氣管鏡下二氧化碳冷凍活組織檢查及消融治療非小細(xì)胞肺癌所致阻塞性肺不張的療效

趙新，韓魯軍，張淼，張燕，許會軍，陳曉芳，馬驂

近年來肺癌在我國的發(fā)病率正迅速增高。目前肺癌發(fā)病率和死亡率在我國城市所有惡性腫瘤中已位居首位。中央型肺癌是指起自段及段以上支氣管黏膜上皮或腺體的肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)比例為70%～80%。當(dāng)腫瘤向支氣管管腔內(nèi)生長時，早期常引起支氣管狹窄、阻塞，繼而引起肺不張。中央型非小細(xì)胞肺癌常伴阻塞性肺炎[1]。由于存在阻塞因素，臨床上單獨(dú)應(yīng)用抗菌藥物通常治療效果不佳。如何盡快解除阻塞，促使炎性反應(yīng)吸收成為臨床上治療該類患者急需解決的重要問題。氣管鏡是目前治療阻塞性肺不張檢查的一個重要手段，隨著氣管鏡技術(shù)的發(fā)展，其作用已不僅局限在輔助臨床診斷方面，還在快速、有效緩解氣道梗阻方面療效確切[2]?，F(xiàn)觀察應(yīng)用氣管鏡下二氧化碳冷凍消融治療非小細(xì)胞肺癌所致阻塞性肺不張的安全性和有效性，以期提高臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年6月—2019年6月石家莊市第一醫(yī)院腫瘤科收治的非小細(xì)胞肺癌所致阻塞性肺不張患者77例作為研究對象，均經(jīng)過病理證實為非小細(xì)胞肺癌所致阻塞性肺不張。男52例，女25例，年齡48～79(59.8±10.3)歲；疾病類型，鱗癌47例，腺癌24例，腺鱗癌6例；TNM 分期(國際抗癌聯(lián)盟UICC第8版肺癌分期)，ⅡB期2例，ⅢA期3例，ⅢB期7例，ⅣA期19例，ⅣB期46例；腫瘤侵及范圍，侵犯左肺上葉主支氣管8例，左肺下葉支氣管15例，右肺上葉支氣管17例，右肺中葉支氣管19例，右肺下葉支氣管16例，右肺中下葉支氣管同時受侵2例。隨機(jī)數(shù)字表法分為普通活檢組(n=35)、冷凍活檢組(n=42)。腫瘤侵犯右肺上葉比例普通活檢組高于冷凍活檢組(P<0.05)，余臨床資料2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 檢查前準(zhǔn)備：詳細(xì)詢問患者病史，進(jìn)行血常規(guī)、心電圖、出凝血時間等常規(guī)檢查；口服抗凝藥物、出凝血時間異常者停用藥物，治療原發(fā)病，待出凝血時間正常后再行檢查。監(jiān)測血壓，術(shù)前禁食水6 h。

1.2.2 普通活檢組：35例均采用軟鏡支氣管鏡(日本Olympus BF260)進(jìn)行檢查。術(shù)前以2%利多卡因3 ml行鼻黏膜噴灑浸潤麻醉5次，環(huán)甲膜穿刺2%利多卡因3 ml局部麻醉；術(shù)中以咪達(dá)唑侖2～4 mg靜脈注射，待患者鎮(zhèn)靜后，應(yīng)用支氣管內(nèi)膜活檢鉗(一次性使用鱷齒型活體取樣鉗，南京微創(chuàng)公司，JHY-FB18-105-O-O-A1)于病變處多次咬檢。活檢組織塊固定在10%福爾馬林液中送病理學(xué)檢查。

表1 2組臨床資料比較 [例(%)]

1.2.3 冷凍活檢及消融組：為重新明確腫瘤診斷及基因檢測情況，行二氧化碳冷凍活檢42例；其中為最大化消除腫瘤病灶，再次行冷凍消融 38例?；颊呔捎萌砺樽恚苑姨?3 μg/kg) 和異丙酚(2 mg/kg)麻醉誘導(dǎo)，而后持續(xù)泵注瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1+異丙酚6 mg·kg-1·h-1麻醉維持。32例應(yīng)用喉罩(英國LMA Classic單管)行呼吸機(jī)正壓通氣，6例患者由于腫瘤病灶較大，為了更快速進(jìn)出氣道消融病灶，應(yīng)用硬質(zhì)氣管鏡通氣，操作時將硬鏡鞘直接套于電子支氣管鏡上，插入主支氣管;硬鏡鞘的末端可直接連接麻醉機(jī)，保證在硬質(zhì)氣管鏡插入的過程中不中斷供氧。消融時確定電子支氣管鏡位置，將冷凍探頭(北京庫蘭有限公司生產(chǎn)，冷凍治療儀K320型)的金屬頭部放入腫瘤表面或推進(jìn)腫瘤內(nèi)，冷凍探針由踩動腳踏板配合開始，探針距支氣管鏡末端4 mm，探針末端在15 mm范圍內(nèi)出現(xiàn)一個冰球，持續(xù)5～10 s冷凍作用于該區(qū)域，在冷凍狀態(tài)下將探頭及其黏附的腫瘤組織取出(圖1)。活檢組織塊固定在10%福爾馬林中送病理學(xué)檢查。

注：A.治療前腫瘤完全堵塞左肺固有上葉；B.二氧化碳冷凍消融左肺固有上葉腫瘤；C.治療后左肺固有上葉管腔通暢

圖1二氧化碳冰凍消融左肺固有上葉

1.3 觀測指標(biāo) 將取出的活檢組織標(biāo)注氣管部位，再行病理檢查，尋找腫瘤細(xì)胞；冷凍活檢組需測量組織大小，觀察患者氣道內(nèi)腫瘤剩余出血、胸悶情況，再次行胸部CT檢查完成氣胸及影像學(xué)評估療效。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) (1)氣道內(nèi)腫瘤的療效評定[3]：氣道內(nèi)腫瘤完全消除，氣道無狹窄為完全緩解(CR)；氣道內(nèi)腫瘤部位消除，氣道狹窄≤50%為部分緩解(PR);氣道內(nèi)腫瘤大部分未消除，氣道狹窄>50%為無效(NR)。(2)肺復(fù)張程度療效評定[3]：一側(cè)肺完全膨脹，體積恢復(fù)正常，無任何肺不張殘留為肺完全復(fù)張(CR)；一側(cè)肺部分膨脹，體積較前增大，膨脹的部分可見肺紋理，未復(fù)張的部分為體積縮小的致密影為肺部分復(fù)張(PR)；一側(cè)肺體積不變，肺致密影存在為肺復(fù)張無效(NR)。(3)氣促評分(英國醫(yī)學(xué)研究會評價表)[4]：1～5分評分法，分?jǐn)?shù)越低狀態(tài)越好，1分，除劇烈運(yùn)動外，一般不感到呼吸困難；2分，平地急行時氣短或上坡時氣短；3分，因氣短平地行走時慢于同齡人或以自己的步速平地行走時必須停下來喘氣；4分，平地行走100 m或數(shù)分鐘即有氣短；5分，因氣短而不能離開房間，其中，1分為輕度氣促，2分為中度氣促，3～5分為重度氣促。(4)體質(zhì)評分(Barthel指數(shù))：0～100分評分法。100分表示患者基本的日常活動功能良好，不需他人幫助，能夠控制大小便，能自己進(jìn)食、穿衣、床椅轉(zhuǎn)移、洗澡、行走至少一個街區(qū)，可以上下樓；評分>60分提示患者生活基本可以自理；>40～60分者生活需要幫助；20～40分者生活需要很大幫助；<20分者生活完全需要幫助。(5)KPS自由評分：0～100分評分法，得分越高，健康狀況越好，評分內(nèi)容包括生活自理能力、癥狀、體征等。

2 結(jié) 果

2.1 2組NSCLC組織活檢陽性率比較 二氧化碳冷凍活檢組陽性率97.62%，高于普通活檢組的77.41%(χ2=7.755，P=0.005)；病理類型分析顯示，鱗癌、腺癌、腺鱗癌活檢陽性率均高于普通活檢組，但僅腺癌差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.033)；腫瘤侵及范圍分析顯示，冷凍活檢組右肺中葉部位的活檢陽性率較低，見表2。

2.2 NSCLC消融治療效果比較 38例二氧化碳冷凍消融治療后，在氣道內(nèi)腫瘤清除方面，CR 13例(34.21%)，PR 23例(60.52%)，NR 2例(5.26%);在肺復(fù)張方面，CR 19例(50.00%)，PR 17例(44.74%)，NR 2例(5.26%)。二者有效率均為94.74%，見表3。

2.3 NSCLC消融治療前后癥狀和評分比較 治療前后在氣促評分、體質(zhì)評分和KPS自由評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0. 05)，見表4。而二氧化碳冷凍消融治療可以快速消融氣道內(nèi)腫瘤，打通阻塞的氣道，使不張的肺復(fù)張，可以明顯改善咳嗽、氣短、呼吸困難、發(fā)熱等癥狀，提高患者體質(zhì)、降低腫瘤負(fù)荷，見表5。

3 討 論

氣管鏡為非小細(xì)胞肺癌所致阻塞性肺不張的必要檢查手段, 不僅在輔助檢查方法中發(fā)揮重要作用, 還在解除氣道梗阻和肺不張的治療上具有重要意義[2，5]。

本研究中，二氧化碳冷凍活檢組活檢率高于普通活檢組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，原因為二氧化碳冷凍可活檢出更大的組織標(biāo)本量，明顯提高了病理診斷陽性率。尤其在特殊部位(尤其是成角較大的右肺上葉亞段及分支支氣管)的活檢陽性率，二氧化碳冷凍探針活檢亦高于普通活檢鉗鉗夾活檢。二氧化碳冷凍活檢組的標(biāo)本面積，大于普通活檢組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而2組并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果相符合[6-7]。本研究中，對于右肺上葉病變患者，氣管鏡陽性診斷率較低，這與肺臟結(jié)構(gòu)有關(guān)，右肺上葉成角較大的患者氣管鏡難以完成二氧化碳冷凍活檢及普通活檢鉗活檢操作，故陽性診斷率低。二氧化碳冷凍活檢診斷率較高的主要原因除了冷凍探頭的活檢區(qū)域增加，冷凍活檢組織的面積較大(約為常規(guī)活檢鉗的3～5倍)以外，它還提供了更連續(xù)的組織表征空間和異質(zhì)性顯現(xiàn)，而且冷凍過程幾乎不會改變肺結(jié)構(gòu)，把活檢引起的組織偽差最小化，更易于得出全面的診斷[8-12]。雖然常規(guī)活檢鉗活檢同樣能明確診斷，但由于其所獲得的組織標(biāo)本過小，不能滿足后續(xù)免疫組化或分子生物學(xué)檢查的標(biāo)本需求，往往需要二次組織活檢。而冷凍活檢的組織較大，一次取材通常就能滿足臨床的組織需求，故臨床更推薦應(yīng)用二氧化碳冷凍活檢技術(shù)。

表2 2組NSCLC診斷陽性率、標(biāo)本組織面積、并發(fā)癥比較 [n1/n2(%)*]

注：*n1.陽性例數(shù)，n2.總例數(shù)

表3 氣管鏡二氧化碳冷凍消融對氣道內(nèi)腫瘤療效比較 (例)

時間例數(shù)氣促評分體質(zhì)評分KPS自由評分治療前383.53±0.6927.63±18.8124.87±16.95治療后381.95±0.9865.53±21.6569.08±16.80t值8.104-8.146-11.421P值0.0000.0000.000

表5 NSCLC冰凍消融治療前后癥狀改善比較 [例(%)]

近些年隨著肺臟介入學(xué)的發(fā)展，鏡下腫瘤消融治療成為開放氣道最有效和快速的手段之一。通過硬質(zhì)鏡下進(jìn)行治療，大大拓寬了應(yīng)用范圍。如果腫瘤位于主支氣管內(nèi)，則各種硬質(zhì)氣管鏡、電子支氣管鏡均可操作，如果位于支氣管內(nèi)，則可通過電子支氣管鏡輔助操作進(jìn)行[13-14]。本研究中腫瘤分期多數(shù)為晚期，已經(jīng)失去了最佳的手術(shù)時期，雖然氣管鏡下二氧化碳冷凍消融治療不能延長生存期，但可以明顯改善患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，二氧化碳冷凍消融治療后患者的氣促評分、體質(zhì)評分和KPS自由評分明顯好轉(zhuǎn)，說明氣管鏡下二氧化碳冷凍消融治療在緩解患者的胸悶、氣短癥狀方面效果確切，所以，其可作為治療非小細(xì)胞肺癌所致阻塞性肺不張的有效方法之一，且可列為首選方法之一。在非小細(xì)胞肺癌腫瘤清除方面，二氧化碳冷凍消融治療有效率高達(dá)80%以上；在肺復(fù)張方面，肺復(fù)張率也達(dá)到80%以上。仔細(xì)分析本研究結(jié)果，大氣道內(nèi)腫瘤基本可全部清除，但若有亞段支氣管堵塞，難以復(fù)張。而對亞段肺不張則不必苛求再通，后期可結(jié)合圖像引導(dǎo)放療、全身化療、血管介入等多種治療手段將殘余腫瘤清除，阻塞性肺不張還可再通。需要指出的是，麻醉方式在該手術(shù)前后的作用至關(guān)重要，在早期階段，主要采取的是局部麻醉下電子支氣管鏡檢查。由于活檢及消融治療需要長時間多次進(jìn)出氣道，很多患者難以耐受，而在心電監(jiān)護(hù)儀下進(jìn)行鎮(zhèn)靜安痛術(shù)，具有時間短暫、痛苦記憶少、恢復(fù)時間快的優(yōu)勢。近些年此方法在臨床上應(yīng)用廣泛，對于病情重、不能配和的患者則在全麻下進(jìn)行喉罩或硬質(zhì)氣管鏡下檢查。這樣不僅保證了患者的通氣，而且可以讓術(shù)者從容地進(jìn)行各種操作。

綜上所述，經(jīng)氣管鏡下二氧化碳冷凍活檢及消融在治療非小細(xì)胞肺癌所致阻塞性肺不張的診斷及治療中具有重要意義。經(jīng)氣管鏡下二氧化碳冷凍活檢較普通活檢鉗活檢可以獲得更大的具有診斷性的肺組織標(biāo)本，并且不會改變病理組織結(jié)構(gòu)；經(jīng)氣管鏡下二氧化碳冷凍消融治療可大部分切除腫瘤，大部分的肺不張可復(fù)張。經(jīng)氣管鏡下二氧化碳冷凍活檢及消融操作快速、安全有效，可提高患者的生命質(zhì)量，降低患者的痛苦。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

趙新、韓魯軍：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張淼、張燕：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；許會軍：實施研究過程，資料搜集整理；陳曉芳：進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；馬驂：課題設(shè)計，資料搜集整理