醫(yī)用增材制造— —從前沿技術(shù)到產(chǎn)品研發(fā)

邱貴興，丁文江，田偉，秦嶺，趙宇，張聯(lián)盟，呂堅(jiān)，陳代杰，袁廣銀，吳成鐵，盧秉恒，杜如虛，陳繼明，Mo Elbsti ，顧忠偉，李滌塵，孫偉z,,,，趙遠(yuǎn)錦， 赫捷f，金大地g，劉斌，張凱i，李鑒墨j，Km W. Long k，趙德偉l，郝定均m，敖英芳n，鄧旭亮o，楊惠林p，徐少克，陳英奇，李龍，樊建平，聶國輝，陳蕓s，曾暉s，陳瑋t，賴毓霄

1. 醫(yī)用增材制造原料的研發(fā)和挑戰(zhàn)

醫(yī)用增材制造的原料與其他多個(gè)領(lǐng)域使用的原料具有廣泛通用性，這是構(gòu)成三維（3D）打印領(lǐng)域的重要基礎(chǔ)。這些領(lǐng)域的增材制造在材料類型、粉體特性、成型性和黏彈性等方面面臨著相同的問題和挑戰(zhàn)。例如，航空領(lǐng)域采用了多種金屬材料，而生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域會(huì)使用金屬、聚合物和無機(jī)材料。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，應(yīng)用最廣泛的材料是生物相容性材料。3D打印還會(huì)用到各種均質(zhì)和非均質(zhì)復(fù)合材料，這為增材制造帶來了更多的挑戰(zhàn)；使用異質(zhì)復(fù)合材料進(jìn)行3D打印尤其富有挑戰(zhàn)性。

3D打印已成為支撐粵港澳大灣區(qū)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要分支之一。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，3D打印最初用于制造生物假體；但現(xiàn)已擴(kuò)展至細(xì)胞、組織和器官打印，并用于制造醫(yī)用機(jī)器人。許多具有特殊部件或特性的器械需通過能夠匹配3D甚至四維（4D）打印技術(shù)的專用材料制成（在4D打印中，產(chǎn)品會(huì)隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化，從而形成另一種維度）。在增材制造產(chǎn)品的梯度設(shè)計(jì)中，首先需要構(gòu)建和打印產(chǎn)品。在產(chǎn)品研發(fā)之初，就能測試生物降解性和生物相容性等基本特性。3D打印的由形狀記憶合金構(gòu)成的血管支架等智能器械也進(jìn)入了研發(fā)（R&D）階段。由此可見，各種新穎的材料正在涌現(xiàn)，并將提供更多臨床應(yīng)用方案以供醫(yī)生選擇——特別是用于治療棘手的疾病。

《自然》于2017年首次發(fā)表的超納米雙相鎂合金是一種具有極強(qiáng)顆粒崩解性且能生物降解的金屬；它的應(yīng)用不僅推進(jìn)了3D打印的發(fā)展，而且開啟了4D打印的機(jī)遇之門。雖然人體是一套復(fù)雜的機(jī)械系統(tǒng)，但3D和4D打印有可能超越人體力學(xué)的極限，通過技術(shù)創(chuàng)新達(dá)到強(qiáng)化人體的目的。傳統(tǒng)的3D打印技術(shù)源于外國公司，并包括3D打印原料的研發(fā)，而這些原料通常會(huì)被這些公司所壟斷。這使得研發(fā)生物醫(yī)用的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的粉體或油墨原料以滿足國內(nèi)應(yīng)用需求具有重要意義。因此，人們必須注重原料的創(chuàng)新和開發(fā)、質(zhì)量控制并制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)——特別是針對臨床應(yīng)用研發(fā)的三類植入物。

臨床環(huán)境亟需耐藥抗生素，并且其重要性與日俱增。近年來，大量的研究將材料與抗菌藥物相結(jié)合，并已發(fā)表多篇相關(guān)的學(xué)術(shù)論文，如一維材料（金屬、銀離子、金離子和銅離子等）和二維（2D）材料（硫化鉬和石墨烯等）的結(jié)合。新材料與抗生素的結(jié)合以及與3D打印的進(jìn)一步融合不僅是材料添加物的下一步研究方向，也需要進(jìn)一步的投資以實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。

3D打印和原材料研發(fā)之間從一開始就需要建立協(xié)同關(guān)系。從材料制造的角度而言，3D打印的成型、制備和固化過程有別于傳統(tǒng)加工過程。例如，鈦合金在臨床應(yīng)用中已經(jīng)十分成熟，但不能直接用于3D打印。這些材料必須首先被霧化成粉體，并優(yōu)化其成分組成，以適用于3D打印。因此，關(guān)鍵的研究方向應(yīng)包括研發(fā)適用于3D打印的原料以及傳統(tǒng)醫(yī)用金屬材料的定向設(shè)計(jì)，并且研究中需要開展多學(xué)科協(xié)作。

近年來，鎂和鎂合金在骨缺損修復(fù)方面展示出巨大的應(yīng)用潛力，并且特別適用于組織再生潛力低的情況。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均表明鎂合金具有良好的成骨作用和療效。但由于鎂和鎂合金極易氧化，所以如何減少純鎂粉末或鎂合金粉末的氧化是3D打印制造過程中需解決的關(guān)鍵問題。如發(fā)生氧化，則粉體易在3D打印固化過程中形成冷間壁，這將顯著降低材料的疲勞性能，導(dǎo)致器械過早失效。在純鎂或鎂合金粉末的制備過程中，氧含量的控制至關(guān)重要。因此，應(yīng)根據(jù)需使用的相關(guān)材料的研發(fā)和選擇設(shè)計(jì)3D打印設(shè)備。如果能通過協(xié)同方式解決上述問題，則有可能解決當(dāng)前的3D打印難題，并迎來3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域應(yīng)用的巨大發(fā)展，特別是在擁有龐大醫(yī)療需求的國家（如我國）。

從學(xué)科發(fā)展的角度而言，3D打印已從傳統(tǒng)的材料打?。ㄈ绱蛴【哂斜Ｗo(hù)功能的器械）發(fā)展到用于組織修復(fù)和器官再生的細(xì)胞—材料打印，其功能也從單一的修復(fù)功能發(fā)展為治療疾病或組織再生的功能。例如，在骨腫瘤手術(shù)中，3D打印將傳統(tǒng)的生物陶瓷骨修復(fù)功能與光動(dòng)力療法相結(jié)合，以處理骨腫瘤手術(shù)后的早期腫瘤復(fù)發(fā)并加強(qiáng)對相關(guān)骨缺損的修復(fù)。3D打印曾用于生產(chǎn)多孔支架材料，以實(shí)現(xiàn)骨缺損再生的功能；目前3D打印主要應(yīng)用于軟組織，如皮膚和肌肉修復(fù)?？茖W(xué)家能通過3D打印制造結(jié)構(gòu)復(fù)雜的心臟以及具有呼吸功能的肺泡。

3D打印過程中需解決以下關(guān)鍵問題：第一，如何整合人體的復(fù)雜仿生結(jié)構(gòu)及功能；第二，如何從空間和時(shí)間上分布排列多個(gè)器官；第三，能否根據(jù)疾病性質(zhì)有效統(tǒng)一傳統(tǒng)的組織再生和器官功能修復(fù)。在仿生結(jié)構(gòu)領(lǐng)域，3D打印生物陶瓷蓮藕結(jié)構(gòu)可有效引導(dǎo)細(xì)胞生長并促進(jìn)顱骨再生。實(shí)際的組織或器官的結(jié)構(gòu)非常精細(xì)復(fù)雜，它包括不同細(xì)胞的相應(yīng)空間分布。如果能通過3D打印確定不同細(xì)胞的空間和時(shí)間排列，則能解決體內(nèi)復(fù)雜器官的再生問題。在骨腫瘤等疾病治療時(shí)，通過手術(shù)可切除大部分腫瘤，但切除以及術(shù)后恢復(fù)功能可能無法殺死全部殘留的腫瘤細(xì)胞，而3D打印能為該問題提供一種解決方案。

雖然過去數(shù)年來已有研究者發(fā)表了多篇涉及這些領(lǐng)域的學(xué)術(shù)論文，但離實(shí)現(xiàn)真正的常規(guī)化臨床醫(yī)療應(yīng)用仍然有很長的距離。我國在利用3D打印實(shí)現(xiàn)骨組織再生方面作出了巨大努力。盡管必須考慮生物安全和倫理問題，但生物3D打印與組織工程學(xué)相結(jié)合有望解決具有復(fù)雜組織的材料細(xì)胞打印中面臨的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和內(nèi)部功能難題。

未來主要從四個(gè)方面考慮3D打印原料的研發(fā)方向：首先，3D打印要求使用粉末材料，這就對材料研發(fā)提出了新要求；其次，3D打印醫(yī)療與材料的相結(jié)合，對相關(guān)材料的鑒別提出了新要求；再次，當(dāng)3D打印應(yīng)用于醫(yī)療時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮材料的加工特性及可調(diào)控性；最后，生物3D打印對不同材料和細(xì)胞的空間分布提出了更高的要求。

2. 醫(yī)用增材制造前沿技術(shù)的研發(fā)與應(yīng)用

骨科植入物的形狀、結(jié)構(gòu)、設(shè)計(jì)和設(shè)備的性能取決于打印原理和工藝。打印設(shè)備的可重復(fù)性在制造過程中也需要考慮。除了原料和3D打印設(shè)備外，還需重視增材制造中的以下關(guān)鍵工藝：加工具有不同工藝特征的多元復(fù)合材料；整合不同材料的非均一性（可能需要使用復(fù)雜的加工技術(shù)）；在多元材料加工中，不同材料的界面特性造成了材料之間的界面不穩(wěn)定，使得成品的完整性受損；復(fù)雜多層結(jié)構(gòu)的精密成型以及梯度的排列組合也是需要關(guān)注的重要難題；對于生物打印而言，活細(xì)胞被視為生物材料的一部分，所以維持打印后細(xì)胞的活性和功能也至關(guān)重要。

作為骨科材料的金屬醫(yī)用材料（如鈦合金）在臨床應(yīng)用中存在難以逾越的問題。例如，這些材料的彈性模量較高，這可能引起應(yīng)力遮擋效應(yīng)和韌性不足的問題。聚醚醚酮（PEEK）是新一代的醫(yī)用植入材料之一，其優(yōu)點(diǎn)在于密度和模量接近天然的皮質(zhì)骨，但缺點(diǎn)是熱導(dǎo)率較低，同時(shí)利用3D打印生產(chǎn)聚醚醚酮器械的制造過程也遇到了急需解決的難題。我國工程師發(fā)明了用于3D打印的冷沉積工藝，該工藝通過設(shè)置噴管冷卻率、冷卻條件和其他參數(shù)來調(diào)控制備過程。該工藝可調(diào)控聚醚醚酮的結(jié)晶度并控制其結(jié)晶度的分子水平，以調(diào)控聚醚醚酮的機(jī)械性能。迄今為止，工程師們已使用3D打印的聚醚醚酮器械治療了70多例臨床病例，實(shí)現(xiàn)了從最開始的滿足形狀要求到滿足性能要求的發(fā)展。但人工假體與宿主組織的整合是一項(xiàng)需要在未來的材料設(shè)計(jì)和制備過程中解決的任務(wù)。在材料設(shè)計(jì)中原則上應(yīng)滿足其預(yù)期功能，同時(shí)應(yīng)整合制造工藝，以滿足定制假體的功能要求。

生物組織的3D打印技術(shù)也被稱為生物打印，該技術(shù)已用于將胚胎干細(xì)胞裝配成球體，調(diào)整球體大小，并使干細(xì)胞分化形成胚胎。例如，生物打印可使干細(xì)胞沉積成球體，并誘導(dǎo)其成為肝細(xì)胞，以供藥物測試。與傳統(tǒng)模型相比，由生物打印技術(shù)構(gòu)建的體外3D模型更接近人體，并且使用這種模型獲得的結(jié)果能更真實(shí)地反映實(shí)際情況。在藥物研發(fā)過程中，根據(jù)2D模型開展的實(shí)驗(yàn)往往不太準(zhǔn)確且成功率較低，導(dǎo)致大量資源被浪費(fèi)。生物打印可用于制作更接近人體的仿生模型，從而為生物發(fā)展、癌癥研究和新藥研發(fā)提供了卓越的工具。

生物打印必須包括以下步驟。第一，需設(shè)計(jì)3D打印的生物材料特性。細(xì)胞可作為生物材料，如打印含細(xì)胞的生物材料，需考慮在打印完成后維持細(xì)胞功能。機(jī)器硬件和3D打印材料的研發(fā)也需要反映這些進(jìn)展。第二，需確定生物打印的組織如何發(fā)揮作用。在生物打印發(fā)展之初一般能直接打印具有形態(tài)相似的器官或組織，如心臟和血管。但是，這些生物器官或組織不僅可實(shí)現(xiàn)3D打印，還需形成特有的功能，因此材料設(shè)計(jì)和制造面臨著更艱巨的挑戰(zhàn)。第三，在細(xì)胞打印過程中，需在特定位置打印不同細(xì)胞，以保持三維結(jié)構(gòu)，并確保打印的細(xì)胞具有較高的存活率，需要按照特定的空間分布，以發(fā)揮相應(yīng)的功能。打印不同種細(xì)胞時(shí)，需特別注意細(xì)胞與細(xì)胞之間的界面。但就目前的生物打印工藝而言，在打印過程中難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放置細(xì)胞并避免活細(xì)胞損傷。在實(shí)際操作過程中細(xì)胞損傷頻繁出現(xiàn)，所以難以進(jìn)行應(yīng)用。微流體技術(shù)中復(fù)雜微流道可用于細(xì)胞打印的生物打印噴頭。生物打印目前可用于制作器官芯片，從而實(shí)現(xiàn)體外器官的部分功能，以便開展新藥評估、藥物檢查等工作。綜上所述，①生物打印應(yīng)當(dāng)用于構(gòu)建先進(jìn)的仿生生物模型；②從技術(shù)角度看，打印的器官芯片必然能實(shí)現(xiàn)體內(nèi)仿生；③生物需求應(yīng)與人工智能、大數(shù)據(jù)和深度學(xué)習(xí)相結(jié)合，在臨床應(yīng)用前景成為現(xiàn)實(shí)之前，需盡早關(guān)注到這一點(diǎn)。生物科學(xué)家和臨床醫(yī)師從一開始就應(yīng)當(dāng)開展密切合作，包括對具體臨床適應(yīng)癥或應(yīng)用開展針對性研究，以便將來能更快速且有效地將研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

對于生物制造和臨床應(yīng)用領(lǐng)域的專家和學(xué)者而言，理解如何將3D打印從形態(tài)相似轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ芟嗨品浅Ｖ匾?D打印的創(chuàng)新理念是指隨著溫度和電磁場等參數(shù)的變化，3D打印的材料形狀發(fā)生變化。但當(dāng)3D打印材料用于人體時(shí)，這些材料可隨著植入時(shí)間的延長而長入生物體，這也是一種維度。人體醫(yī)用植入物需經(jīng)歷系統(tǒng)的制造過程，包括設(shè)計(jì)、材料、3D打印、后處理（包括熱處理和表面處理）、質(zhì)檢、包裝、手術(shù)和康復(fù)。為確保臨床應(yīng)用獲得成功，以上步驟均不得有誤。此外，需加快國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）審查，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)突破。因醫(yī)用植入物是定制品，所以難以按照國家藥品監(jiān)督管理局的建議（側(cè)重于系統(tǒng)驗(yàn)證）對其進(jìn)行審查。當(dāng)通過3D打印打印器官或組織時(shí)，僅打印出類似形狀遠(yuǎn)不足以滿足要求；打印出的產(chǎn)品還必須具備相應(yīng)的功能，這是醫(yī)療3D打印的發(fā)展方向。

3. 建立醫(yī)用增材制造產(chǎn)品的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)及評價(jià)體系

為實(shí)現(xiàn)3D打印產(chǎn)品的后期產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，各相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)通力合作，并且上層建筑需發(fā)揮關(guān)鍵的主導(dǎo)作用。醫(yī)用增材制造技術(shù)的首個(gè)突破發(fā)生在骨科和牙科領(lǐng)域，并在這些領(lǐng)域正逐漸成熟。因此，早在2010年就針對骨科和牙科產(chǎn)品提出了3D打印醫(yī)用植入物法規(guī)。目前，國家藥品監(jiān)督管理局針對臨床應(yīng)用已批準(zhǔn)四種3D打印標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品。國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先考慮將其用于成熟或已經(jīng)驗(yàn)證過的領(lǐng)域，如骨科和牙科領(lǐng)域，并由不同省份制造定制產(chǎn)品的部件。因增材制造產(chǎn)品包括定制產(chǎn)品，所以國家藥品監(jiān)督管理局計(jì)劃建立一套完整的評估系統(tǒng)。目前，國家藥品監(jiān)督管理局已制定了40項(xiàng)關(guān)于獲得醫(yī)療器械注冊證的指導(dǎo)原則，其中7項(xiàng)原則與增材制造有關(guān)。未來將建立相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)體系、監(jiān)管體系、指導(dǎo)原則、注冊技術(shù)文件和信標(biāo)體系，以重點(diǎn)發(fā)展臨床應(yīng)用并取得突破。骨科領(lǐng)域的某些方面比其他方面更易實(shí)施增材制造。中國工程院（CAE）應(yīng)推動(dòng)相應(yīng)的專業(yè)研究項(xiàng)目，以結(jié)合醫(yī)學(xué)和材料領(lǐng)域并建立高效、科學(xué)和準(zhǔn)確的驗(yàn)證體系。

我國《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》將醫(yī)療器械的安全性和有效性列為首要的要求。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）主要依據(jù)合理裁定和有效的科學(xué)依據(jù)控制風(fēng)險(xiǎn)并確保醫(yī)療產(chǎn)品能安全有效應(yīng)用，從而改善公眾健康。對于增材制造領(lǐng)域的新型醫(yī)療器械，需要建立相應(yīng)的監(jiān)管科學(xué)來驗(yàn)證注冊產(chǎn)品的性能。注冊前需要完成的重要任務(wù)包括開展多中心臨床試驗(yàn)和醫(yī)學(xué)研究，以及生產(chǎn)經(jīng)過總結(jié)和同行評審并通過科學(xué)類出版物發(fā)表的產(chǎn)品，從而為臨床實(shí)踐提供重要依據(jù)。這類研究和生產(chǎn)將有助于創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)，并且便于在產(chǎn)品的臨床應(yīng)用期間對整個(gè)使用過程進(jìn)行監(jiān)測。四川大學(xué)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究院是全球首個(gè)處理醫(yī)療器械相關(guān)監(jiān)管事務(wù)的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，其任務(wù)是通過預(yù)驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)控制建立醫(yī)療器械的監(jiān)管科學(xué)。這項(xiàng)監(jiān)管科學(xué)應(yīng)根據(jù)用戶、產(chǎn)品研發(fā)人員和企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)控制等背景信息涵蓋醫(yī)療產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。

針對定制產(chǎn)品制定的國內(nèi)法規(guī)和國際法規(guī)之間存在差異。在英國，關(guān)于定制設(shè)備的核心管理理念如下：除與材料相關(guān)的事項(xiàng)外，增材制造的整個(gè)生產(chǎn)過程均由外科醫(yī)生負(fù)責(zé)，包括對臨床患者的計(jì)算機(jī)體層成像（CT）或磁共振成像（MRI）圖像數(shù)據(jù)采集、制造、臨床醫(yī)師確認(rèn)以及隨后的臨床應(yīng)用。我國企業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)是在上市前獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的注冊證書。英國的現(xiàn)狀表明，我國應(yīng)盡快針對定制的醫(yī)療器械發(fā)布明確的注冊指南，并加快臨床轉(zhuǎn)化。相關(guān)注冊指南應(yīng)兼顧技術(shù)可行性以及為各方創(chuàng)造實(shí)際利益——尤其是患者。醫(yī)用增材制造的可重復(fù)性以及制造成品（無論用于人類、動(dòng)物模型還是細(xì)胞模型）的特征均須按照標(biāo)準(zhǔn)化方式實(shí)現(xiàn)。在未來的研發(fā)和臨床應(yīng)用中，這項(xiàng)課題值得進(jìn)一步思考和探討。

所有新技術(shù)和新型材料——尤其是3D打印的三類醫(yī)療產(chǎn)品——在臨床應(yīng)用前均需實(shí)施系統(tǒng)性評估，并通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批。醫(yī)用增材制造技術(shù)仍處于探索起步階段。目前，3D打印技術(shù)在骨科和牙科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用中仍需克服幾大難題：風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)責(zé)界定不明，臨床注冊和審批時(shí)間過長。這是因?yàn)殡y以評估此類產(chǎn)品的預(yù)期臨床效果，3D打印制造的產(chǎn)品尤其如此。此外，產(chǎn)品質(zhì)量控制體系尚未完善。雖然臨床前科學(xué)家發(fā)起的臨床研究目的并非臨床注冊，但相關(guān)管理流程和質(zhì)量控制體系必須滿足相應(yīng)的外科醫(yī)療要求。

4. 醫(yī)用增材制造產(chǎn)品的臨床應(yīng)用

3D打印是用于骨科髖關(guān)節(jié)重建領(lǐng)域的重要技術(shù)之一。除了已在骨腫瘤和髖關(guān)節(jié)重建手術(shù)中采用的3D打印鈦合金外，人們還研發(fā)了具有良好生物相容性的3D打印多孔鉭金屬。材料領(lǐng)域?qū)W者以及骨科醫(yī)生目前已對3D打印多孔醫(yī)用鉭金屬進(jìn)行了評估；實(shí)際上，已有一些臨床病例使用了這種材料。3D打印多孔鉭金屬已在脊柱、髖關(guān)節(jié)和肢體靜脈曲張手術(shù)中進(jìn)行了臨床應(yīng)用，并取得了良好的臨床療效。3D打印多孔鉭金屬不但能實(shí)現(xiàn)仿生骨小梁結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和制造，還具有良好的細(xì)胞黏附性和生物相容性。同時(shí)，這種材料的彈性模量和強(qiáng)度適合局部環(huán)境。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3D打印多孔鉭金屬能與骨骼緊密結(jié)合，術(shù)后功能恢復(fù)的效果令人滿意。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床結(jié)果均證實(shí)3D打印能精確控制尺寸，并具有良好的療效。3D打印還可用于遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。中國云南軍區(qū)總醫(yī)院骨腫瘤患者的醫(yī)學(xué)影像信息通過遠(yuǎn)程傳輸至醫(yī)院3D醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，從而進(jìn)行仿真設(shè)計(jì)和打印制作；生產(chǎn)出的產(chǎn)品將送至云南當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，并在消毒后應(yīng)用于手術(shù)之中。

隨著人口逐漸老齡化，我國到2020年將有近4.5億年齡超過60歲的老人。根據(jù)目前上報(bào)的脊柱骨折率（30%），預(yù)計(jì)2020年后將有超過1億例脊柱骨折的病例。在骨科的應(yīng)用當(dāng)中，用3D打印技術(shù)治療這類富有挑戰(zhàn)性的疾病時(shí)要求相當(dāng)苛刻。隨著金屬材料打印在骨科應(yīng)用領(lǐng)域的日益成熟，可使用3D打印制造個(gè)體化的仿真和仿生結(jié)構(gòu)。但是，現(xiàn)有的打印技術(shù)均為體外打印或離體打印，不能直接在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)（即“體內(nèi)打印”）。3D打印技術(shù)或許能解決骨缺損臨床修復(fù)填充問題。如果能實(shí)現(xiàn)體內(nèi)打印，則有望在骨科領(lǐng)域開展更多醫(yī)療和工業(yè)協(xié)同研究，從而使患者進(jìn)一步受益。

如上所述，3D打印能為骨科醫(yī)生提供準(zhǔn)確有效的治療方法，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。醫(yī)療和工業(yè)部門在增材制造和臨床應(yīng)用方面的合作具有重要意義，但指定機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)監(jiān)管到位，以便經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生和工程師能開展高效合作，并完成這一艱巨任務(wù)。通過研究建立更多標(biāo)準(zhǔn)以及標(biāo)準(zhǔn)化流程，從而優(yōu)化整個(gè)過程，并順利完成對這些材料的系統(tǒng)性評估。

目前，3D打印在術(shù)前規(guī)劃模型的應(yīng)用和發(fā)展相對成熟，但3D打印制造的器械過于粗糙，表面并不光滑。如果可在這一方面作出改進(jìn)，將為骨科醫(yī)生實(shí)施當(dāng)前的臨床應(yīng)用提供很大幫助。目前，醫(yī)用3D打印采用了已達(dá)到成熟應(yīng)用水平的導(dǎo)航機(jī)器人技術(shù)，但骨科和牙科的3D打印外科手術(shù)導(dǎo)板及附件在未來的發(fā)展?jié)摿θ杂写ㄟ^骨科手術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。盡管打印導(dǎo)板和附件的價(jià)格相對低廉，但這種器械在手術(shù)過程中存在不可避免的缺點(diǎn)。例如，如果希望通過寬切口切削骨骼并去除所有軟組織時(shí)，由于導(dǎo)板實(shí)際上只能扣在骨骼表面，所以在臨床上不能完全切削軟組織。此外，3D打印在缺乏獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征的骨表面的應(yīng)用前景有限，如光滑曲面。在手術(shù)期間，這種曲面難以按照術(shù)前仿真位置實(shí)施切除、置換和貼附。在研發(fā)定制假體和內(nèi)部支撐結(jié)構(gòu)的過程中，3D打印不能解決長期植入產(chǎn)生的問題，如假體斷裂、松動(dòng)或脫落。在將來，人們在注重個(gè)性化設(shè)計(jì)的同時(shí)需要關(guān)注3D打印個(gè)性化植入物的安全性。用定制植入物取代大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品時(shí)，3D打印產(chǎn)品的成本遠(yuǎn)超傳統(tǒng)制造工藝生產(chǎn)產(chǎn)品的成本，這向臨床醫(yī)學(xué)改革提出了巨大挑戰(zhàn)。因此，對3D打印的研究應(yīng)側(cè)重于解決傳統(tǒng)方法（如傳統(tǒng)減材制造）無法解決的問題。這類問題包括：如何精確地打印出與骨小梁結(jié)構(gòu)完全一致的結(jié)構(gòu)，并且在其表面構(gòu)建有利于骨骼生長的涂層。對于置換存在缺陷的大段骨手術(shù)中，打印結(jié)構(gòu)尺寸適中是實(shí)施手術(shù)的先決條件，這也是3D打印需考慮的問題。

通過優(yōu)化功能結(jié)構(gòu)來誘導(dǎo)軟組織再生對于關(guān)節(jié)手術(shù)非常重要。在我國，關(guān)于軟組織的再生研究已經(jīng)成為一項(xiàng)具有顯著臨床意義的重大國家戰(zhàn)略，在發(fā)達(dá)國家也是這樣。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的組織（包括軟骨、韌帶和肌腱）是關(guān)節(jié)的重要組成部分。人們已研究了多種材料在軟組織修復(fù)中的應(yīng)用，包括傳統(tǒng)金屬材料、鉭、鈦以及其他可吸收金屬。但這些材料不能直接用作生物材料，這意味著整個(gè)軟組織的替換在面臨巨大需求的同時(shí)也需要面臨重大挑戰(zhàn)。根據(jù)推薦的材料，當(dāng)前的臨床實(shí)驗(yàn)中已采用多種結(jié)構(gòu)精細(xì)且生物微環(huán)境適宜的天然生物材料進(jìn)行軟組織修復(fù)或替換，如膠原蛋白、優(yōu)化絲心蛋白、膠原凝膠和細(xì)胞外基質(zhì)，并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中取得了良好療效。研究證實(shí)細(xì)胞外基質(zhì)可用作3D打印原材料，并在軟骨再生方面取得了重要成果。3D生物打印在修復(fù)軟組織損傷方面有巨大的潛力。在組織修復(fù)過程中，生物3D打印構(gòu)建的微環(huán)境將顯著影響干細(xì)胞向組織損傷部位的遷移。為便于調(diào)控組織再生和細(xì)胞修復(fù)，必須從結(jié)構(gòu)和功能兩方面優(yōu)化3D打印生物材料。與不可降解金屬材料相比，細(xì)胞外基質(zhì)材料在人體內(nèi)將發(fā)生降解，從而與組織再生形成良好的交互性和平衡性。增材制造已實(shí)現(xiàn)對生物材料的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和精細(xì)制造，并在使用兩性生物材料制備形狀復(fù)雜的多級微孔結(jié)構(gòu)方面取得了突破。這種結(jié)構(gòu)能誘導(dǎo)干細(xì)胞分化，以實(shí)現(xiàn)整體組織修復(fù)。

總之，醫(yī)用增材制造領(lǐng)域已迅速發(fā)展，并已解決了多項(xiàng)臨床難題。多種骨科產(chǎn)品的形態(tài)和功能逐漸被人們所接受，而使用3D技術(shù)進(jìn)行骨科手術(shù)的需求也與日俱增。但臨床環(huán)境中依然存在許多懸而未決且充滿挑戰(zhàn)性的情況，包括原材料的選擇等。3D打印正經(jīng)歷著一場現(xiàn)代工業(yè)革命，該技術(shù)領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景，并且其研發(fā)和應(yīng)用范圍廣闊。但3D打印技術(shù)目前僅掌握在少數(shù)幾個(gè)主要工業(yè)國手中，與之相應(yīng)的原材料也被這些國家壟斷。因此，我們需考慮研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原料，以及突破技術(shù)瓶頸。

此外，與傳統(tǒng)或常規(guī)加工工藝相比，包括選擇性激光燒結(jié)（SLS）和選擇性激光熔化（SLM）在內(nèi)的多項(xiàng)3D打印技術(shù)既有優(yōu)勢，也存在不足。另外，有必要開展充分的臨床應(yīng)用研究。除了使材料發(fā)揮相應(yīng)功能外，還需從器官水平使3D生物打印在生物學(xué)功能方面取得突破。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)相對容易達(dá)到所需的機(jī)械性能，但這依然無法完全取代骨骼缺失部分。如果能用具有生物功能的植入物取代缺失的部分，則可能取得更好的效果。我們期待著建立相關(guān)平臺(tái)，以實(shí)現(xiàn)聯(lián)合研究、創(chuàng)新和開發(fā)，這顯然需要在醫(yī)生和工業(yè)之間建立合作關(guān)系。但對于3D打印公司而言，依然有一部分增材制造產(chǎn)品需要通過傳統(tǒng)的加工方法進(jìn)行加工。臨床應(yīng)用研究需謹(jǐn)慎地開展，同時(shí)基礎(chǔ)研究需要?jiǎng)?chuàng)新，也需要嚴(yán)謹(jǐn)。