頭孢克肟的量子化學(xué)密度泛函計(jì)算研究①

龍威, 王二賀，黃銀飛，邱貴福, 連結(jié)

(1.廣東石油化工學(xué)院 化學(xué)學(xué)院，廣東 茂名 525000；2.廣東石油化工學(xué)院 機(jī)電工程學(xué)院，廣東 茂名 525000)

抗生素藥物在醫(yī)學(xué)治療方面發(fā)揮著重要的作用，頭孢克肟作為第3代口服頭孢菌素，在抗病毒普及治療中發(fā)揮很好的療效[1]。頭孢克肟對G+、G-菌的抗菌活性均有較好的表現(xiàn)，在人體內(nèi)的半衰期為4 h，不會產(chǎn)生強(qiáng)烈的副作用，這與何潔英的早期研究結(jié)果[2]基本一致。不同的頭孢克肟制劑在人體內(nèi)的動力學(xué)轉(zhuǎn)化過程類似，具有停留時(shí)間短、藥力作用明顯等特點(diǎn)。王英姿等[3]通過觀察頭孢克肟用于治療小兒急性細(xì)菌性腸炎的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)小兒急性細(xì)菌性腸炎癥狀緩解迅速且無不良反應(yīng)?；瘜W(xué)分析方法對藥物的分析與檢測亦有深入研究報(bào)道。劉松青等[4]提出生物樣品中的頭孢克肟微量含量可通過HPLC方法對血漿進(jìn)行分析，其準(zhǔn)確率可提高至99.2%。蔡爽[5]通過HPLC測定人體血漿、尿液中頭孢克肟的濃度，結(jié)合藥物動力學(xué)研究，探究了頭孢克肟藥物在人體內(nèi)的代謝過程，發(fā)現(xiàn)無論何種形式的頭孢克肟藥物，都具有生物效性等，說明人體對此類藥物吸收效果好、代謝運(yùn)轉(zhuǎn)順暢。鑒于頭孢克肟在醫(yī)藥上的應(yīng)用廣泛，而該分子的計(jì)算報(bào)道尚未出現(xiàn)，選擇先進(jìn)的量子化學(xué)密度泛函方法，對頭孢克肟分子展開計(jì)算研究，同時(shí)使用實(shí)驗(yàn)的方法對它的紅外光譜進(jìn)行表征與佐證，力求在理論研究水平上深入對該分子的微觀認(rèn)識。

1 研究方法

1.1 理論計(jì)算方法模型

頭孢克肟分子的設(shè)計(jì)是通過Gaussian View程序[6]與ChemOffice軟件[7]共同搭建完成的，考慮溶劑效應(yīng)選用PCM模型(水為溶劑)。幾何構(gòu)型、頻率分析、Fukui函數(shù)掃描等工作則用Gaussian 03程序[8]完成。密度泛函方法則用B3LYP方法，基組水平選擇6-311+g,d(p)?；陬^孢克肟分子的最優(yōu)構(gòu)型，使用Freq振動分析驗(yàn)證，所有頻率值均大于0，表明均為勢能面上穩(wěn)定點(diǎn)。振動分析使用校正因子0.9617進(jìn)行校正，熱力學(xué)性質(zhì)計(jì)算中考慮了零點(diǎn)能的校正。定域反應(yīng)活性指數(shù)在當(dāng)今的量子化學(xué)中有廣泛的應(yīng)用[9]。電子密度ρ(r)對分子中電子總數(shù)N求一階微商，f(r) = (?ρ(r)/?N)ν。Fukui函數(shù)具備非連續(xù)性，運(yùn)用有限差分近似方法進(jìn)行簡化，親電Fukui函數(shù)f-(r) 、親核Fukui函數(shù)f+(r)、總Fukui函數(shù)Δf(r) ，計(jì)算公式：

f+(r) =ρN+1(r)-ρN(r)，f-(r) =ρN(r)-ρN-1(r)，Δf(r)=ρN+1(r)-ρN-1(r)

(1)

其中，ρN(r)、ρN-1(r)、ρN+1(r)分別為中性分子、陽離子和陰離子的電子密度。本文涉及的所有計(jì)算均在廣東石油化工學(xué)院微型計(jì)算服務(wù)器上完成，部分計(jì)算使用了中科院超算遠(yuǎn)程計(jì)算格點(diǎn)Ggrid服務(wù)完成，其中部分圖像處理借助了Multiwfn 3.3程序[10]完成。

1.2 紅外表征方法

稱取適量頭孢克肟粉末進(jìn)行傅里葉紅外光譜的表征。本實(shí)驗(yàn)中頭孢克肟粉末購于國藥集團(tuán)致君(深圳)制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢克肟顆粒，經(jīng)干燥、研磨得到樣品，F(xiàn)TIR分析采用Smart Omni-Transmission FTIR光譜分析儀，制樣采用溴化鉀壓片法，波長選擇500～4000 cm-1進(jìn)行連續(xù)20次掃描。

2 結(jié)果與討論

2.1 分子構(gòu)型分析

頭孢克肟的化學(xué)名稱為(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式為C16H15N5O7S2。其優(yōu)化后的分子平面構(gòu)型見圖1a，分子中有較強(qiáng)的不飽和結(jié)構(gòu)，含有三個環(huán)：C1─S2─C3─C4─N5五元環(huán)，C17─C18─N19─C20四元環(huán)，N19─C20─S22─C23─C24─C25六元環(huán)。四元環(huán)和六元環(huán)直接共用N─C單鍵導(dǎo)致空間排斥力很大，如圖1b所示，兩環(huán)并非出于同一個平面，六元環(huán)有了較大的扭曲。分子含有兩個羧基，分別位于分子的中下部和右上方，分子點(diǎn)群為C1。

2.2 紅外光譜與振動分析

紅外光譜能預(yù)測有機(jī)分子中官能團(tuán)的振動信號，我們對優(yōu)化后的頭孢克肟進(jìn)行了頻率分析，得到紅外光譜如圖2a所示；同時(shí)也選擇實(shí)驗(yàn)的方法，對它進(jìn)行紅外表征，得到紅外光譜如圖2b所示。

a 計(jì)算獲得 b 實(shí)驗(yàn)獲得

2.3 前沿分子軌道與靜電勢分析

頭孢克肟分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，多元環(huán)的數(shù)量和種類不盡相同，而分子中N、S、O原子形成的官能團(tuán)也多，為了更好地探明分子的內(nèi)部構(gòu)成與分子性質(zhì)的關(guān)系，對它進(jìn)行前沿分子軌道的掃描，相關(guān)的結(jié)果如圖3所示。

圖3 前沿分子軌道與靜電勢

2.4 Fukui函數(shù)指數(shù)掃描分析

Fukui函數(shù)指數(shù)的計(jì)算(格點(diǎn)密度選擇0.04)能較好地探究分子的局域活性，當(dāng)分子得到一個電子呈現(xiàn)負(fù)電荷時(shí)，分子中電子云的分布狀態(tài)發(fā)生改變，而它與原來中性分子的電子云密度相減將得到f+(r)；當(dāng)分子失去一個電子呈現(xiàn)正電荷時(shí)，分子中電子云的分布狀態(tài)也會發(fā)生改變，而它與原來中性分子的電子云密度差值將得到f-(r)；分子得到一個電子后形成的陰離子與它失去一個電子后形成的陽離子的電子云密度差值即為Δf(r)。相關(guān)的圖像如圖4所示。

圖4 Fukui函數(shù)指數(shù)掃描分析

通過Fukui函數(shù)指數(shù)掃描，f+(r)上電子密度主要集中在C7、N8、O9等原子的成鍵部位，C3、O15等原子的反鍵軌道也有少許參與，表明親核試劑的進(jìn)攻區(qū)域并非環(huán)上，而在C7、N8、O9組成的區(qū)域，這可能是因?yàn)閮蓚?cè)的基團(tuán)具有強(qiáng)吸電子效應(yīng)，導(dǎo)致此處的電子密度下降；f-(r)上電子密度主要集中在N8、O9等原子的反鍵部位，表明親電試劑的進(jìn)攻區(qū)域也容易發(fā)生在此部位，因?yàn)镹、O原子上的孤對電子對的空間位阻較少，容易提供電子的緣故；Δf(r)上的電子密度圖也說明了頭孢克肟分子的活性區(qū)域主要集中在兩大區(qū)域：C7、N8、O9組成的部位和五元環(huán)上非S原子的部位。因此，整個分子的活性的發(fā)揮與分子右側(cè)的四元環(huán)、六元環(huán)、乙烯基等關(guān)聯(lián)不大，而f+(r)上的電子密度分布范圍和強(qiáng)度也大于f-(r)上所示的結(jié)果，表明它易接受親核試劑的進(jìn)攻，與前沿分子軌道和靜電勢分析結(jié)果一致。

2.5 熱力學(xué)性質(zhì)計(jì)算

使用密度泛函方法中的Freq分析對它的熱力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了預(yù)測，基組水平與之前相一致。標(biāo)準(zhǔn)摩爾生成焓使用原子化法進(jìn)行計(jì)算，將C16H15N5O7S2寫成如下的形式：C16H15N5O7S2→ 16C+15H+5N+7O+2S，相關(guān)計(jì)算式如下：

(2)

(3)

(4)

表1 頭孢克肟在不同溫度的熱力學(xué)性質(zhì)

3 結(jié)論