骨密度測定對特發(fā)性肺纖維化預后的預測價值

張劉杰 張文華 楊英 丁銘 徐漢瑾

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種慢性，進行性，纖維化性間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，組織病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)，以不可逆性的呼吸困難和肺功能惡化為主要臨床特征[1-2]。臨床中IPF常常表現(xiàn)為起病隱匿，診斷時多數(shù)患者已至疾病中晚期，且由于該病目前仍缺少有效治療手段，其預后極差，有研究發(fā)現(xiàn)該疾病中位生存時間僅為2.5～3.5年，5年生存率甚至低于惡性腫瘤[3]。因此，早期預測患者預后采取積極有效的治療手段以延緩疾病進展具有重要意義。近年來，越來越多研究證據(jù)顯示骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)可能與IPF密切相關，除了共同的環(huán)境、年齡和吸煙等危險因素外，研究顯示兩種疾病的發(fā)病機制還存在廣泛的內(nèi)在聯(lián)系[4-5]。骨密度(bone mineral density，BMD)測定作為診斷OP的金標準，本研究推測BMD檢測可作為評估IPF患者預后的指標。因此，本研究通過比較預后良好和預后不良IPF患者BMD檢查結(jié)果，分析BMD與肺功能指標的相關性，以及BMD預測IPF預后不良的ROC曲線分析，旨在探討B(tài)MD檢測在IPF預后評估中的價值，為臨床提供參考。

資料與方法

一、研究對象

經(jīng)我院倫理委員會批準同意，連續(xù)收集2012年1月至2015年6月于我科診治的89例IPF患者納入研究，其中男54例，女35例，年齡47～86歲，平均(60.6±8.4)歲。入組患者均符合2011年美國胸科學會/歐洲呼吸學會/日本呼吸學會/拉丁美洲胸科學會所制定的IPF診斷標準相關內(nèi)容[6]，并除外特發(fā)性肺纖維化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF)，繼發(fā)性肺纖維化，肺動脈栓塞，惡性腫瘤，心力衰竭，控制不良的糖尿病，消化性潰瘍，嚴重骨質(zhì)疏松以及結(jié)核病的患者。本研究所有研究對象均為出生并長期生活于甘肅地區(qū)的漢族人，彼此無血緣關系，且均簽署知情同意書。

二、方法

1. IPF臨床診斷路徑：按照2011年美國胸科學會/歐洲呼吸學會/日本呼吸學會/拉丁美洲胸科學會所制定的IPF診斷標準，選擇符合診斷標準的IPF患者(見圖1)。

圖1 IPF臨床診斷路徑(IPF：特發(fā)性肺纖維化；ILD：間質(zhì)性肺疾??；HRCT：高分辨率CT；UIP：普通型間質(zhì)性肺炎)

2. BMD檢測：應用超聲骨密度儀(型號：IIB 93/12/CEE，意大利)檢測足跟骨BMD，采用WHO制定的T評分法計算每例患者T值，T≤-2.5SD(標準差)為OP，-1SD≥T>-2.5SD為骨量減少，T>-1SD為骨量正常。

3. 肺功能檢測：應用肺功能檢測儀(型號：Ganshorn PowerCube LF8.51 SR1，中國)檢測患者肺通氣功能和彌散功能，本研究以1s用力呼氣容積(1 second forced expiratory volume，F(xiàn)EV1)作為肺通氣功能的檢測指標，以一氧化碳彌散量占預計值百分比(percentage of diffusion capacity of lung for carbon monoxide to predicted values，DLCO%)作為肺彌散功能的檢測指標。

4. 隨訪及分組：所有患者至少隨訪2年，隨訪方式包括電話或門診，第1年每3個月隨訪一次，以后每半年隨訪1次。終點事件：由入選研究時間開始，2年隨訪期內(nèi)患者發(fā)生的預后不良事件，包括AE-IPF和死亡。根據(jù)患者2年隨訪期內(nèi)有無發(fā)生終點事件將其分為預后良好組和預后不良組。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、兩組一般臨床特征比較

89例IPF患者包括男55例，女34例，年齡47～86歲，平均(58.2±8.6)歲，2年隨訪期內(nèi)共失訪5例，預后良好48例，預后不良36例，其中包括AE-IPF 25例和死亡11例。

與預后良好組比較，預后不良組患者年齡更大，F(xiàn)EV1和DLCO%更差，差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，兩組在性別、體重指數(shù)、吸煙、高血壓、糖尿病、使用糖皮質(zhì)激素方面差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(見表1)。

二、兩組BMD水平比較

預后不良組BMD水平為(475.8±98.6)mg/cm2，顯著低于預后良好組(598.4±97.7)mg/cm2，差異均具有統(tǒng)計學意義(t=5.668，P<0.001)。預后不良組診斷OP，骨量減少和骨量正常分別有10例，14例和12例，預后良好組診斷OP，骨量減少和骨量正常分別有5例，16例和27例，預后不良組發(fā)生OP比例也明顯高于預后良好組，差異均具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.227，P=0.040)。

三、BMD與肺功能指標的相關性

IPF患者BMD水平與DLCO%均呈顯著正相關關系(r=0.391，P<0.001)，與FEV1無明顯相關性(r=0.065，P=0.555)。

四、IPF患者預后不良的影響因素分析

將年齡，性別，是否吸煙，F(xiàn)EV1，DLCO%和BMD水平作為協(xié)變量納入Logistic多因素回歸模型，以逐步后退方法分析，結(jié)果顯示IPF患者BDM和DLCO%均是預后不良的影響因素(OR=1.012，95%CI1.004～1.021，P=0.005；OR=1.322，95%CI1.161～1.506，P<0.001)。而年齡，性別，是否吸煙及FEV1水平對IPF患者預后無明顯影響(均P>0.05)。

五、ROC曲線分析

繪制BMD和DLCO%預測IPF患者預后不良的ROC曲線，兩者AUC分別是0.810(0.719，0.900)和0.893(0.816，0.970)，采用Z檢驗比較兩者AUC大小，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.376，P=0.169)。按照約登指數(shù)最大原則，BMD預測IPF患者預后不良的cut-off值為560.1mg/cm2，對應的靈敏度和特異度分別為68.8%和86.1%(見圖2)。

討 論

我國作為一個老齡化日益嚴重的國家，近年來IPF年發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增加趨勢[7]，且由于除肺移植外，目前仍缺少有效治療手段，IPF患者往往預后極差。因此，深入研究IPF患者預后不良的影響因素，及時采取更加針對性治療，對延緩疾病進展，改善患者預后具有重要意義。目前相繼有研究發(fā)現(xiàn)多個可用于預測IPF患者預后的指標，其中被多數(shù)研究廣泛認同的參數(shù)包括肺總量和DLCO%及吸煙狀況等[8-10]。

表1 兩組一般臨床特征比較

圖2 BMD和DLCO%預測IPF患者預后不良的ROC曲線

近年來，不斷有研究結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松(OP)可能與IPF存在一定相關性，兩種疾病的發(fā)病機制存在一定重疊。一方面，年齡，糖尿病和吸煙等因素是兩種疾病共同的高危致病因素，兩種疾病的人群分布特征中具有較高程度的一致性；另一方面，兩種疾病發(fā)生和發(fā)展病理過程相似，不僅都表現(xiàn)為過度的氧化應激狀態(tài)，機體多種炎性因子表達變化情況也具有較高程度一致性[4-5,11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)用于治療OP的藥物可抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，同時也有研究在動物肺纖維化的模型上證實抗纖維治療也可有效延緩OP進展，提示兩種疾病在發(fā)生發(fā)展過程中，呈現(xiàn)一種相對同步關系[13-14]。因此，本研究認為有理由推測BMD檢測結(jié)果可在一定程度上反應IPF的疾病進展狀態(tài)，及疾病預后情況。

本研究隨訪結(jié)果顯示89例IPF患者2年內(nèi)預后不良患者36例，預后不良發(fā)生率為40.5%，分析預后不良組BMD水平顯著低于預后良好組，且預后不良組合并OP比例也明顯高于預后良好組。本研究還就BMD與IPF患者肺功能指標的相關性進行分析，結(jié)果顯示BMD水平與肺彌散指標DLCO%呈正相關關系。進一步采用Logistic多因素回歸模型分析各參數(shù)預測IPF患者預后不良的價值，結(jié)果顯示IPF患者年齡，性別，是否吸煙及FEV1，與患者預后無明顯影響，而BMD和DLCO%與患者預后均具有相關性。上述研究結(jié)果再次證實OP與IPF在發(fā)生和進展中存在相關性，BMD檢測可用于評估患者病情嚴重程度及預測患者預后情況。

本研究將Logistic多因素回歸模型分析中與IPF預后相關的參數(shù)進行ROC曲線分析，結(jié)果顯示BMD和DLCO%預測IPF預后不良的AUC分別是0.810(0.719，0.900)和0.893(0.816，0.970)，Z檢驗結(jié)果顯示兩者AUC大小差異無統(tǒng)計學意義，再次提示BMD對預測IPF患者預后不良具有較高價值。本組數(shù)據(jù)按照約登指數(shù)最大原則處理，結(jié)果顯示BMD預測IPF患者預后不良的cut-off值為560.1mg/cm2，對應的敏感度和特異度分別為68.8%和86.1%，表明應用BMD預測IPF患者預后不良的特異性較高，而敏感性稍差，提示在評價IPF患者預后不良時仍需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，參考其他相關指標變化。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)預后不良組IPF患者BMD水平顯著低于預后良好組，預后不良組合并OP比例明顯高于預后良好組，BMD水平與DLCO%呈正相關關系，BMD檢測有可能成為預測IPF患者預后不良的新指標。當然，本研究也存在諸多不足之處：首先，本研究為單中心小樣本研究，所得到的結(jié)果可能與真實世界存在偏差；其次，本研究僅在IPF患者納入研究時對其BMD水平進行檢測，未就IPF患者整個治療期間BMD水平進行動態(tài)監(jiān)測。

最后，OP和IPF兩種疾病存在著復雜的病理生理機制的聯(lián)系，但條件所限，目前仍有許多問題尚未明確，尤其在二者發(fā)病的共同中心環(huán)節(jié)，相關檢測指標及藥物治療等方面的研究上均有待進一步展開。期待后續(xù)多中心大樣本研究進一步對BMD水平與IPF發(fā)生及預后情況的相關性進行驗證。