563個(gè)[5]。而且隨著獲批仿制藥品數(shù)量增加，需要再次遞交變更申請(qǐng)的數(shù)量也隨之增加，這將進(jìn)一步增加了FDA對(duì)每個(gè)產(chǎn)品的審評(píng)循環(huán)與審查輪數(shù)，增加了審評(píng)工作負(fù)荷，浪費(fèi)了審評(píng)資源。因此，F(xiàn)DA 對(duì)仿制藥CMC審評(píng)模式進(jìn)行改革，創(chuàng)建一個(gè)聚焦于藥品質(zhì)量關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)審評(píng)模式，即QbR。新的審評(píng)模式不僅為cGMP實(shí)施奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并且有效配置有限的審評(píng)資源，提高審評(píng)的質(zhì)量和效率。

2 QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

QbR審評(píng)模式聚焦于藥品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)審，其鼓勵(lì)審評(píng)人員識(shí)別出保證產(chǎn)品質(zhì)量所必須的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制，并將對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，設(shè)計(jì)并明確技術(shù)審評(píng)需要提出的重點(diǎn)問題及需要解決的問題，有效合理地利用審評(píng)資源[6]。QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)的審評(píng)應(yīng)用，應(yīng)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，通過建立固定化的QbR問題和格式，指導(dǎo)審評(píng)員提出正確的問題，提高審評(píng)員的判斷力，從而使他們能夠更好地識(shí)別出轉(zhuǎn)讓雙方在CMC信息中影響產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷；通過鼓勵(lì)申請(qǐng)人分享其藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中的知識(shí)，如藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移報(bào)告、技術(shù)轉(zhuǎn)移文件等，促進(jìn)理解處方和生產(chǎn)工藝的因素如何影響藥品質(zhì)量的機(jī)理，從而建立更具有相關(guān)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)過程控制；通過納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估環(huán)節(jié)，將法規(guī)監(jiān)管與科學(xué)認(rèn)知水平和制劑的復(fù)雜度相關(guān)聯(lián)，從而釋放緊缺的資源。

3 QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)的應(yīng)用開發(fā)

OGD 在QbR的應(yīng)用開發(fā)時(shí)遵循以下4個(gè)原則：①質(zhì)量由設(shè)計(jì)、開發(fā)和生產(chǎn)構(gòu)建而成，并通過測試確認(rèn)；②基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法可以最大限度地節(jié)省時(shí)間、精力和資源；③盡量保留原審評(píng)系統(tǒng)的最佳做法；④通過充分利用現(xiàn)有的科學(xué)和廣泛的咨詢，確保高質(zhì)量的審評(píng)。因此，QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)的應(yīng)用開發(fā)過程，也應(yīng)遵循QbR開發(fā)的4個(gè)基本原則。首先要識(shí)別現(xiàn)有藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的審評(píng)過程的核心問題，即如何保證受讓方能持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與轉(zhuǎn)讓方質(zhì)量一致的產(chǎn)品。以這一核心問題為基礎(chǔ)，識(shí)別分析與此相關(guān)的審評(píng)各個(gè)關(guān)鍵方面。然后，對(duì)比分析審評(píng)核心問題與原審評(píng)體系存在的差距，分析原審評(píng)體系的最佳做法，揭示出未解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。識(shí)別了關(guān)鍵問題后，采用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，確定哪些問題適合哪些產(chǎn)品。設(shè)計(jì)和起草QbR文件，經(jīng)審核后，聽取審評(píng)員和申請(qǐng)人的意見，在試點(diǎn)評(píng)估前進(jìn)行廣泛征求申請(qǐng)人和公眾意見。經(jīng)培訓(xùn)后，審評(píng)機(jī)構(gòu)在部分品種中進(jìn)行試點(diǎn)評(píng)估。最后經(jīng)試點(diǎn)評(píng)估修正后，審評(píng)機(jī)構(gòu)將全面實(shí)施。

4 QbR在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)的應(yīng)用的問題提綱

目前在仿制藥品上市申請(qǐng)的分類前提下，F(xiàn)DA 已經(jīng)針對(duì)簡單劑型、復(fù)雜劑型、窄治療窗藥品制定了“審評(píng)提問問題提綱”[7],并且編制了口服速釋劑型[8]及緩釋膠囊[9]的質(zhì)量綜述報(bào)告樣板和最終滅菌產(chǎn)品的質(zhì)量綜述報(bào)告樣板。

現(xiàn)本文通過借鑒和吸取FDA制定“審評(píng)提問問題提綱”中的優(yōu)點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)有我國藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的法規(guī)和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，制定藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)提問問題提綱(詳見表1和表2)，有利于有效地利用有限的審評(píng)資源，使審評(píng)審批規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，并能為申請(qǐng)人提供申報(bào)指引，提高申請(qǐng)人的申報(bào)水平。

表1 原料藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)提問問題提綱

表2 制劑藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)提問問題提綱

5 結(jié)語

當(dāng)前，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)方興未艾，審評(píng)審批制度改革持續(xù)推進(jìn)。但總體上看，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新支撐不夠，上市產(chǎn)品質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在差距。為促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和技術(shù)創(chuàng)新，提高產(chǎn)業(yè)競爭力，滿足公眾臨床需要，如何在充分了解美國等發(fā)達(dá)國家對(duì)藥品審評(píng)管理思路與技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，探索出符合我國國情的藥品審評(píng)管理思路，已成為當(dāng)前重要的研究方向。

FDA提出的仿制藥上市申請(qǐng)的QbR對(duì)我國在藥品審評(píng)管理理念上的更新及在管理手段、方法上的改進(jìn)和完善，具有較大的參考意義，通過借鑒和吸取其中的優(yōu)點(diǎn)和長處，可以提高我國的藥品監(jiān)管質(zhì)量與效率。