聚合物陣列微針及其在透皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用

蒲興群，巨曉潔，2，謝銳，2，汪偉，2，劉壯，2，褚良銀，2

（1 四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，四川成都610065； 2 四川大學(xué)高分子材料工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都610065）

引 言

透皮給藥系統(tǒng)是指藥物以一定的速度透過皮膚、進(jìn)入血液循環(huán)產(chǎn)生局部或全身治療作用的一類制劑[1-2]，它不僅可以避免口服給藥帶來的胃腸道的副作用和肝臟首過效應(yīng)，也可以避免注射給藥帶來的疼痛，因而受到了廣泛的關(guān)注和重視。但是，由于皮膚角質(zhì)層的屏障作用，只有少部分的小分子藥物適用于該制劑，限制了透皮給藥的應(yīng)用[3-4]。目前許多研究者采用超聲導(dǎo)入[5]、離子導(dǎo)入[6]、電致孔[7]、化學(xué)促滲劑[8]、陣列微針[9-10]等物理或化學(xué)的方法促進(jìn)藥物的透皮吸收。其中，陣列微針是長度在10～2000 μm、呈整齊陣列排列的微型針頭[11]，可以穿透皮膚角質(zhì)層，形成大量微米級可逆的通道而不帶來疼痛和皮膚損傷，提高親水性藥物和生物大分子藥物的透皮效率。陣列微針由于具有無痛、微創(chuàng)和高效等優(yōu)點(diǎn)，已成為透皮給藥系統(tǒng)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

根據(jù)材料的組成不同，可將陣列微針分類為無機(jī)微針[12]、金屬微針[13-15]和聚合物微針[16-20]。其中，聚合物陣列微針具有生物相容性好、給藥安全、韌性好、載藥量精確可控、成本低廉、易于加工成各種形態(tài)（如固體微針、涂層微針、可溶解微針、空心微針）[11]等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是最具應(yīng)用前景的一類陣列微針。近年來，研究者們利用聚合物陣列微針透皮遞送親水性藥物[21-22]、基因[23-24]、蛋白質(zhì)[25-26]、疫苗[27-28]等藥物，用于腫瘤、糖尿病、心血管等疾病的治療[29]。本文系統(tǒng)地綜述了聚合物陣列微針的制備方法及在透皮給藥中的研究新進(jìn)展，以期為聚合物陣列微針的批量化制備和在透皮給藥中的臨床應(yīng)用提供一定的指導(dǎo)。

1 聚合物陣列微針的制備方法

聚合物陣列微針的制備過程包括兩個(gè)步驟：成型和固化[30]，成型過程是聚合物溶液或熔體在一定的條件下形成鋒利微尺寸陣列針尖，固化過程是使其具有足以刺入皮膚的機(jī)械強(qiáng)度。目前聚合物陣列微針的制備方法有微模板法(micro-molding)、拉伸法(drawing techniques)、3D打印(3D printing)等[31]。

1.1 微模板法

微模板法是利用激光刻蝕[32]、離子刻蝕[33]和模板翻轉(zhuǎn)[34-35]等直接或間接的方法制備具有錐形微孔結(jié)構(gòu)的陣列微針模具，將聚合物溶液或熔體填充到模具中，脫模得到聚合物陣列微針。由于聚二甲基硅氧烷（PDMS）具有柔軟、彈性好，與聚合物材料無黏附性等特性，是最常用的陣列微針模具之一。目前常見的微模板法包括澆鑄法（casting）、熱壓印法（hot embossing）、注塑成型法（injection moulding）等[36]，如圖1所示。

1.1.1 澆鑄法 澆鑄法是將藥物和聚合物混合溶液澆鑄在陣列微針模具上，利用離心[37]、抽真空[38]或超聲[39]等方式將混合溶液充分地填入模具中干燥后制得聚合物陣列微針。該方法常用于制備可溶解（可降解）微針。常用到的聚合物材料有透明質(zhì)酸（HA）[40-43]、羥甲基纖維素（CMC）[44]、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）[21,45-46]、聚乙烯醇（PVA）[47-49]、聚乳酸（PLA）[50]、聚 己 內(nèi) 酯（PCL）[51]、聚 乳 酸-羥 基 乙 酸 共 聚 物（PLGA）[52]等。澆鑄法是制備聚合物陣列微針最常用的方法，因?yàn)橹苽涞倪^程簡單、制備條件溫和、對藥物的活性影響較小且不需要昂貴的設(shè)備。但是該法需要手工操作，不適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

1.1.2 熱壓印法 熱壓印法是將聚合物材料放置在陣列微針模具和熱壓印機(jī)之間，然后加熱聚合物材料和微針模具至一定的溫度，施加壓力，使聚合物充分填充至陣列微針模具中，降溫固化聚合物，減壓脫模得到聚合物陣列微針。Han 等[53]利用紫外光刻和電鑄制備異平面陣列微針，通過復(fù)制得到PDMS 微針模具，利用熱壓印法制備得到聚碳酸酯陣列微針，通過調(diào)節(jié)異平面陣列微針的長度和間距可調(diào)節(jié)聚碳酸酯微針的高度和間距。

1.1.3 注塑成型法 注塑成型是利用注塑機(jī)對預(yù)先加熱為熔融態(tài)的聚合物加壓，使其迅速射出填充至閉合陣列微針模具，保壓冷卻固化成型后，降壓脫模得到聚合物陣列微針。Sammoura 等[54]采用注塑成型法制備得到環(huán)烯烴類共聚物同平面聚合物陣列微針。制備得到的微針包含一個(gè)長寬約為100 μm 的儲(chǔ)液器，微針的長度為4.7 mm。該微針可以成功刺入雞腿和牛肝（皮膚和組織），并將儲(chǔ)液器中的液體輸送到雞腿和牛肝組織。

最適合用熱壓印法和注塑成型法制備陣列微針的聚合物材料是熱塑性聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚碳酸酯（PC）、聚乳酸（PLA）、聚苯乙烯（PS）等[55]。采用熱壓印和注塑成型法制備陣列微針的精度和生產(chǎn)效率較高，可以實(shí)現(xiàn)微針的大批量生產(chǎn)。但這兩種方法需要特殊的設(shè)備，制作微針的成本較高，且高溫或高壓等苛刻的條件對負(fù)載的生物藥物的活性有一定影響。

圖1 微模板法制備聚合物陣列微針的示意圖(a)澆鑄法[31];(b)注塑成型法和熱壓印法[36]Fig.1 Schematic illustration of micro-molding methods(a)casting [31];(b)injection moulding and hot embossing [36]

1.2 拉伸法

拉伸法制備聚合物陣列微針是將黏性聚合物（高濃度的溶液或熔體）均勻滴于平板之上，然后在上方平鋪另一塊平板并緩慢拖拽，利用聚合物材料在玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變過程中彈性形變特征和流體的毛細(xì)自變細(xì)現(xiàn)象，通過拉伸形變將黏性聚合物制備成具有鋒利尖端的微針結(jié)構(gòu)。相比于微模具法，這種方法不需要模具，不需要多次填充，制備過程簡單。根據(jù)制備工藝的不同，拉伸法又分為立體平板拉伸法（drawing lithography，DL）[56-59]、液 滴 吹 氣 法（droplet-born air blowing，DAB）[30,60-61]、離心拉伸法（centrifugal lithography，CL）[61-62]和 電 性 拉 伸 法（electro-drawing，ED）[63]等，如圖2所示。

1.2.1 立體平板拉伸法 立體平板拉伸法是拉伸處于熔融態(tài)的聚合物材料，隨著聚合物溫度的降低，聚合物由熔融態(tài)逐漸進(jìn)入玻璃態(tài)，聚合物黏度增大，微針結(jié)構(gòu)逐漸成型，隨著溫度進(jìn)一步降低至玻璃態(tài)溫度以下，完全固化得到陣列微針。大部分的熱固化聚合物均適用于這種方法。如圖2(a)所示，Lee等[56]利用立體平板拉伸法快速制備得到負(fù)載煙酰胺和抗壞血酸-2-葡萄糖苷的麥芽糖陣列微針，并且通過不同的拉伸方法可迅速得到不同形狀的陣列微針。由于需要在高溫熔融態(tài)下拉伸，因而這種方法不適用于負(fù)載熱敏感藥物微針的制備。

1.2.2 液滴吹氣法 液滴吹氣法是拉伸黏性聚合物溶液，將氣流直接作用于聚合物液滴上使其固化成型得到聚合物陣列微針。如圖2(b)所示，Kim 等[60]利用液滴吹氣法在4～25℃的溫和條件下快速制備負(fù)載胰島素的羥甲基纖維素可溶解微針，該過程可在10 min 內(nèi)完成，并且設(shè)計(jì)的兩層結(jié)構(gòu)的微針可提高藥物的利用率。

1.2.3 離心拉伸法 離心拉伸法是利用離心力作用使聚合物液滴拉伸自成型并固化的一步制備微針的方法。不同于立體平板拉伸法和液滴吹氣法需要加熱或吹氣等環(huán)境刺激，離心拉伸法則是在不接觸環(huán)境的低溫和真空條件下制得陣列微針，這種方法可以更好地維持生物藥物的活性，因而該方法可用于制備對環(huán)境比較敏感的生物藥物的陣列微針。如圖2(c)所示，Huh等[61]以表皮生長因子和抗壞血酸為模型藥物，比較液滴吹氣和離心拉伸兩種方法對包載的藥物活性的影響。在載藥24 h 后，離心拉伸法制備的載藥陣列微針的抗壞血酸的自由基清除活性維持在88.24%±0.78%，大于液滴吹氣法制備的載藥微針的抗壞血酸的自由基清除活性67.02%±1.11%，該結(jié)果表明離心拉伸的制備和干燥條件對載藥陣列微針的影響較小，從而對這兩種模型藥物的活性影響也最小。

1.2.4 電性拉伸法 電性拉伸法則是利用電牽引力在室溫下直接快速地制備聚合物陣列微針[63]，如圖2(d)所示。這種方法相比前面的幾種拉伸法，微針結(jié)構(gòu)的形成不依賴于框架與液滴之間的相互作用力，而是通過程序可控操作電牽引力即可，重復(fù)性較好，但其操作較為煩瑣。

1.3 3D打印

3D 打印是利用計(jì)算機(jī)輔助軟件生成的三維數(shù)學(xué)模型，通過逐層疊加來制造產(chǎn)品的快速成形技術(shù)[64]。目前制備聚合物陣列微針的3D 打印方法主要是基于光聚合技術(shù)[65]，因而該方法常用到的聚合物材料是可光聚合衍生物。如圖3 所示，Johnson等[66]利用最新的3D 打印技術(shù)——連續(xù)液面生產(chǎn)（CLIP）法，制備了具有不同形狀的聚合物陣列微針，并使用了不同的聚合物材料來制備陣列微針，包括甲基丙烷三丙烯酸酯（TMPTA）、聚丙烯酸（PAA）、聚己內(nèi)酯和聚乙二醇（PEG）。該方法可以在2～10 min 內(nèi)一步連續(xù)地完成微針的制備。3D 打印技術(shù)具有操作簡單、精度可控、靈活性高、材料利用率高等優(yōu)點(diǎn)，為設(shè)計(jì)個(gè)性化陣列微針提供了新思路；但是，該方法不適用于載有紫外光敏感藥物的微針的制備。

2 聚合物陣列微針在透皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用

2.1 腫瘤治療

圖3 3D打印法制備聚合物陣列微針的示意圖[66]Fig.3 Schematic illustration of 3D printing method [66]

淺表皮膚癌癥（如鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、人類表皮樣癌等）是人類常見的惡性腫瘤之一。手術(shù)切除對患者的傷害大，愈合慢，且存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。藥物化療存在多次頻繁注射，給患者帶來疼痛和精神壓力，且可能產(chǎn)生癌細(xì)胞的多重耐藥性及嚴(yán)重的副作用。聚合物陣列微針透皮給藥是一種無痛、微創(chuàng)的給藥方式，可以局部將藥物釋放至腫瘤組織，提高治療藥物的傳遞效率和降低藥物的副作用。因此聚合物陣列微針在淺表皮膚癌治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

目前聚合物陣列微針常被負(fù)載化療藥物（如鹽酸阿霉素（DOX））[67-70]、遺傳物質(zhì)（如siRNA）[23-24,71]、蛋白質(zhì)（如抗體）[25-26]等，用于腫瘤的化療、基因治療和免疫治療。

Bhatnagar 等[67]制備了一種負(fù)載有DOX 和多西紫杉醇（DTX）的聚乙烯吡咯烷酮與聚乙烯醇復(fù)合陣列微針用于乳腺癌的治療。該微針用于4T1荷瘤小鼠經(jīng)皮給藥后，腫瘤體積和質(zhì)量均有較大幅度的減少。與瘤內(nèi)注射相比，微針作用后小鼠的存活率更高。此外，DOX 和DTX 聯(lián)用給藥比單分子給藥更能抑制腫瘤的生長。Pei 等[68]通過兩步澆鑄法制備了負(fù)載DOX和吲哚菁綠（ICG）的聚乙烯吡咯烷酮可溶解陣列微針用于腫瘤的化學(xué)藥物和光熱協(xié)同治療，如圖4 所示。其中ICG 可將近紅外光轉(zhuǎn)換為熱能。利用介孔二氧化硅包載ICG，可提高ICG 的穩(wěn)定性，保證其光熱轉(zhuǎn)化效率。該陣列微針具有良好的皮膚穿透能力，其尖端被組織間液溶解，并在腫瘤部位釋放DOX 和ICG。在808 nm 激光照射2 min內(nèi)，腫瘤局部溫度迅速達(dá)到48℃。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，負(fù)載DOX 和ICG 的陣列微針抗腫瘤效果最佳。同樣，Hao 等[69]設(shè)計(jì)了一種負(fù)載聚乙二醇金納米棒和DOX 的近紅外響應(yīng)陣列的陣列微針用于人類表皮樣癌的治療。體內(nèi)抗腫瘤研究表明，該陣列微針呈現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果。Zhao等[70]制備了一種負(fù)載5-氨基乙酰丙酸（ALA）的透明質(zhì)酸陣列微針用于腫瘤的光動(dòng)力治療。這種陣列微針可以穿透角質(zhì)層，插入深度約200 μm，所產(chǎn)生的微通道可以在插入3 h 內(nèi)迅速恢復(fù)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，負(fù)載ALA 的陣列微針對腫瘤的光動(dòng)力治療療效明顯優(yōu)于腫瘤內(nèi)注射，該陣列微針（含有0.61 mg ALA）對腫瘤的抑制率高達(dá)97%。

Pan 等[71]制備了一種負(fù)載聚乙烯亞胺（PEI）/STAT3 siRNA 復(fù)合藥物的右旋糖酐/透明質(zhì)酸/聚乙烯吡咯烷酮復(fù)合陣列微針用于黑色素瘤的基因治療。該微針將PEI/STAT3 siRNA 復(fù)合藥物包載于微針針尖，使得在微針不完全刺穿的情況也能完全釋放siRNA。其中載體聚乙烯亞胺可以提高細(xì)胞對siRNA 的攝取。該微針刺穿皮膚的深度為330 nm，且在5 min 內(nèi)完全溶解于皮膚，可有效地將siRNA遞送至位于表皮基底層和真皮層之間的黑色素瘤細(xì)胞處。黑色素荷瘤小鼠體內(nèi)研究表明，該微針局部作用后，可降低30%的STAT3 基因表達(dá)，誘導(dǎo)40%的腫瘤細(xì)胞壞死，有效地抑制了黑色素瘤的生長，并且抗腫瘤效果依賴于siRNA 的劑量。該研究表明通過溶解陣列微針傳遞STAT3 siRNA是一種有效治療皮膚黑色素瘤的方法。

圖4 聚合物陣列微針用于腫瘤治療的示意圖[68]Fig.4 Schematic illustration of polymeric microneedle arrays used for tumor therapy [68]

Wang 等[25]設(shè)計(jì)了一種負(fù)載生理可控釋放程序性死亡因子-1 抗體（aPD-1）的透明質(zhì)酸陣列微針，用于黑色素瘤的免疫治療。該陣列微針中包埋有載有aPD-1 和葡萄糖氧化酶（GOx）的pH 敏感葡聚糖納米粒子（NPs）。GOx 將血糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸，形成酸性環(huán)境，促進(jìn)了NPs的自解離，從而實(shí)現(xiàn)酶介導(dǎo)的aPD-1 的持續(xù)釋放。黑色素荷瘤小鼠體內(nèi)抗腫瘤研究表明，與腫瘤內(nèi)注射相比，相同劑量下，陣列微針可誘發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，具有顯著的抗腫瘤作用?？傊嚵形⑨樋蔁o痛穿透表皮，浸入間質(zhì)液中，有效地將抗原或者抗體傳遞到腫瘤微環(huán)境中，在腫瘤的免疫治療方面具有巨大的潛力。

2.2 糖尿病治療

糖尿病是一類由內(nèi)源性胰島素分泌減少引發(fā)高血糖的代謝性疾病。到2040 年，全球預(yù)計(jì)有6.24億糖尿病患者[72]。胰島素是糖尿病患者最常用的藥物。目前傳統(tǒng)的皮下或靜脈注射胰島素不僅給患者帶來強(qiáng)烈的疼痛感，同時(shí)也不能有效地調(diào)節(jié)血糖水平，還可能引起低血糖等副作用。聚合物陣列微針透皮給藥作為一種無痛、方便和安全的給藥方式，在胰島素給藥方面具有巨大的潛力。

Liu 等[73]設(shè)計(jì)了一種負(fù)載胰島素的透明質(zhì)酸陣列微針，該微針在不同溫度（-40、4、20、40℃）下保存一個(gè)月后，90%的負(fù)載胰島素仍保持生物活性。體內(nèi)研究表明，在施用該微針后表現(xiàn)出劑量依賴性的降血糖作用。Yu 等[74]以3-氨基苯基硼酸改性的海藻酸鹽和透明質(zhì)酸鹽為微針材料，利用Ca2+交聯(lián)，制備負(fù)載胰島素的可降解聚合物微針。這種具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的陣列微針有較強(qiáng)的力學(xué)性能和良好的降解性，可持續(xù)釋放胰島素。圓二色譜法證實(shí)微針包載胰島素對其生物活性沒有影響。與皮下注射相比，該微針可維持更長時(shí)間的降血糖作用，且避免造成低血糖。

圖5 聚合物陣列微針用于糖尿病治療的示意圖[80]Fig.5 Schematic illustration of polymeric microneedle arrays used for diabetes therapy [80]

為了解決皮膚彈性引起的微針針體無法完全插入皮膚導(dǎo)致的昂貴藥物浪費(fèi)的問題，Chen 等[75]設(shè)計(jì)了一種以負(fù)載胰島素的聚γ谷氨酸為針尖和聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醇為支撐結(jié)構(gòu)的陣列微針。聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醇支撐結(jié)構(gòu)可以抵消皮膚的壓縮變形，并在刺穿過程中提供機(jī)械強(qiáng)度，實(shí)現(xiàn)微針針尖的完全插入。插入皮膚后，支撐結(jié)構(gòu)和微針針尖均可在4 min 內(nèi)溶解，快速釋放胰島素。在相同劑量下，微針對糖尿病大鼠的降血糖效果與皮下注射相當(dāng)，表明這種微針貼片傳遞胰島素的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。

血糖濃度的持續(xù)性控制對糖尿病患者來說至關(guān)重要。因此，大量研究者設(shè)計(jì)了葡萄糖響應(yīng)的可控調(diào)節(jié)胰島素釋放的陣列微針透皮給藥系統(tǒng)[76-80]，實(shí)現(xiàn)患者自主可控的給藥。Zhang 等[80]設(shè)計(jì)了具有H2O2和pH 雙響應(yīng)釋放胰島素的智能陣列微針。如圖5 所示，在高血糖條件下，局部生成H2O2，形成酸性環(huán)境。高正電的聚合物被H2O2氧化，然后水解成弱正電荷材料，包埋胰島素的納米復(fù)合物膠束裂解；同時(shí)局部酸性環(huán)境也降低了胰島素上負(fù)電的密度，削弱了胰島素和聚合物之間的相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)胰島素的釋放。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，這種微針能快速、安全地釋放胰島素，并降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。此外，微針外層包覆了H2O2清除酶，可以減輕H2O2產(chǎn)生對正常組織的損傷。

2.3 預(yù)防性疾病

皮膚具有豐富的參與免疫應(yīng)答的抗原遞呈細(xì)胞，在誘導(dǎo)免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[81-82]。因而皮膚也被認(rèn)為是疫苗接種的最佳部位之一。聚合物微針可實(shí)現(xiàn)生物大分子疫苗藥物的無痛接種，可將疫苗精確地靶向接種于富含抗原遞呈細(xì)胞的真皮層，少劑量便可誘導(dǎo)更快更強(qiáng)的免疫反應(yīng)[83]。微針疫苗除了用于腫瘤免疫治療外，還常用于疾病的預(yù)防。

Esser 等[27]制備了一種負(fù)載破傷風(fēng)類毒素的聚乙烯醇/蔗糖/羥甲基纖維素復(fù)合聚合物微針為懷孕小鼠接種破傷風(fēng)疫苗。與肌肉注射相比，該陣列微針能在懷孕小鼠中誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，同時(shí)接種了這種微針疫苗的懷孕小鼠所生小鼠在12 周齡后仍可檢測到破傷風(fēng)特異性IgG 抗體，且破傷風(fēng)感染的小鼠的存活率達(dá)100%。由此可見，這種微針疫苗可有效地預(yù)防破傷風(fēng)，為母親及其后代提供強(qiáng)有力的保護(hù)效果。Liao等[84]以水溶性的聚乙烯醇/聚乙烯醇吡咯烷酮作為微針的材料，采用澆鑄法制備負(fù)載DNA 復(fù)合疫苗聚合物陣列微針，該陣列微針可在幾分鐘內(nèi)溶解，其誘發(fā)的免疫反應(yīng)是肌肉注射的3.5倍。該疫苗微針可在45℃下保存至少4 個(gè)月，提高疫苗在冷鏈外儲(chǔ)存的穩(wěn)定性。Sullivan 等[28]采用光聚合反應(yīng)在室溫下制備負(fù)載凍干流感病毒的聚乙烯基吡咯烷酮陣列微針。這種微針疫苗在小鼠體內(nèi)單次低劑量抗原接種后產(chǎn)生了較強(qiáng)的體液免疫和細(xì)胞免疫，與傳統(tǒng)的肌肉注射疫苗相比，其對肺部病毒的清除效率提高了1000 倍。Chen 等[85]設(shè)計(jì)了一種可持續(xù)釋放疫苗的殼聚糖陣列微針，如圖6所示。該陣列微針以負(fù)載流感疫苗的殼聚糖作為針尖，水溶性聚乙烯醇/聚乙烯醇吡咯烷酮作為支撐層。針尖材料殼聚糖可在體內(nèi)緩慢釋放，起到貯藏疫苗的作用。支撐層為陣列微針提供了額外的長度，可保證疫苗完全植入皮內(nèi)而不損失。載有卵清蛋白的殼聚糖陣列微針在6 d 僅釋放30%卵清蛋白，并可持續(xù)釋放達(dá)28 d，可實(shí)現(xiàn)抗原的緩慢、持續(xù)的釋放。同時(shí)，載有流感疫苗的陣列微針誘發(fā)的流感病毒特異性抗體的水平明顯高于肌肉注射，在疫苗接種4 周后的特異性免疫反應(yīng)明顯增強(qiáng)，并可持續(xù)16周，表現(xiàn)出優(yōu)異的可持續(xù)免疫能力。而且小鼠接種殼聚糖微針疫苗后完全不受H1NI 流感病毒的感染。該研究為持續(xù)長效的經(jīng)皮免疫提供了新思路。

2.4 其他疾病治療

隨著聚合物陣列微針透皮給藥技術(shù)的不斷發(fā)展，聚合物陣列微針透皮給藥還被用于其他不同種類疾病的治療。Li等[22]制備了一種抗高血壓的羥甲基纖維素陣列微針，該陣列微針載有降血壓藥物硝普鈉和氰化物解藥硫代硫酸鈉。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，微針給藥比口服給藥能更有效地降低血壓，且可以避免氰化物中毒的副作用。該研究為高血壓患者提供了一種副作用小且可自主給藥的降壓治療方法。Tang 等[86]設(shè)計(jì)了一種負(fù)載心肌基質(zhì)細(xì)胞的陣列微針，用于治療心肌梗死后的心肌再生。大鼠心肌梗死模型研究表明，利用這種微針可有效增強(qiáng)心功能，促進(jìn)血管生成。豬心肌梗死模型研究表明，該微針是無毒的，可以保護(hù)心功能。Zhang等[87]以透明質(zhì)酸為微針材料，制備負(fù)載羅格列酮、葡萄糖氧化酶和過氧化氫酶的可降解陣列微針。該陣列微針在葡萄糖存在下釋放褐變劑羅格列酮，促進(jìn)白色脂肪組織（WAT）向棕色脂肪組織（BAT）轉(zhuǎn)化。體內(nèi)研究表明，該陣列微針可以促進(jìn)能量消耗和脂肪酸的氧化，有效地控制肥胖小鼠的體重。該研究為肥胖及肥胖并發(fā)癥的治療提供了新策略。

圖6 聚合物陣列微針用于疫苗接種的示意圖[85]Fig.6 Schematic illustration of polymeric microneedle arrays used for vaccination [85]

3 結(jié) 論

陣列微針透皮給藥系統(tǒng)結(jié)合了傳統(tǒng)透皮給藥和注射給藥各自的優(yōu)勢，提高了藥物尤其是大分子藥物的透皮吸收速率。其中，聚合物陣列微針的制備材料和制備工藝多種多樣，具有生物相容性好、安全性高和載藥量精確可控等優(yōu)點(diǎn)，被研究者們用于腫瘤、糖尿病、心血管病等疾病的治療，是目前最具應(yīng)用前景的一類陣列微針。但是，聚合陣列微針透皮給藥系統(tǒng)的研究仍存在一些問題亟待解決。盡管人們普遍認(rèn)為陣列微針透皮給藥是無痛微創(chuàng)的，但是陣列微針作用于不同部位和不同年齡的皮膚而不引起疼痛的力度和深度還需要進(jìn)一步的系統(tǒng)研究。如何實(shí)現(xiàn)聚合物陣列微針工業(yè)化批量生產(chǎn)，且在制備過程中確保生物藥物的活性和載藥量的精確性，是聚合物陣列微針透皮給藥系統(tǒng)目前仍面臨的難題。此外，聚合物陣列微針用于各類疾病的治療還處于試驗(yàn)階段，其遞送藥物的安全性和高效性還需要進(jìn)一步臨床研究。不過，隨著陣列微針技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，相信聚合物陣列微針透皮給藥系統(tǒng)將實(shí)現(xiàn)高效臨床實(shí)際應(yīng)用、造福人類。