大黃治療痤瘡的研究進(jìn)展＊

周尚儒，郭 玫,2△，王志旺,3，燕玉奎，王君梅

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省高校中（藏）藥化學(xué)與質(zhì)量研究省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州730000；3.甘肅省中藥藥理與毒理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000）

痤瘡常發(fā)于青少年人群中，多出現(xiàn)在顏面部位，重度痤瘡患者甚至有76.7%的可能會(huì)引發(fā)痤瘡瘢痕，其治愈后往往會(huì)造成持久性紅斑和色素沉著，嚴(yán)重影響到患者的身心健康[1-2]。痤瘡的流行病學(xué)研究表明80～90%的青少年曾經(jīng)患過(guò)痤瘡，隨著生活方式，環(huán)境和氣候的變化，痤瘡的發(fā)病率持年上漲[3]。大量研究表明痤瘡丙酸桿菌（PA)是痤瘡的主要致病菌，促使痤瘡炎癥的發(fā)生，抑制或者消滅PA能夠有效控制痤瘡發(fā)病?？股兀ㄋ沫h(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類）能夠明顯減少PA的數(shù)量，常被用來(lái)治療痤瘡。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療痤瘡會(huì)產(chǎn)生耐藥性[4]，這限制了抗生素的應(yīng)用。相較而言，中藥抗菌機(jī)制多樣，抗菌活性好，且少有耐藥性的相關(guān)報(bào)道，適合于開(kāi)發(fā)新型的抗菌藥物。

中藥大黃性味苦寒，歸胃、大腸經(jīng)，有清熱瀉下、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)等功效[5]，現(xiàn)代研究表明大黃含有蒽醌類、鞣質(zhì)和多糖等活性成分，具有瀉下、抗腫瘤、抗炎等多種藥理作用[6]。近年來(lái)隨著大黃現(xiàn)代藥理研究的深入，其抗菌抗炎方面的療效在臨床上日益受到學(xué)者的關(guān)注。本文綜述了大黃在治療痤瘡方面的進(jìn)展，為臨床治療痤瘡提供參考。

1 痤瘡的病因病機(jī)

痤瘡是一種臨床常見(jiàn)皮膚病，以粉刺、丘疹、皮損為特征。其反復(fù)性和病程長(zhǎng)的特點(diǎn)常給患者嚴(yán)重的生活困擾。中醫(yī)認(rèn)為引起痤瘡的病機(jī)主要在濕熱、血瘀、痰凝等方面；而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為痤瘡是慢性炎癥疾病，主要與PA異常增殖、毛囊皮脂腺功能異常、免疫和炎癥等方面有關(guān)。由于痤瘡發(fā)病原因復(fù)雜，其相關(guān)具體機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

1.1 痤瘡的中醫(yī)病因病機(jī)

痤瘡在中醫(yī)上稱肺風(fēng)粉刺，其發(fā)病因素比較復(fù)雜。其病位雖在表，但古云：“有諸內(nèi)，必形諸外”，所以其外在的病理表現(xiàn)常與內(nèi)在臟腑息息相關(guān)。早在秦漢時(shí)期中醫(yī)對(duì)痤瘡的病因就有很深的認(rèn)識(shí)。在《素問(wèn)·生氣通天論》中提到：勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為顫，郁乃痤。這說(shuō)明了痤瘡與肺的關(guān)系：肺乃嬌臟，外合皮毛，易受風(fēng)邪侵?jǐn)_，外邪客于皮膚腠理，郁而易發(fā)痤瘡。肺又與大腸相表里，因此痤瘡患者多兼有舌質(zhì)紅、苔薄黃、大便秘結(jié)等臨床表現(xiàn)，所以治宜宣降肺氣，傳導(dǎo)糟粕，表里雙解[7]。又有《外科正宗》：肺風(fēng)粉刺屬肺，總皆血熱郁滯不散；《醫(yī)宗金鑒·外科心法》記載：肺風(fēng)粉刺，此由肺經(jīng)血熱而成[8-9]。皆說(shuō)明了濕熱蘊(yùn)結(jié)，氣血瘀滯是痤瘡的關(guān)鍵所在。而各醫(yī)家對(duì)痤瘡的辨證也多從肺胃蘊(yùn)熱、肝郁脾濕等角度論治[10]。總之中醫(yī)認(rèn)為痤瘡病因病機(jī)在濕聚血瘀、肺胃郁熱，體虛邪侵等方面[11]，多用清熱涼血解毒、宣降肺氣、活血化瘀等方法治療。而中藥大黃性味苦寒，歸胃、大腸經(jīng)，具有清熱瀉下、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)的功效[5]。其苦寒之性能清泄肺胃之邪熱，使邪氣從大腸而走；逐經(jīng)絡(luò)之瘀血，消頑痰，散熱毒的功效使熱毒泄出，瘀滯散通[12]；熱去邪散，所以痤瘡痊愈。從大黃的功效和痤瘡的治療原則上表明大黃在治療痤瘡方面具有廣闊的應(yīng)用前景，值得我們深入研究其相應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。

1.2 PA與痤瘡的發(fā)病機(jī)制

痤瘡的發(fā)病原因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有明確定論?，F(xiàn)代研究認(rèn)為可能與雄激素、PA異常增殖、毛囊皮脂腺導(dǎo)管的異常角化、環(huán)境及遺傳等因素有關(guān)[13]，其中PA作為重要的致病因素。PA是定植在皮膚上的一種厭氧桿菌，同時(shí)也是條件致病菌，其過(guò)度增殖會(huì)影響到皮脂分泌，刺激人體釋放諸如細(xì)胞因子等成分來(lái)引起炎癥反應(yīng)[14-17]。目前研究發(fā)現(xiàn)痤瘡的發(fā)病機(jī)制與PA能與Toll樣受體（主要是TLR-2受體）結(jié)合促使合成 IL(白細(xì)胞介素）-1β、TNF-α（腫瘤壞死因子α）、IL-12和IL-8等炎癥因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)[18]有關(guān)。PA還可以刺激T細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成Th1細(xì)胞又會(huì)釋放sIL-2R受體與IL-2結(jié)合誘導(dǎo)炎癥免疫應(yīng)答[19]。此外PA也能通過(guò)NLR途徑來(lái)介導(dǎo) IL-1β分泌激發(fā)免疫應(yīng)答來(lái)誘發(fā)炎癥。痤瘡的發(fā)病機(jī)制也與PA能激活促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素使皮脂分泌旺盛，其產(chǎn)生的溶脂酶又分解皮脂產(chǎn)生游離脂肪酸不斷刺激角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度角化，造成皮脂排泄異常，造成毛囊口異常角化加重，進(jìn)而導(dǎo)致痤瘡加[20-21]。PA還可以促進(jìn)合成基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMPs），MMPs具有促進(jìn)炎癥擴(kuò)散、重塑基質(zhì)的作用，這可能與痤瘡的瘢痕形成有關(guān)，而PA的異常增殖會(huì)加大MMPs的分泌[22-23]，進(jìn)而造成痤瘡病情的加重。

雖然臨床上采用抗生素能明顯減少PA的數(shù)量，但研究發(fā)現(xiàn)PA對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性情況較高，且存在交叉耐藥情況。隨著耐藥現(xiàn)象的持續(xù)上升，限制了抗生素在痤瘡治療中的應(yīng)用[24-25]，所以尋找安全有效的天然藥物來(lái)代替抗生素成為首要的任務(wù)。目前發(fā)現(xiàn)中藥大黃、黃芩、黃柏等在抗PA方面具有顯著效果，且少見(jiàn)耐藥情況[26-27]。

2 大黃治療痤瘡的現(xiàn)代藥理研究

大黃蒽醌類成分包括：大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等，是大黃的主要活性部位，具有明顯的抗菌抗炎活性[28-29]。大黃蒽醌類成分抗菌機(jī)制有[30]：作用于三羧酸循環(huán)和細(xì)胞能量代謝中的琥珀酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶來(lái)抑制細(xì)菌呼吸代謝；破壞細(xì)菌細(xì)胞膜、細(xì)胞壁來(lái)阻礙細(xì)菌對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收；抑制菌體可溶性蛋白、細(xì)菌DNA和RNA的合成；干預(yù)細(xì)菌生物膜形成等方面。

通過(guò)采用小鼠熱板法和小鼠扭體法觀察酒大黃的鎮(zhèn)痛、抗炎作用，證實(shí)酒大黃具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用[31]。體外實(shí)驗(yàn)[32]發(fā)現(xiàn)大黃水提液及大黃素單體均能對(duì)PA產(chǎn)生抑制作用，具有良好抑菌效果。且通過(guò)改良的MTT 96孔板微量二倍稀釋法測(cè)定大黃游離蒽醌對(duì)PA的體外抑菌作用，發(fā)現(xiàn)五種游離蒽醌中大黃素對(duì)PA的抑制作用最強(qiáng)，其最小抑菌濃度（MIC）為8μg/mL[33]。大黃素發(fā)揮抗炎抑菌作用的機(jī)制可能與其能抑制NLRP3，下調(diào)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）的表達(dá)和減少 IL-1β的分泌，并能明顯增加結(jié)合分化抗原（mCD14）表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)[34]。此外研究發(fā)現(xiàn)[35]蘆薈大黃素能抑制IL-2誘發(fā)的 T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)IL-1β、腫瘤壞死因子及干擾素等細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；還能抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞的凋亡，從而調(diào)理皮膚環(huán)境，減少瘢痕形成[36]。

3 大黃治療痤瘡的臨床應(yīng)用

臨床多采用藥物治療(如維A酸類、激素、抗生素、果酸等)、光學(xué)治療（紅藍(lán)光、激光等）、中藥療法（中藥內(nèi)治、中藥熏蒸、中藥濕敷、中藥外擦、中藥面膜等）、綜合療法（中藥、藥物和光學(xué)療法聯(lián)用）等方法治療痤瘡[37-38]。其中中藥療法和綜合療法效果顯著，不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用較為普遍。

現(xiàn)代藥理研究表明大黃具有良好的抗菌抗炎活性，在痤瘡治療上已備受關(guān)注。近來(lái)對(duì)痤瘡治療的用藥規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)排名靠前的中藥多具有清熱，祛瘀，歸肺胃經(jīng)的特點(diǎn)，而大黃正是用藥頻數(shù)最高的20味中藥之一[39]。對(duì)痤瘡中藥面膜的組方規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)主要以大黃、丹參、黃芩等性味苦寒、清熱活血為核心藥物[40-41]，證明了大黃在內(nèi)治、外治痤瘡上均具有較好的療效。

3.1 中藥療法治療痤瘡

大黃因其具有清熱瀉下、活血祛瘀的功效而常內(nèi)服治療痤瘡。李炳茂[42]重用大黃30g治療因肝郁脾虛，痰瘀阻滯引起的反復(fù)性痤瘡起效良好，方中大黃清熱、瀉下、排毒、祛瘀，故血脈通暢，痰祛瘀化而病自愈也。楊世雷[43]用防風(fēng)通圣散治療風(fēng)邪襲表，肺胃火熱導(dǎo)致的面部痤瘡療效顯著，方中大黃扶正祛邪，清肺瀉熱，使邪熱從大腸而走，熱去邪散而痤瘡痊愈。喬立新等[44]報(bào)道用單味大黃制成口服合劑治療尋常痤瘡 120例，皮脂溢出減少，皮膚彈性和光澤恢復(fù)好，尤其對(duì)丘疹性和膿皰性痤瘡療效佳。

大黃又因良好的抗菌抗炎活性而被廣泛的外治痤瘡。華青措等[45]用藏藥二味大黃涂劑（組方：大黃100g、酸藤果散100g和清茶30mL為主方調(diào)配成糊狀物）涂搽治療聚合性痤瘡100例，結(jié)果痊愈12例，顯效54例，總有效率為85%，皮損消退快，臨床愈后好，展現(xiàn)出大黃在制成外用制劑治療痤瘡的良好前景。梅莉紅等[46]對(duì)治療組用大黃、黃柏、苦參等外用熏蒸治療56例輕、中度型尋常痤瘡，兩周后發(fā)現(xiàn)有效率達(dá)61.5%明顯高于對(duì)照組。周晴等[47]采用含有大黃、白花蛇舌草、丹參等中藥結(jié)合高分子成膜材料制成中藥面膜聯(lián)合丹參酮膠囊治療輕、中度尋常性痤瘡，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合面膜治療后有效率可達(dá)74.36%，明顯高于單獨(dú)使用丹參酮膠囊。

3.2 綜合療法治療痤瘡

綜合療法是集中藥療法和現(xiàn)代光學(xué)（紅藍(lán)光）、果酸、抗生素等新型療法于一體的療法，對(duì)痤瘡治療具有更高的選擇性，目前已廣泛應(yīng)用。王利霞等[48]給患者口服異維A酸膠囊，外抹夫西地酸軟膏，且治療組加用大黃蟄蟲丸，結(jié)果表明大黃蟄蟲丸聯(lián)合異維A酸治療重度痤瘡具有療效高，治療時(shí)間短，且不良反應(yīng)少。劉樹(shù)梅等[49]采用大黃蟲膠囊配合紅藍(lán)光治療面部痤瘡，基本治愈率為67.86%，有效率可達(dá)到為91.07%，該方法集紅藍(lán)光見(jiàn)效快，副作用少的優(yōu)點(diǎn)，又結(jié)合中藥整體調(diào)理的特點(diǎn)，標(biāo)本兼顧，痤瘡不易復(fù)發(fā)。

果酸是從水果中提取的一類天然物質(zhì)，具有清潔皮脂，調(diào)節(jié)角化異常，預(yù)防色素沉著等作用，采用果酸聯(lián)合中藥大黃來(lái)治療痤瘡和預(yù)防痤瘡后遺癥顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。洪小坤[50]在果酸換膚的基礎(chǔ)上配合大黃口服觀察對(duì)尋常痤瘡患者的治療效果和復(fù)發(fā)率的影響，發(fā)現(xiàn)加用大黃治療后對(duì)皮損有效率可達(dá)90%，復(fù)發(fā)率僅8.9%，顯著優(yōu)于單用果酸換膚，說(shuō)明大黃與果酸聯(lián)合具有良好的治療效果。何國(guó)慧等[51]用大黃、黃柏、黃芩等中藥制成面膜結(jié)合果酸治療輕、中度尋常性痤瘡有效率達(dá)到89.37%，復(fù)發(fā)率6.38%，結(jié)果顯示果酸聯(lián)合中藥大黃面膜治療效果顯著，復(fù)發(fā)率小，該方法將具有疏通毛囊，減輕色素沉著作用的果酸與中藥大黃面膜結(jié)合，不僅在痤瘡治療上顯示出良好療效，又對(duì)病灶處的皮膚環(huán)境有護(hù)理改善作用，二者聯(lián)用治療痤瘡效果顯著。

4 討論

痤瘡是一種好發(fā)病，其病程長(zhǎng)、易反復(fù)的特點(diǎn)給患者造成嚴(yán)重的心理陰影和社交困難。目前痤瘡的致病菌對(duì)抗生素的耐藥性在持續(xù)上漲，而中藥因成分復(fù)雜、抗菌機(jī)制多樣，相比較抗生素沒(méi)有明顯的耐藥性，在抗菌方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中藥大黃性味苦寒，藥強(qiáng)力專，正好于造成痤瘡的病因病機(jī)相適應(yīng)；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其蒽醌類成分如大黃素、大黃酸等具有良好的抗菌抗炎作用，大黃素更對(duì)痤瘡的主要致病菌PA有良好的抑制作用，這表明大黃在痤瘡的治療上具有潛在的研究?jī)r(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。目前大黃的抗炎作用多集中在急性胰腺炎，結(jié)腸炎等疾病的治療上，其抗菌作用也多在大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌等細(xì)菌的抑制研究上。而關(guān)于大黃及其相關(guān)成分抗PA的具體作用機(jī)制目前還不明確，不深入，且大多學(xué)術(shù)研究停留在體外細(xì)胞抑菌實(shí)驗(yàn)研究階段，而相應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體相關(guān)的藥物動(dòng)力學(xué)考察研究較少，因此關(guān)于大黃治療痤瘡的物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱，臨床應(yīng)用和相關(guān)劑型開(kāi)發(fā)較少，所以筆者認(rèn)為有必要深入大黃治療痤瘡的具體作用機(jī)制和相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)研究，來(lái)為臨床大黃治療痤瘡奠定基礎(chǔ)。

目前與大黃相關(guān)的中藥療法在痤瘡的治療上療效顯著且被廣泛應(yīng)用于臨床。其中將中藥大黃與中藥面膜結(jié)合具有吸收快、療效好、清脂除垢、依從性佳的優(yōu)勢(shì)而被患者廣泛接受。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃的脂溶性成分（大黃素），其抗菌抗炎、透皮吸收效果好[52]，但是關(guān)于大黃素等單體成分與中藥面膜結(jié)合治療痤瘡的報(bào)道還未見(jiàn)到，因此有望將大黃素等單體成分在中藥面膜或者外用膏劑展開(kāi)應(yīng)用。

綜合療法時(shí)，中藥大黃面膜結(jié)合果酸、紅藍(lán)光來(lái)治療痤瘡，在痤瘡發(fā)病過(guò)程中起到治療炎癥、預(yù)防瘢痕發(fā)生、護(hù)理皮膚環(huán)境全面作用，其美白除污，安全有效的優(yōu)點(diǎn)受到廣大痤瘡患者的喜愛(ài)與滿意。但目前大黃聯(lián)合果酸治療痤瘡時(shí)，大黃給藥方式多為口服，而果酸多外用，將中藥大黃面膜與果酸配合應(yīng)用研究尚少，筆者認(rèn)為今后可以作為研究的熱點(diǎn)。

如今也有人采用透明質(zhì)酸（具有美白，抗菌，改善皮膚狀態(tài)功能的高分子多糖）聯(lián)合抗菌肽（一種抗菌，抗炎活性良好的小分子多肽）、紅藍(lán)光來(lái)治療痤瘡，不僅美白亮膚、療效顯著，還能減少色素沉著，降低瘢痕發(fā)生[53-56]，顯示出良好的應(yīng)用前景。但是二者結(jié)合中藥大黃治療痤瘡卻鮮有報(bào)道，筆者認(rèn)為今后大黃治療痤瘡多與果酸、透明質(zhì)酸等天然物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用，兩者制備成適宜外用劑型治療痤瘡可能具有良好的應(yīng)用前景。