抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥及作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉婷，張斗勝

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京 100050；2.中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 100050)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA) 是一種慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病，全球患病率約為0.5%～1%，我國(guó)較早統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)約為0.32%～0.36%，近500百萬(wàn)人口受到該疾病困擾，且患病率依然處在上升趨勢(shì)[1]。臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎性滑膜癥，多呈慢性、對(duì)稱、難治愈并可致殘的特點(diǎn)；而發(fā)病的人群與年齡并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，普遍認(rèn)為與基因有關(guān)，易受生理、氣候、勞累以及損傷等外部因素影響而誘發(fā)[2]。目前,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的致病機(jī)理尚未完全闡述清楚，臨床治療主要以減輕癥狀，提高生活質(zhì)量為宗旨，主要包括化學(xué)藥品、植物藥制劑、生物工程制劑等,而這些藥物大多有一定毒副作用，加上個(gè)體自身的差異變化，使得在治療同時(shí)常需要進(jìn)行密切關(guān)注，并進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，且往往價(jià)格不菲；因此尋求經(jīng)濟(jì)、有效的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物仍是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥研究面臨的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。

中藥是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要研究資源，在西藥引入中國(guó)之前，已廣泛應(yīng)用于疾病的預(yù)防與治療,特別是如高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、心腦血管病等慢性病等方面，因具有安全有效、便宜可及等特點(diǎn)表現(xiàn)出較好臨床優(yōu)勢(shì)[3]。近年，利用單味(單體)或中藥組方來(lái)研究治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎正成為研究熱點(diǎn)，新的中藥活性物、中藥復(fù)方制劑以及中藥抗炎通路不斷被發(fā)掘，基于此，本文主要檢索近5年中藥在RA治療中的研究進(jìn)展，從類型、作用通路等方面進(jìn)行綜述，以期為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效治療以及新藥研發(fā)提供新的技術(shù)思路和技術(shù)借鑒。

1 中藥組方抗RA及作用機(jī)制研究

傳統(tǒng)中藥方劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，積累了巨大的樣本量，對(duì)現(xiàn)代中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎給予了極高的參考價(jià)值[4]。而我國(guó)RA的發(fā)病率較全球發(fā)病比例偏低，從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明，傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)RA的治療是有成效的。中醫(yī)理論將類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎歸為“痹癥”的范疇，并認(rèn)為痹阻不通是其主要的發(fā)病機(jī)制。臨床中較為常見(jiàn)的治療方法是在針對(duì)風(fēng)濕阻絡(luò)的防風(fēng)湯，針對(duì)寒濕阻絡(luò)的蠲痹煎、烏頭湯，針對(duì)濕熱阻絡(luò)的白虎加桂枝湯，針對(duì)氣血虛弱的黃芪桂枝五物湯，針對(duì)肝損陰虛的用六味地黃湯、獨(dú)活寄生湯，針對(duì)寒熱錯(cuò)雜的桂枝芍藥知母湯等經(jīng)典名方的基礎(chǔ)上加減并聯(lián)合其他治療方式[5-17]，詳見(jiàn)表1。蠲痹煎、烏頭湯、六味地黃湯雖然在臨床上表現(xiàn)出較好的抗RA效果，但機(jī)制方面的研究較少；白虎加桂枝湯、黃芪桂枝五物湯、獨(dú)活寄生湯和桂枝芍藥知母湯相關(guān)研究報(bào)道較多，特別是對(duì)于桂枝芍藥知母湯作用靶點(diǎn)通路的研究是一個(gè)熱點(diǎn)。同時(shí)，這些經(jīng)典方劑雖然具有臨床應(yīng)用歷史悠久，效果較好等優(yōu)點(diǎn)，但是由于其組方成分過(guò)于復(fù)雜，導(dǎo)致其機(jī)制方面的研究相對(duì)薄弱。

表1 中藥方劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床效果及作用機(jī)制統(tǒng)計(jì)表

現(xiàn)代中成藥是在繼承傳統(tǒng)的基礎(chǔ)上，結(jié)合先進(jìn)科學(xué)技術(shù)方法和手段，遵循嚴(yán)格的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，研制出的優(yōu)質(zhì)、高效、安全、質(zhì)量可控、服用方便并具有現(xiàn)代劑型的新一代中藥。近5年來(lái)，有較多文獻(xiàn)報(bào)道抗RA效果較好的中成藥制劑包括：復(fù)方風(fēng)濕寧膠囊、復(fù)方烏頭微乳制劑、復(fù)方芪芎顆粒、風(fēng)濕祛痛膠囊等。由表2可見(jiàn)，這些中成藥抗RA機(jī)制主要包括：作用于炎癥相關(guān)信號(hào)通路，抑制促炎因子釋放；抑制血管新生及離體血管環(huán)形成；抑制疼痛等，且相較于傳統(tǒng)中藥方劑，中成藥抗RA的作用機(jī)制研究更為成熟。

表2 中成藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床效果及作用機(jī)制統(tǒng)計(jì)表

2 單味中藥(單體)抗RA及作用機(jī)制研究

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已能對(duì)單味中藥(單體)從分子結(jié)構(gòu)到藥物作用機(jī)制進(jìn)行深入解析，從而進(jìn)一步明確并擴(kuò)展了其在臨床的使用有效性與安全性。近年，在治療RA中藥中，已報(bào)道的單味中藥(單體)主要包括：雷公藤、龍須藤、青風(fēng)藤、陳皮、白芍、姜黃、丹參以及其他中藥訶子、寬筋藤、防己等，其主要藥效部位、作用機(jī)制詳見(jiàn)表3。

表3 已報(bào)道的單味中藥(單體)抗RA及作用機(jī)制統(tǒng)計(jì)列表

雷公藤作為一種傳統(tǒng)中藥，已廣泛應(yīng)用于RA的治療，目前已報(bào)道的雷公藤單體產(chǎn)物主要有雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯醇、雷公藤內(nèi)酯酮、去甲澤拉木醛、薩拉子酸、生物堿等[33]，其中，公藤甲素、雷公藤紅素等二萜生物堿為主要活性成分。 龍須藤在治療RA中的作用主要是改善癥狀體征，降低關(guān)節(jié)疼痛腫脹，目前已知的龍須藤單體產(chǎn)物主要有黃酮類、甾醇類、芳香酸、萜類以及多糖等[38]，其中，酮類為主要活性成分。青風(fēng)藤又名“扶風(fēng)藤”等，已有多年用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療歷史，《日本藥局方》亦有相關(guān)記載。青風(fēng)藤主要含有生物堿類、揮發(fā)油、甾醇、脂類等成分，其中青藤堿等生物堿成分是發(fā)揮祛風(fēng)止痛功效的主要成分[42]。黃酮類化合物是陳皮的主要活性成分，包括橙皮素、橙皮素衍生物11等，具有化瘀消癥、止痛、利水消腫等功用。白芍中含有單萜及苷類、三萜及苷類、黃酮類化合物以及鞣質(zhì)等化合物[47]，其中，芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷和苯甲酰芍藥苷等糖苷為主要有效成分，總稱白芍總苷(TGP)；而芍藥苷為TGP的主要活性物質(zhì)，具有消炎、保肝等功效。姜黃中含有揮發(fā)油，而姜黃素是姜黃的主要藥效活性成分[51]。丹參中多種成分均有活性，其中丹參酮具有良好的抗炎作用[55]。趙映蘭等[60]在柯子中分離提取出4種單體，分別為沒(méi)食子酸、柯子寧、訶黎勒酸和訶子酸。其中，柯子寧可顯著抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥因子、關(guān)鍵酶水平以及蛋白表達(dá)水平；進(jìn)一步確定其可能通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路來(lái)抑制由LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。桑格仁次等[61]等發(fā)現(xiàn)：藏藥寬筋藤提取物對(duì)牛Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的RA動(dòng)物炎癥具有改善作用，包括改善CIA大鼠足趾及踝關(guān)節(jié)腫脹度，緩解疼痛，減輕滑膜增生，減少炎細(xì)胞浸潤(rùn)及血管翳的形成，并改善軟骨病變損傷。王蓉等[62]研究了活性生物堿粉防己堿的抗RA作用機(jī)制主要包括：調(diào)節(jié)CIA大鼠關(guān)節(jié)腔和外周血清中白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子含量；下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)表達(dá)。由表2～3可知：利用RA動(dòng)物模型結(jié)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，從體液免疫、細(xì)胞免疫以及神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)等途徑研究傳統(tǒng)中藥抗RA作用是當(dāng)前主要研究方式和研究熱點(diǎn)。從研究結(jié)果看，通過(guò)抑制或降低炎癥因子(各類細(xì)胞因子)水平或表達(dá)；抑制關(guān)鍵酶或蛋白水平表達(dá)；抑制神經(jīng)信號(hào)傳遞等一種或多種作用機(jī)制共同作用，來(lái)降低RA臨床風(fēng)險(xiǎn)，改善或延緩RA炎癥對(duì)機(jī)體的損傷程度，達(dá)到治療目的。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，抗RA中藥組方與中藥單體較為明確的作用機(jī)制主要有：以NF-κB、JAK/STAT1、MAPK等通路以及FLS為目標(biāo)，通過(guò)調(diào)節(jié)血清中IL-1β、TNF-α、RF、IL-2等細(xì)胞炎癥因子以及調(diào)節(jié)FLS細(xì)胞中β-catenin、C-myc和cyclin D1三種基因表達(dá)等方式實(shí)現(xiàn)緩解炎癥癥狀、降低骨組織及細(xì)胞的損害程度，達(dá)到治療RA目的。這也進(jìn)一步說(shuō)明利用中藥資源來(lái)研究RA治療藥物及治療方式具有廣闊的應(yīng)用前景。同時(shí)，借鑒化學(xué)藥物的研究思路，以藥物分子結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn)，以結(jié)構(gòu)化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫組織化學(xué)以及生物信息學(xué)為研究手段，結(jié)合中醫(yī)證候?qū)W，從多維角度系統(tǒng)研究中藥新成分及新中藥組方治療RA的潛在前景，是全新的研究?jī)?nèi)容與熱點(diǎn)；這也必將會(huì)為RA治療研究提供新的技術(shù)思路和技術(shù)方案；在最終為實(shí)現(xiàn)臨床治愈為終點(diǎn)的RA研究中充分發(fā)揮出我國(guó)豐富中藥資源的寶貴作用。