免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1的概況與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

練麗特 梁穎明 黃彩紅 陸麗芳

摘要：近年，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）為主的腫瘤免疫療法成為備受矚目的焦點(diǎn)。以PD-1、PD-L1和CTLA-4為作用靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過調(diào)節(jié)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用，已在很多癌種中凸顯出臨床療效。隨著對(duì)腫瘤的病因、發(fā)生發(fā)展的深入研究，PD-1/PD-L1聯(lián)合其他方法治療腫瘤成為腫瘤治療的新趨勢(shì)。但是，關(guān)注ICIs臨床療效的同時(shí)，其作用機(jī)制所引起的獨(dú)特的不良反應(yīng)亦不容忽視。本文以PD-1抑制劑為代表，從PD-1的作用機(jī)制、分類、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)進(jìn)行探討。

關(guān)鍵詞：程序分子-1?臨床應(yīng)用?不良反應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2020）12-055-02

近幾年，腫瘤免疫治療成為除手術(shù)、化療、放療以及靶向治療以外備受矚目的治療手段，其中程序分子-1（programmed death-1，PD-1）和程序性分子配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）抗體免疫治療能夠特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，具有延長患者生存期的潛在優(yōu)勢(shì)。目前，國內(nèi)已上市的PD-（L）1抑制劑共7種：其中6種PD-1抑制劑（帕博利珠單抗、納武單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗）;和1種 PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗）。

一、作用機(jī)制：

PD-1能在多種免疫細(xì)胞上表達(dá)，包括B細(xì)胞和 NK細(xì)胞，參與T細(xì)胞活化、介導(dǎo)細(xì)胞免疫抑制反應(yīng)等，主要通過對(duì)T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）近端信號(hào)調(diào)控，以及PI3K-Akt和Ras-MEKERK兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻滯細(xì)胞周期進(jìn)展，進(jìn)而抑制效應(yīng)性T細(xì)胞功能的發(fā)揮。而PD-1/PD-L1抑制劑可以靶向抑制PD-1/PD-L信號(hào)通路，誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）與T淋巴細(xì)胞上的TCR重新結(jié)合，激活T淋巴細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)及殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的[1]。

二、PD-1抑制劑的代表藥物及其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀：

PD-1免疫抑制劑對(duì)多種實(shí)體腫瘤都有抗腫瘤作用。本文敘述的PD-1免疫抑制劑有三種：帕博利珠單抗（ keytruda ）、納武單抗（ opdivo ）和伊匹單抗（ ct1101 ）。其中，帕博利珠單抗和納武雙抗兩種藥物最早在我國上市，使用頻率最高。

（一）帕博利珠單抗，簡稱 K 藥，是一種人源化單克隆抗體，與PD-1有著高親和力的同時(shí)，幾乎去除了免疫原性和毒副作用。K 藥已是美國FDA 批準(zhǔn)用于部分晚期黑色素瘤的治療藥物之一。因其在腫瘤方面卓越的療效，于2018年7月25日在我國正式上市。2018年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K 藥用于經(jīng)鉑化療和至少一種其他療法治療過的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC），成為20年來獲批治療小細(xì)胞肺癌的新療法[2]。

K 藥在我國獲批的適應(yīng)癥除了經(jīng)一線治療失敗的不可切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤外，主要包括 PD-L1 腫瘤比例分?jǐn)?shù)（TPS）≥ 1% 的 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線單藥治療、聯(lián)合培美曲塞化療用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，以及聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。

（二）納武單抗（nivolumab），簡稱O藥，也是一種抗PD-1的全人源單克隆抗體。O藥聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可達(dá)到94%的一年生存率，極大地延長了晚期黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期，已被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的一線用藥。

O藥于2018年6月15日在我國上市。目前臨床上主要用于治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接收過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、接收含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且腫瘤PD-L1表達(dá)陽性（表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞≥1%）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌、接受過兩種或兩種以上全身治療方案后的晚期或復(fù)發(fā)性胃腺癌和胃食管鏈接部腺癌。

（三）伊匹單抗（Ipidilizumab），是抗PD-1的人源性的重組單克隆抗體，主要研發(fā)用于B細(xì)胞淋巴瘤、膠質(zhì)細(xì)胞瘤和多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療，目前處于Ⅱ期臨床研究階段[3]。有研究表明：伊匹單抗單抗和利妥昔單抗（靶向CD20）聯(lián)合用藥治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤[4]取得較為滿意的緩解率，且患者耐受性良好，提示了免疫抑制劑聯(lián)合其他腫瘤藥物治療易復(fù)發(fā)惡性腫瘤的新策略。

FDA說明書記載，伊匹單抗作為孤兒藥，聯(lián)用納武單抗和伊匹單抗治療IIb期至IV期黑色素瘤;治療高危的II期、III期和IV期黑色素瘤;納武單抗聯(lián)用伊匹單抗治療胃癌和胃食管交界處癌。

三、不良反應(yīng)：

與其他抗腫瘤藥物一樣，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在明確療效的同時(shí)也伴隨各種各樣獨(dú)特的不良反應(yīng)，稱為免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。免疫檢查點(diǎn)不良反應(yīng)的發(fā)生往往提示治療效果及預(yù)后良好。

（一）消化道毒性：是免疫檢查點(diǎn)抑制劑最常見的毒性反應(yīng)之一。PD-1抑制劑腹瀉的發(fā)生率為16%，低于CTLA-4 抑制劑，兩種藥物聯(lián)合時(shí)，可提高發(fā)生率至44%。消化系統(tǒng)以消化道受累（腹瀉/結(jié)腸炎）最為突出，其次是肝臟受累。結(jié)腸炎被認(rèn)為是一種結(jié)腸疾病，在接受伊匹單抗的患者中，無論是單藥還是聯(lián)合治療，比應(yīng)用PD-1/PD-L1 抑制劑的患者更常見。胰腺炎：PD-1/PD-L 抑制劑相關(guān)胰腺炎已被報(bào)道，一般應(yīng)用藥物2-16 周后出現(xiàn)，發(fā)病率<1%，屬于罕見毒性。免疫相關(guān)肝損傷通常表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶無癥狀升高，但也有發(fā)熱、疲勞、不適甚至暴發(fā)性肝炎和死亡的報(bào)道[5]。在單藥抗PD-1/PD-L1 組中占5%以下，而在聯(lián)合應(yīng)用ipilimumab 組中升高至25%[6]。

（二）皮膚毒性：是抗PD-L1/PD-L1治療最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率分別為47%-68%和34%[7]。在使用抗PD-1/PD-L1 藥物治療的患者中，皮疹是最常見的皮膚毒性。

（四）內(nèi)分泌毒性：是免疫檢查點(diǎn)抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一[8]，雖然所有的內(nèi)分泌腺都可能受到影響，但甲狀腺、垂體和腎上腺是最常見的受影響器官。

irAEs隨時(shí)可能發(fā)生，但大多數(shù)程度較輕可逆轉(zhuǎn)，或僅為暫時(shí)性反應(yīng)。雖然嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)便可威脅生命。心包炎、肺和神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)尤其值得注意。

四、小結(jié)與展望

PD-1通過激活免疫系統(tǒng)控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在臨床腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景十分廣闊。PD-1免疫抑制劑聯(lián)合其他治療方法成為治療腫瘤的新趨勢(shì)。目前，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單藥治療或聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)仍有許多，熱切期望能推廣到更廣泛的病種和人群中。對(duì)PD-（L）1抑制劑的發(fā)展，未來還需考慮其聯(lián)合用藥對(duì)于不同腫瘤提高療效的可能性，及在其他腫瘤中應(yīng)用的療效，發(fā)現(xiàn)最大臨床獲益和最佳受益人群，更好地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)個(gè)體化治療。

參考文獻(xiàn)

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[3]全詩翠，胡佳，劉暢等，免疫靶點(diǎn)PD-1/PD-L1研究現(xiàn)狀與應(yīng)用進(jìn)展[J]，實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2018年，第34卷（第14期）：2285-2286

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