抗阿爾茨海默病中藥活性成分的研究進(jìn)展＊

馮 征，劉瑋煒＊，卜令嬌，吳煜然，任抒婷，劉書豪，王有憲，王 蕾

（1.江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 連云港 222069;2.江蘇海洋大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 連云港222005;3.江蘇省海洋藥物活性分子篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇連云港222005;4.江蘇省海洋資源開發(fā)研究院，江蘇連云港222005）

阿爾茨海默病，癡呆的主要類型之一，是一種進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為記憶力下降、認(rèn)知功能障礙以及精神行為異常改變等。隨著人口老齡化的趨勢(shì)日益增長(zhǎng)，AD的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人生活質(zhì)量乃至生命健康的主要疾病之一，因此對(duì)AD的研究受到社會(huì)的高度重視，防治AD已成為當(dāng)下的熱點(diǎn)。AD的病因和病理機(jī)制十分復(fù)雜，目前AD的發(fā)病機(jī)制主要包括遺傳學(xué)因素、β-淀粉樣蛋白（Aβ）毒性、中樞膽堿能損傷與鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)等[1]。面對(duì)病因復(fù)雜的AD，相比于西藥療效有限、不良反應(yīng)較多重，中藥因不良反應(yīng)較少、靶點(diǎn)多樣、療效廣泛且來(lái)源豐富而具有明顯的優(yōu)勢(shì)。研究表明，一些傳統(tǒng)中藥能夠有效的預(yù)防和改善AD，其中主要的活性成分包括生物堿類、皂苷類、多糖類和黃酮類，本文對(duì)這幾類活性成分及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生物堿類

生物堿類是存在于自然界中的一類含氮堿性有機(jī)化合物，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一，也是許多具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物的來(lái)源。

1.1 黃連素

黃連素（BRB）亦稱鹽酸小檗堿，是從黃連中提取的一種天然的異喹啉類生物堿，具有降糖、降膽固醇、抗菌、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用。研究表明，BRB在不同的神經(jīng)疾病中起到神經(jīng)保護(hù)作用，能夠有效預(yù)防或延緩AD的進(jìn)程，是一種可以有效防治AD的潛在藥物[2]。Juliana等[3]研究發(fā)現(xiàn)BRB能有效阻止側(cè)腦室注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶能力喪失、焦慮行為、乙酰膽堿酯酶活性增加以及細(xì)胞死亡。Liang等[4]用BRB預(yù)處理后模型大鼠的抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl與促凋亡基因Bax比值增加，細(xì)胞凋亡率與Aβ25-35的細(xì)胞毒性作用顯著降低，得出BRB對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用。

1.2 石杉?jí)A甲

石杉?jí)A甲(Hup A)是從蛇足石杉中提取出的一種新型石杉類生物堿，具有很強(qiáng)的擬膽堿活性，對(duì)乙酰膽堿酯酶（AChE）具有選擇性，是一種高效、高選擇性且可逆性的中樞性AChE抑制劑，副作用較小，是我國(guó)批準(zhǔn)的一種抗AD藥物。

除可作為AChE抑制劑外，Hup A還具有多重神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明Hup A可通過(guò)阻止NF-κB核易位來(lái)抑制D-半乳糖誘導(dǎo)的神經(jīng)血管損傷和血腦屏障功能障礙，同時(shí)Hup A對(duì)AChE活性的抑制作用可以顯著減輕D-半乳糖誘導(dǎo)的炎癥損傷[5]。Huang等[6]發(fā)現(xiàn)了Hup A治療AD的新藥理機(jī)制，即Hup A可以通過(guò)降低大腦中鐵的含量發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，而其他已上市的治療AD的藥物，如多奈哌齊和加蘭他敏則無(wú)此方面的作用。另有研究表明，Hup A也可通過(guò)抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)來(lái)保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞，這提示Hup A在AD的臨床治療方面具有重要的意義[7]。

1.3 加蘭他敏

加蘭他敏（Gal）是一種從石蒜科植物中提取的菲啶類生物堿，是第2代的AChE抑制劑，于2003年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于輕、中度AD患者的治療?，F(xiàn)代研究表明，Gal對(duì)AD的治療除抑制AChE外，還具有其他作用機(jī)制。

首先，Gal可以通過(guò)雙重機(jī)制來(lái)提高腦內(nèi)乙酰膽堿（ACh）的濃度。一方面，Gal是一種可逆性的AChE抑制劑，能增加神經(jīng)肌肉突觸間隙內(nèi)ACh的濃度；另一方面，Gal作為變構(gòu)增強(qiáng)配體可使煙堿型乙酰膽堿受體活化，促使膽堿能末梢釋放ACh，保護(hù)神經(jīng)元的生存和功能[8]。其次，Gal還可以干預(yù)β-淀粉樣前體蛋白（APP）的代謝過(guò)程，減少Aβ的生成。李倩倩等[9]采用5μM Aβ1-40作用于人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞 （SH-SY5Y）細(xì)胞制備體外細(xì)胞損傷模型，0.3μM Gal對(duì)Aβ1-40處理的細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)并與正常細(xì)胞進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果表明加入Gal進(jìn)行干預(yù)后，細(xì)胞損傷程度減輕，細(xì)胞的存活率上升，β-分泌酶1表達(dá)下降，APP表達(dá)無(wú)明顯改變，細(xì)胞分泌的可溶性淀粉樣前體蛋白升高，得出Gal的神經(jīng)保護(hù)作用可能與抑制Aβ1-40誘導(dǎo)的APP的異常代謝有關(guān)。此外，Gal還具有疾病調(diào)節(jié)作用，能抑制Aβ的神經(jīng)毒性。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn) Gal（0.3μM）預(yù)處理后可以阻止Aβ1-40誘導(dǎo)的U87細(xì)胞降解和衰老，也可顯著阻止Aβ1-40引起的活性氧自由基（ROS）的產(chǎn)生。

2 皂苷類

皂苷由皂苷元、糖、糖醛酸以及其他有機(jī)酸組成，根據(jù)皂苷元化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為三萜皂苷和甾體皂苷，其生物活性十分廣泛，臨床表現(xiàn)為抗腫瘤、抗氧化、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)等[11]。近年來(lái)從中藥中提取的皂苷類成分在改善學(xué)習(xí)記憶能力、延緩衰老和抗老年癡呆等方面顯示出廣闊的應(yīng)用前景。

2.1 人參皂苷

人參皂苷屬于固醇類化合物，是人參的主要活性成分之一。目前，針對(duì)人參皂苷單體防治AD已有大量研究，其中皂苷單體Rg1、Rb1的含量最高，藥理作用最為廣泛，同時(shí)也是人參皂苷增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力、抗老年癡呆的最主要成分[12]。

研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1通過(guò)促進(jìn)AD相關(guān)蛋白的清除，上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和磷酸化TrkB突觸可塑性相關(guān)蛋白，來(lái)修復(fù)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）及記憶能力[13]。Shim等[14]采用細(xì)胞培養(yǎng)穩(wěn)定同位素標(biāo)記技術(shù)結(jié)合液相二級(jí)質(zhì)譜進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)差異分析，探討人參皂苷Rg1對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的SH-SY5Y損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白可能與人參皂苷Rg1在AD中的保護(hù)機(jī)制有關(guān)。

人參皂苷Rb1也能通過(guò)多種途徑防治AD。Zhao等[15]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可以調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶（GSK-3β）和蛋白磷酸酶 2（PP2A）的水平，減輕微管相關(guān)蛋白（tau蛋白）異常磷酸化，改善鋁誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。Liu等[16]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)，減少生長(zhǎng)促進(jìn)激酶水平的降低，且在Aβ25-35誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起抗凋亡作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1也可通過(guò)促進(jìn)AD大鼠內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化來(lái)改善AD大鼠的認(rèn)知功能[17]。

2.2 遠(yuǎn)志皂苷

遠(yuǎn)志皂苷是我國(guó)傳統(tǒng)中藥遠(yuǎn)志的最主要有效成分。現(xiàn)代研究成果表明遠(yuǎn)志皂苷可以通過(guò)提高膽堿能神經(jīng)功能、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗氧化、清除自由基及改善突觸可塑性等藥理作用來(lái)提高學(xué)習(xí)記憶力，起到改善、治療AD的作用[18]。Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志皂苷可以相對(duì)增加小鼠海馬中的去甲腎上腺素、多巴胺水平并降低皮層中AChE活性，進(jìn)而達(dá)到改善老齡小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的目的。另有研究表明，遠(yuǎn)志皂苷不僅對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡具有神經(jīng)保護(hù)作用，而且能顯著改善Aβ25-35誘導(dǎo)的AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力與認(rèn)知缺陷[20]。

3 多糖類

中藥多糖生物活性廣泛，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗衰老、神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)以及改善線粒體能量代謝等藥理作用，這與AD的治療機(jī)制契合，是一種理想的藥物開發(fā)來(lái)源[21]。

3.1 肉蓯蓉多糖

肉蓯蓉具有抗疲勞、抗衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫力及記憶力等作用，其中肉蓯蓉多糖（CDPS）是主要的活性成分之一。已有研究表明CDPS可通過(guò)影響膽堿能系統(tǒng)來(lái)提高模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[22]。CDPS還可以明顯改善小鼠鞏固性記憶障礙及再現(xiàn)記憶性障礙，其機(jī)制與促進(jìn)其腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成有關(guān)[23]。武燕等[24]發(fā)現(xiàn)CDPS可以刺激環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A/環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號(hào)通路（cAMP/PKA/CREB），促進(jìn)BDNF的表達(dá)和分泌，并適度提高興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放作用，對(duì)D-半乳糖所致急性衰老模型具有保護(hù)作用，進(jìn)而明顯改善衰老模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

3.2 黃精多糖

黃精多糖（PSP）是黃精生理活性物質(zhì)的重要成分之一，具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、增強(qiáng)免疫力、保護(hù)心腦血管系統(tǒng)及改善學(xué)習(xí)記憶能力等多種功能活性。研究表明PSP能通過(guò)抑制Aβ的毒性作用來(lái)改善Aβ1-42致AD大鼠海馬組織的病理學(xué)改變，而這可能與黃精的抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡作用有關(guān)[25]。此外，PSP也可通過(guò)激活磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路（PI3K/Akt）來(lái)改善Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡[26]。

3.3 黃芪多糖

黃芪多糖（APS）是中藥黃芪的主要活性成分之一，具有抗衰老、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、提高機(jī)體免疫功能等多種作用，對(duì)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有治療作用。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)APS可以通過(guò)清除ROS保護(hù)線粒體、抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換并增加抗氧化酶的活性，從而達(dá)到保護(hù)線粒體和延緩衰老的效果。姜波等[28]發(fā)現(xiàn)APS中、高劑量可增加海馬低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1基因表達(dá)，下調(diào)海馬Aβ1-40，改善AD大鼠海馬CA1區(qū)的超微結(jié)構(gòu)。馬國(guó)祥等[29]采用雙側(cè)腦室注射Aβ25-35誘導(dǎo)的AD大鼠模型，結(jié)果表明APS可下調(diào)海馬組織中淀粉樣蛋白、磷酸化的tau蛋白和GSK-3β的蛋白表達(dá)水平，上調(diào)PP2A的蛋白表達(dá)水平，對(duì)Aβ25-35所致的AD具有保護(hù)作用。

此外，從我國(guó)傳統(tǒng)中藥材山茱萸提取的山茱萸多糖可以降低海馬區(qū)p-tau蛋白表達(dá)量，對(duì)海馬區(qū)受損神經(jīng)元和神經(jīng)突觸功能有修復(fù)和保護(hù)作用[30]。枸杞中的主要生物活性成分枸杞多糖可以減少海馬內(nèi)Aβ1-42的含量，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮抗炎作用，從而改善Aβ1-42誘導(dǎo)的AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[31]。另外，從真菌香菇的子實(shí)體中分離出的香菇多糖可以顯著增強(qiáng)AD模型大鼠大腦抗氧化作用，下調(diào)即刻早期基因c-fos在海馬中的表達(dá)，提高谷氨酸損傷后的神經(jīng)元細(xì)胞存活率，對(duì)AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力具有一定改善作用[32-33]。

4 黃酮類

黃酮類化合物是天然多酚類化合物的成員之一，廣泛存在于自然界的植物中，在緩解AD的病理過(guò)程及改善認(rèn)知功能方面具有重要的意義。

4.1 葛根素

葛根素（PUE）是從葛根中提取的一種異黃酮類化合物，是葛根的主要成分之一，藥理作用廣泛，具有保護(hù)神經(jīng)的作用，可以有效改善AD患者的癥狀。Zhang等[34]發(fā)現(xiàn)，PUE可以抑制c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路（JNK）及caspase-3的活化，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)Bax與Bcl-2的比值，從而抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。李冬等[35]發(fā)現(xiàn)不同劑量的PUE干預(yù)后可明顯改善Aβ1-42誘導(dǎo)的AD大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。洪小平等[36]發(fā)現(xiàn)PUE不僅可以減弱D-半乳糖誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生和tau蛋白的過(guò)度磷酸化，也可以降低老年大鼠海馬內(nèi)tau蛋白在Ser199/202位點(diǎn)的磷酸化水平，進(jìn)而改善老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

4.2 淫羊藿苷

淫羊藿苷（ICA）是小檗科淫羊藿屬植物淫羊藿莖葉中提取的總黃酮的主要有效成分，具有抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)免疫功能、改善心腦血管功能等多種生理活性。在眾多的體外和體內(nèi)研究中，ICA均顯示出顯著的抗AD效應(yīng)，是目前國(guó)內(nèi)重點(diǎn)研究的治療AD的中藥單體成分之一。He等[37]發(fā)現(xiàn) ICA能夠降低丙二醛 (MDA)、NO含量，增加 SOD、GSH-Px活性，抑制NOS活性，進(jìn)而減少后續(xù)的氧化應(yīng)激，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Jin等[38]發(fā)現(xiàn)ICA通過(guò)刺激一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷信號(hào)通路（NO/cGMP）以及協(xié)同誘導(dǎo)NOS來(lái)改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能。Cui等[39]利用計(jì)算機(jī)靶標(biāo)識(shí)別程序輔助，在目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)層面對(duì)ICA的抗AD機(jī)制進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)ICA可能是通過(guò)降低tau蛋白過(guò)度磷酸化、抗炎癥作用和Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)來(lái)抗AD。

5 其他

除了上述有效成分，還有許多中藥活性成分可用于AD的防治。石菖蒲是中藥治療老年癡呆使用頻率最高的一味藥，其主要活性部位及化學(xué)成分（如β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚和丁香酚等）均能有效改善學(xué)習(xí)記憶功能并防治AD[40]。從蕓香科植物黃皮中分離得到的左旋黃皮酰胺不僅可以促進(jìn)BDNF及ACh合成，易化學(xué)習(xí)記憶，而且能夠增加PC12細(xì)胞的存活率，顯著提高細(xì)胞活力，有潛力成為治療AD的多靶點(diǎn)藥物[41]。

6 結(jié)論與展望

綜上所述，一些傳統(tǒng)中藥的活性成分包括皂苷類、多糖類、生物堿類及黃酮類等可通過(guò)改善膽堿系統(tǒng)功能，減少氧化應(yīng)激、胞內(nèi)鈣超載，干擾Aβ形成和沉積等方面來(lái)有效防治AD。討論抗AD的中藥活性成分，不僅可以為治療AD藥物的進(jìn)一步研究提供參考，也為尋找有效的AD治療藥物與作用靶點(diǎn)提供新的思路。但由于中藥有效成分復(fù)雜，提取分離技術(shù)不夠完善，致使很多中藥治療AD的作用機(jī)制尚未明確，療效穩(wěn)定性不理想。如果能運(yùn)用現(xiàn)代化的科學(xué)手段及先進(jìn)技術(shù)，加大對(duì)中藥活性成分的研究，明確其藥效成分、毒理作用以及確切的治療機(jī)制，優(yōu)化提取分離的手段，很可能發(fā)現(xiàn)攻克AD的新藥。