冠心病患者抗血小板藥物的研究進(jìn)展

王杉月 楊旭明 楊靖

1河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，洛陽471003；2河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，洛陽471003

0 引言

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞，從而引發(fā)心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡稱冠心病。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療是目前最常用的治療方式?？拱⑺酒チ致?lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板藥物不僅可有效地減少冠心病患者發(fā)生動脈粥樣硬化性血管事件，也可降低經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者術(shù)后血栓事件的發(fā)生率。但由于部分服用氯吡格雷的患者存在反應(yīng)變異性，其仍可出現(xiàn)血栓事件。新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛的出現(xiàn)可克服此問題，但對于東亞患者應(yīng)用安全性仍有質(zhì)疑。已有研究結(jié)果顯示，替格瑞洛的低劑量應(yīng)用較標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)用可減少出血，且并未增加缺血事件。

1 血栓素A2（TXA2）抑制劑

阿司匹林可使氧化酶失活，從而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）。TXA2具有誘導(dǎo)血小板聚集和血管收縮的作用，減少其產(chǎn)生能夠抑制血小板聚集。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林具有將主要缺血并發(fā)癥降低3/4的作用[1]。阿司匹林抗血小板作用啟動迅速，停藥后3～4 d血小板聚集完全恢復(fù)。阿司匹林是臨床上最常見的抗血小板藥物，是治療冠心病缺血事件聯(lián)合用藥的一線基礎(chǔ)抗血小板藥物[2]。

由于阿司匹林不能通過其他途徑阻止血小板活化，因此通常建議聯(lián)合使用另一種口服抗血小板藥物進(jìn)行治療。2018年ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南指出[3]，對于急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）和經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者，阿司匹林用于所有無禁忌癥的患者為IA類，均建議聯(lián)合使用P2Y12受體拮抗劑。因此阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑是ACS和PCI患者治療的基石[4]。國際心血管疾病一級預(yù)防指南通常只推薦有10年心血管事件風(fēng)險的患者服用阿司匹林，然而阿司匹林在冠心病一級預(yù)防中的作用是有爭議的。2018年，阿司匹林用于心血管疾病一級預(yù)防的3次大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)（ARRIVE 試驗(yàn)[5]、ASCEND 試驗(yàn)[6]及 ASPREE試驗(yàn)[7]）結(jié)果顯示效果甚微或無效果。因此，有必要對2018年臨床試驗(yàn)進(jìn)行更長時間的隨訪，以觀察阿司匹林是否可在更長時間內(nèi)預(yù)防心衰和其他心肌梗死的并發(fā)癥。

2 P2Y12受體拮抗劑

2.1 噻吩吡啶類

第一代、第二代和第三代噻吩吡啶類藥物分別為噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，均是一種前體藥，需要通過肝細(xì)胞色素P-450（CYP-450）酶在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為抑制血小板聚集的活性代謝物。因噻氯匹定副作用大，目前臨床上氯吡格雷已代替噻氯匹定。

氯吡格雷能有效且不可逆地阻止二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）與血小板 P2Y12 受體結(jié)合，減少ADP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷ADP介導(dǎo)的纖維蛋白原與其受體糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的結(jié)合，從而抑制血小板的活化和聚集，發(fā)揮抗血小板作用[8]。最新指南推薦[3]，對于接受冠脈支架植入術(shù)的穩(wěn)定性冠狀動脈疾?。╯table coronary artery disease，SCAD）患者，一般建議在6個月內(nèi)，除阿司匹林外還應(yīng)使用氯吡格雷組成的雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）。雖然阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療的有效性在臨床中一直被證明，但即使采用這種治療方案，缺血性復(fù)發(fā)的發(fā)生率仍然很高，特別是在高危患者中[9]。其歸因于首先氯吡格雷的起效時間及消除半衰期均較長，其負(fù)荷量的氯吡格雷需8 h才能達(dá)到明顯的血小板抑制作用；其次個體差異較大，氯吡格雷受部分CYP450酶多態(tài)性（特別是影響CYP2C19的基因多態(tài)性）的抑制、糖尿病和腎臟損害等后天疾病、吸煙等生活方式的影響，及使用相同代謝途徑的藥物，如質(zhì)子泵抑制劑[10]。2019年，Bobescu等[11]在研究中納入400例冠狀動脈疾病穩(wěn)定型心絞痛和ACS的患者，評估了氯吡格雷治療冠心病患者的反應(yīng)，并觀察到一個高發(fā)生率，約1/4的低反應(yīng)在ACS患者中，穩(wěn)定型心絞痛患者的發(fā)病率較低（18.2%）。此研究結(jié)果表明，氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率為17%～25%[12]，即發(fā)生氯吡格雷抵抗。其氯吡格雷抵抗的患者可能引起支架內(nèi)血栓及缺血事件的發(fā)生率升高。目前的解決辦法：第一，增加氯吡格雷的劑量可提高氯吡格雷的生物學(xué)效應(yīng)，降低氯吡格雷抵抗的發(fā)生率，同時大劑量氯吡格雷使氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集率降低[13]。第二，新型P2Y12抑制劑如替格瑞洛和普拉格雷可明顯降低血小板高反應(yīng)并改善臨床結(jié)局[14-15]。

普拉格雷為新一代的噻吩吡啶類藥物，其活性代謝物與氯吡格雷相比血漿濃度更高、更穩(wěn)定，對CYP-450酶的依賴性更小，能迅速地產(chǎn)生抑制血小板活性[16]，起效更快。針對在TRITON-TIMI 38研究中比較高危急性冠脈綜合征患者使用普拉格雷和氯吡格雷[17]結(jié)果顯示，普拉格雷與氯吡格雷相比，發(fā)生缺血性事件相對較少，可顯著降低支架血栓形成、非致死性心肌梗死和緊急靶血管重構(gòu)，但主要和致命出血發(fā)生率較高；在接受冠脈搭橋手術(shù)的患者中，普拉格雷治療組出血并發(fā)癥的發(fā)生率高于氯吡格雷治療組。普拉格雷與氯吡格雷相比，安全性更低，出血風(fēng)險更大，更適合于高危的急性冠脈綜合征患者[18]。而低?；颊撸绽窭着c氯吡格雷哪種更優(yōu)，仍需進(jìn)一步研究[19]。對于接受搭橋手術(shù)（或其他類型的手術(shù)）的患者，利用短半衰期的快速、可逆的抗血小板聚集抑制劑來抑制血小板聚集應(yīng)優(yōu)于不可逆轉(zhuǎn)的抑制劑。

2.2 環(huán)戊基三唑嘧啶類

替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶新型藥物中的代表藥，第一個可逆口服P2Y12受體拮抗劑。與噻吩吡啶類不同的是，替格瑞洛是一種可直接作用的藥物，無需經(jīng)過肝臟代謝來發(fā)揮作用。PLATO試驗(yàn)[20]結(jié)果顯示：①與氯吡格雷治療組相比，替格瑞洛組顯著降低心血管死亡，而卒中的風(fēng)險無顯著差異。②替格瑞洛治療組TIMI主要非冠脈搭橋術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG） 相關(guān)出血的發(fā)生率較氯吡格雷組更高。③兩組TIMI主要CABG相關(guān)的大出血發(fā)生率均相當(dāng)高；但與兩者相比，替格瑞洛治療組的患者手術(shù)前需要停藥時間更短（替格瑞洛只需術(shù)前24～72 h停藥，而氯吡格雷需術(shù)前5 d停藥）。④替格瑞洛治療組患者呼吸困難發(fā)生率較氯吡格雷組高，臨床研究結(jié)果表明，因替格瑞洛能抑制腺苷脫氨酶，可導(dǎo)致血中腺苷的濃度升高，從而引發(fā)呼吸困難，但多為一過性，多數(shù)患者不需停藥[21]。PRAGUE-18研究[22]，比較替格瑞洛和普拉格雷在用于急性冠脈綜合征治療的療效和安全性中，1年的隨訪結(jié)果顯示，普拉格雷和替格瑞洛在療效和出血方面并沒有顯著差異，均有增加出血的風(fēng)險。在計劃進(jìn)行有創(chuàng)評估的ACS患者中，無論身體段抬高與否，以普拉格雷為基礎(chǔ)的治療策略比替格瑞洛為基礎(chǔ)的治療策略具有更低的死亡率、心肌梗死或卒中發(fā)生率。2019年德國進(jìn)行ISAR-REACT 5試驗(yàn)評估的ACS患者中，以普拉格雷為基礎(chǔ)的治療策略比以替格瑞洛為基礎(chǔ)的治療策略具有更低的死亡率、心肌梗死或卒中發(fā)生率。而普拉格雷和氯吡格雷相同，均會導(dǎo)致P2Y12的不可逆抑制，依然不能抵消半衰期較慢的問題。對于可接受搭橋手術(shù)危險的患者[23]，應(yīng)用短半衰期快速可逆的抗血小板聚集抑制劑替格瑞洛來抑制血小板聚集優(yōu)于不可逆轉(zhuǎn)的抑制劑，如氯吡格雷和普拉格雷。

替格瑞洛起效快、半衰期短，能快速、可逆的抑制血小板聚集，其血栓彈力圖測定的ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率較氯吡格雷明顯增高，替格瑞洛較氯吡格雷更優(yōu)，尤其對于急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）患者，最新指南推薦阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛為首選。但隨著研究的不斷深入，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞洲患者易出現(xiàn)出血風(fēng)險。在最新的TICAKOREA試驗(yàn)[24]是評估標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛對比氯吡格雷分別聯(lián)合100 mg阿司匹林用于ST段抬高或不抬高的亞洲/韓國ACS患者安全性和有效性，結(jié)果顯示，隨訪12個月，替格瑞洛組臨床顯著性出血發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組（11.7%比5.3%，P=0.002）；大出血（7.5%比4.1%，P=0.04）和致命出血的發(fā)生率（1%比 0%，P=0.04）替格瑞洛組也高于氯吡格雷組。替格瑞洛組與氯吡格雷組在心血管原因、心肌梗死或卒中死亡發(fā)生率上無顯著差異。OPTIMA試驗(yàn)（亞洲ACS患者的最佳抗血小板治療）結(jié)果也表明[25]，新型的P2Y12抑制劑，東亞人群比西方人群更易發(fā)生出血事件。對于亞洲患者，回顧PLATO試驗(yàn)[20]對于替格瑞洛的優(yōu)勢可能存在質(zhì)疑，亞洲患者可能存在明顯的出血風(fēng)險[26]。這引起研究者對東亞人群標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛安全性問題的關(guān)注。

一些正在進(jìn)行的試驗(yàn)可能為低劑量替格瑞洛在東亞人群中的安全性和有效性提供更多的證據(jù)。OPTIMA試驗(yàn)[25]發(fā)現(xiàn)低劑量（60 mg）替格瑞洛在充分抑制血小板方面與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛的效果相同。STEEL-PCI試驗(yàn)[27]研究結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量90 mg和低劑量60 mg的替格瑞洛與氯吡格雷相比，60 mg劑量的替格瑞洛具有更強(qiáng)的、一致的抗血小板作用，這一機(jī)制研究可能具有潛在的臨床意義。2019美國心臟協(xié)會科學(xué)年會公布TWILIGHT研究結(jié)果顯示，使用P2Y12受體抑制劑單藥治療可減少出血，且未增加缺血事件。2019的GLASSY研究[28]結(jié)果顯示，短期雙抗、長期使用替格瑞洛單抗的治療方案是一種安全可行的選擇。替格瑞洛劑量改變及與其單藥的選擇仍需要更多臨床證據(jù)支持來探索更加優(yōu)化、合理、安全的抗栓治療策略。

3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑作用在血小板聚集的最后關(guān)鍵途徑，是通過阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體和纖維蛋白原的結(jié)合過程[29-30]，抑制血小板聚集及血栓形成是目前最強(qiáng)的抗血小板藥物。此類藥物給藥途徑僅有靜脈給藥，且多用于短期治療，目前根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，臨床上常應(yīng)用為阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽等。

國外針對血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，其中1994年的EPIC試驗(yàn)認(rèn)為靜脈應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑使復(fù)合終點(diǎn)事件減少，而出血風(fēng)險增加；然而在近幾年的BRAVE-3研究[31]及ACUITY研究顯示血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑并未帶來缺血獲益，可增加出血風(fēng)險。在2018 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南[3]中，推薦不建議在造影前使用，僅在造影時出現(xiàn)無復(fù)流或大量血栓時使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑進(jìn)行緊急救助；新增建議對于急性非ST段抬高型心肌梗死（non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI） 患者 PCI術(shù)前未充分用于P2Y12抑制劑，可考慮用于血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，但需密切關(guān)注大出血風(fēng)險及血小板減少癥。

4 磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑主要通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性及腺苷的再攝取發(fā)揮抗血小板聚集、抑制血管內(nèi)膜病理性增殖等多種藥理作用，用于PCI術(shù)后患者可獲得滿意效果。其具有抗血小板聚集、舒張血管、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、抗心律失常作用，對心動過緩有治療作用；其代表藥為西洛他唑。西洛他唑有明確抗血小扳聚集作用，還可降低出血風(fēng)險，且不良反應(yīng)小、起效快。有研究結(jié)果表明，其可能適用于植入支架后有再狹窄高風(fēng)險的冠心病患者；對于阿司匹林抵抗或不耐受者，可選擇其聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑作為抗血小扳聚集的藥物[32]。

5 其他抗血小板藥物

目前新型抗血小板藥主要有蛋白酶激活受體拮抗劑（PARS受體）。其中沃拉帕沙（Vorapaxar）是一種新型口服蛋白酶激活受體1（PAR-1）拮抗劑，是通過抑制凝血酶誘導(dǎo)血小板的激活和聚集，能快速有效地產(chǎn)生抗血小板作用[33]；不通過ADP和TXA-2介導(dǎo)的通路。

蛋白酶激活受體拮抗劑降低急性冠脈綜合征臨床事件的Ⅲ期研究[34]，其研究了沃拉帕沙與安慰劑在接受阿司匹林和氯吡格雷治療的NSTEMI患者中的療效和安全性，其因沃拉帕沙大出血增加的風(fēng)險而提前終止研究。但沃拉帕沙聯(lián)合阿司匹林和或氯吡格雷，在2014年已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)用于既往心肌梗死或外周動脈疾病患者，但不能用于有卒中病史、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或腦出血、伴有活動性病理性出血的患者[35]。

6 結(jié) 語

綜上所述，抗血小板藥物作為冠心病患者藥物治療及預(yù)防的基礎(chǔ)，隨著新型抗血小板藥物的研究，為冠心病的治療提供了更多的選擇。急性ACS患者服用替格瑞洛和氯吡格雷比較試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛治療的患者感染相關(guān)死亡風(fēng)險更低[36]，表明替格瑞洛有新的抗菌機(jī)制，使其可能對有革蘭氏陽性細(xì)菌感染風(fēng)險的心血管疾病表現(xiàn)更好的療效，有可能為抗菌藥物研發(fā)提供新思路。

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是冠心病抗血小板治療的基礎(chǔ)，隨著新型P2Y12受體抑制劑如替格瑞洛可快速、可逆地抑制血小板聚集，且個體差異小，目前較氯吡格雷更優(yōu)。最新指南推薦急性冠脈綜合征患者，尤其對于STEMI患者，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛為首選。但隨著研究的不斷深入，有研究結(jié)果表明，新型的P2Y12抑制劑，東亞人群較西方人群更易發(fā)生出血事件，低劑量的新型P2Y12受體抑制可能是ACS東亞患者的潛在治療方案。P2Y12抑制劑對東亞人群的相對安全性和有效性是否相同，仍需充足的臨床試驗(yàn)來探索。新的研究也顯示出短期雙重抗血小板治療后P2Y12受體抑制劑單藥治療是一種新型抗血小板治療策略，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。研究結(jié)果顯示，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑并未帶來缺血獲益，可增加出血風(fēng)險。對于未來抗血小板藥物，評估抗缺血的作用和引起出血不良反應(yīng)的平衡仍需通過試驗(yàn)來不斷探究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突