睡眠呼吸暫停綜合征與心肌纖維化的研究進展

李小榮 康品方 王洪巨

摘要：睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）是一種較為常見的呼吸系統(tǒng)疾病。由于睡眠呼吸暫停綜合征導致的呼吸紊亂事件與一系列病理生理活動包括間歇性缺氧產(chǎn)生氧化應激、交感神經(jīng)激活、內(nèi)皮功能障礙等有關聯(lián)，而這些都是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵中介，因此SAS在心血管疾病患者中非常普遍。近年來，隨著SAS治療的發(fā)展，在發(fā)病機理方面積累了一些發(fā)現(xiàn)。在這篇綜述中，我們簡要介紹了SAS概念和類型，及SAS對于促進心肌纖維化發(fā)生發(fā)展的可能機制，旨在對SAS引起的心血管疾病的治療幫助提供部分證據(jù)，以及對SAS引起的心血管疾病提供新的治療方向。

關鍵詞：睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）;心肌纖維化;綜述

【中圖分類號】R338 【文獻標識碼】A?【文章編號】1673-9026（2020）12-192-03

1.引言

睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）是指在夜間睡眠 6-7 h 內(nèi)，患者每晚上呼吸道氣流停止次數(shù)超過 30 次并且每次停止的時間持續(xù) 10 s 以上（含10s）; 或平均每小時低通氣次數(shù)超過 5 次，而引起慢性低氧血癥及高碳酸血癥的一種臨床綜合征[1];通常來說，睡眠呼吸暫停大致可分為 3 種類型：即中樞型、阻塞型、混合型[2]。中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）被認為是腦干呼吸中樞的潛在的異常調(diào)節(jié)，病理生理條件下的交感神經(jīng)活動導致過度換氣，使PaCO2低于“呼吸暫停閾值”，無法刺激有效的吸氣[3]。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的主要機制是多種原因?qū)е碌纳虾粑兰埩ο陆狄鹕虾粑浪菖c阻塞[4]。其中最重要的是肥胖，它主要是通過上氣道內(nèi)的脂肪沉積和肺容量的減少對呼吸系統(tǒng)直接機械影響[5]。

心肌纖維化是指心肌受損組織被成纖維細胞和肌成纖維細胞產(chǎn)生的纖維化疤痕替代的細胞死亡后引起的多相修復反應的過程。近年來對于SAS在促進心肌纖維化方面的病理生理機制未完全清楚闡明，但有相關研究指出，SAS引起的間歇性低氧誘導氧化應激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應、RAAS系統(tǒng)的過度激活、平滑肌細胞的表型轉(zhuǎn)換等機制對于心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

2睡眠呼吸暫停綜合征促進心肌纖維化的可能機制

2.1間歇性低氧誘導氧化應激

睡眠呼吸暫停的主要特征是間歇性低氧（IH），而IH誘導的氧化應激是產(chǎn)生心血管事件的重要因素[6]。杜亭亭通過動物實驗部分模擬OSA患者，建立間歇低氧動物模型，將C57BL/6J小鼠暴露4周后將心臟組織切片HE染色觀察發(fā)現(xiàn)確實導致了左室心肌血管周圍纖維化。應用N-乙酰半胱氨酸進行抗氧化干預后發(fā)現(xiàn)該實驗組小鼠的心肌纖維化較IH組改善，心肌抗氧化能力增強而脂質(zhì)過氧化減輕[7]。近年來許多科學研究發(fā)現(xiàn)，多種病理生理機制參與IH介導的心臟纖維化。

2.1.1心血管內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（EndMT）

EndMT是指在促成纖維的刺激下，內(nèi)皮細胞表型消失而獲得成纖維細胞表型的過程，EndMT在心、腎等器官在病理狀態(tài)的纖維化發(fā)展過程中其重要作用[8]。EndMT的特點是細胞-細胞連接丟失和細胞極性改變，其內(nèi)皮細胞特異性標記物如CD31和內(nèi)皮鈣粘蛋白下調(diào)，以及間充質(zhì)細胞標記物如成纖維細胞特異性蛋白-1 、α -平滑肌肌動蛋白的上調(diào)。最終，內(nèi)皮細胞獲得遷移性和侵襲性表型[9]。Zhang Guang-Hao等通過IH誘發(fā)的氧化應激的作用下，建立間歇缺氧動物模型，通過體外免疫組織化學以及免疫熒光共定位染色檢測EndMT相關蛋白水平如內(nèi)皮細胞特異性標記物如CD31、間充質(zhì)細胞標記物α -平滑肌肌動蛋白，證實了OSA引起的IH通過EndMT機制促進心肌纖維化[10]。

2.1.2鈉-氫交換體-1（NHE-1）過度活躍

NHE-1是一種廣泛分布于人和動物心肌細胞膜表面的一種膜蛋白，參與細胞內(nèi)外離子的交換的生理平衡。在心血管疾病包括冠心病、心力衰竭等疾病發(fā)展的過程中，許多研究已經(jīng)證實NHE-1有著重要的病理生理作用[11]。然而，對于HI誘發(fā)的心臟纖維化與NHE-1過度活躍是否相關卻鮮有人知。Chen Tsung-I通過建立三種不同模式的IH（其中包括睡眠呼吸暫停模式），對NHE-1基因的表達分別進行檢測，發(fā)現(xiàn)IH組與對照組的NHE-1的表達有顯著差異，使用天狼星紅染色計算心臟纖維化指數(shù)發(fā)現(xiàn)IH組與對照組的心肌纖維化指數(shù)亦有顯著差異。因此該研究表明，IH誘導的心肌氧化應激增加，導致NHE-1過度活化，隨后就會使心臟切片中纖維化組織的積聚。值得注意的是，該實驗引入了運動訓練和卡立泊來德（cariporide，一種特異的N-H交換體抑制劑）兩種干預手段對比觀察對于減輕IH誘發(fā)的心臟纖維化的效果，發(fā)現(xiàn)運動訓練能夠發(fā)揮類似于cariporide阻斷NHE-1效應減輕了IH誘發(fā)的心臟纖維化，導致心臟纖維化抑制[12]。

2.2 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細胞在特定的組織內(nèi)能夠表達特異蛋白，分泌血管活性物質(zhì)，對心肌細胞纖維化的進程產(chǎn)生影響。內(nèi)皮微粒（EMPs）是內(nèi)皮細胞活化或者凋亡后釋放入血的來自于包膜的一類囊泡，在冠心病、心肌梗死患者體內(nèi)顯著增多[13]。有研究表明，OSA伴有心肌纖維化的患者體內(nèi)CD144+-EMPs數(shù)量明顯上升，提示OSA患者存在明顯的內(nèi)皮功能障礙[14]。張幼芬通過檢測血清中的炎癥因子以及HE染色觀察主動脈血管內(nèi)皮病理改變發(fā)現(xiàn)間歇性低氧對內(nèi)皮損傷的影響可能與血清中IL-10水平降低以及主動脈內(nèi)膜NF-κBp65表達增高有關[15]。

SAS還能通過上調(diào)TNF-α、IL-6等炎性因子以及TGF-β的表達量促進心肌細胞的凋亡，產(chǎn)生大量的內(nèi)皮素-1，后者不僅具有強收縮血管的功能還能促進心肌細胞纖維化。動物實驗也表明通過內(nèi)皮素受體阻滯的方法可以改善左心室心肌纖維化以及心室重塑[16]。閆志剛等人發(fā)現(xiàn)男性OSAHS患者病情的嚴重程度與血清中內(nèi)皮損傷相關因子ICAM-1水平相關聯(lián)[17]。

2.3炎癥反應與炎性因子

研究表明，IH能夠改變內(nèi)臟脂肪組織（VAT）和心臟結構和功能，通過IH誘導巨噬細胞在VAT中的浸潤增加，增加了衰老標記物的表達，促進ROS的產(chǎn)生和炎癥刺激，檢測相關炎癥標記物如CD68、TNFα、Serpine1（人纖溶酶原激活物抑制劑1）發(fā)現(xiàn)其表達量上調(diào)，同時也發(fā)現(xiàn)心肌纖維化標記物（α1-I型膠原基因）的基因表達上調(diào)。值得注意的是，研究者在對小鼠行VAT脂肪切除術后能夠預防IH誘導的心肌纖維化，很可能提示IH誘導的VAT衰老和心臟纖維化之間的因果關系[18]。體外模型證實，IH增加了人冠狀動脈平滑肌細胞中的白細胞介素-6水平，導致血管壁或組織炎癥，促進平滑肌細胞的過度增殖，誘導血管重塑和心肌纖維化[19]。缺氧誘導因子-1（HI-1）和核因子-κB（NF-κB）被認為是參與IH反應的炎癥途徑或調(diào)節(jié)適應的主要因子。NF-κB結合位點位于HF-1基因的啟動子區(qū)，NF-κB調(diào)節(jié)缺氧誘導因子-1α（HF-1α）的基本表達。因此，NF-κB和HI-1被認為具有相互依賴的作用和途徑，對調(diào)節(jié)IH的炎癥反應很重要[20]。在OSA患者過度增殖的平滑肌細胞中，研究者發(fā)現(xiàn)大量的HI-1和NF-κB的存在，認為二者在促進心肌纖維化的炎癥反應過程中發(fā)揮作用[21]。

2.4腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）過度激活

SAS 患者血液中兒茶酚胺水平明顯增加，這與IH導致的二氧化碳潴留通過刺激化學感受器（包括中樞和外周），使得交感神經(jīng)的興奮性提高有關系[22]。其中血管緊張RAAS系統(tǒng)中的血管緊張素II（AngII）和醛固酮對心肌纖維化產(chǎn)生重要影響，一方面AngII能夠促進成纖維細胞膠原基因的表達，使成纖維細胞大量增殖以及膠原合成;另一方面Ang能夠通過抑制降解膠原的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的活性來減少膠原的分解。動物研究表明，長期暴露于不適當升高的醛固酮水平可導致左室結構和功能的顯著改變，并且醛固酮在高鹽飲食中誘導心肌炎癥變化和纖維化有重要意義[23]。體外通過醛固酮單一變量干預心肌細胞，發(fā)現(xiàn)其能夠介導I、III型膠原纖維分泌增多加速心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞分化的進程，從而導致心肌纖維化[24]。醛固酮致使心肌纖維化作用的分子機制與信號通路可能與磷脂酸肌醇-3/核因子-κB通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β/轉(zhuǎn)化生長因子-β受體下游的信號傳導分子（Smads）的信號通路、G-蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRK）、TRAF3相互作用蛋白2、半乳糖凝集素-3（Gal-3）有關[25]。

2.5血管平滑肌細胞的表型轉(zhuǎn)換

與終末的分化細胞不同，血管平滑肌細胞具有獨特的可塑性，使表型從分化的收縮狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿シ只暮铣蔂顟B(tài)[26]。在收縮狀態(tài)下，血管平滑肌細胞的特征是低增殖率和低蛋白質(zhì)合成率。然而，在合成狀態(tài)下，血管平滑肌細胞的特點是收縮蛋白表達相對較低，重新進入細胞周期，增殖和遷移水平高，蛋白質(zhì)合成和分泌速率高[27]。血管平滑肌細胞的表型轉(zhuǎn)換與動脈粥樣硬化和動脈瘤密切相關，而其是否參與SAS誘導心肌纖維化的過程鮮為人知。在jiayi?tong等研究中通過檢測對照組和實驗組血管平滑肌細胞外基質(zhì)中的骨橋蛋白（OPN，一種去分化/合成狀態(tài)的血管平滑肌細胞的特異性標志）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過IH干預的小鼠血管介質(zhì)中OPN表達量明顯高于對照，因此表明血管平滑肌細胞的表性轉(zhuǎn)換也十分重要地參與了睡眠呼吸暫停誘導的心血管重塑過程。該研究小組還發(fā)現(xiàn)脯氨酰4-羥化酶結構域蛋白3（PHD3）能夠通過在體內(nèi)和體外抑制VSMC去分化來改善IH誘導的心臟微血管纖維化[28]。

3.總結與展望

本文探討了SAS對于促進心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展的相關機制，包括間歇性低氧誘導的氧化應激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應與炎性因子、RRAS系統(tǒng)的過度激活、血管平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)換等。由于其機制的及其復雜，目前的科學研究也未能對其闡述明確，因此有待我們后人的不懈努力結合更多的臨床經(jīng)驗進行研究。我們發(fā)現(xiàn)在錯綜復雜相關機制下，起統(tǒng)領作用的是IH，因此，目前對于減緩或治療SAS引起的心臟重塑方面的疾病最基本的方法還是長期的CPAP治療[29]。長期堅持CPAP治療可減輕病理性交感神經(jīng)活躍，下調(diào)炎癥標志物，降低心血管事件的發(fā)生率[30]。除此之外，藥物治療對于降低RAAS系統(tǒng)的過度激活，以及干擾炎癥因子信號通路具有不可或缺的作用[31]。在本次綜述中我們還發(fā)現(xiàn)了許多治療SAS相關的心肌纖維化新思路，比如VAT脂肪切除術、PHD靶向治療等等。

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國家自然科學基金資助項目（818970313），安徽省自然科學基金資助項目（1908085QH353），蚌埠醫(yī)學院研究生創(chuàng)新計劃bbyycx20025

第一作者簡介：李小榮，男，在讀研究生，1996.10，郵箱：1454532834@qq.com

通訊作者簡介：康品方，講師，郵箱：kangpinfang.1016@163.com.王洪巨 教授，碩士生導師，郵箱：docwhj1101@163.com

蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院?心血管科?安徽蚌埠?233004.