左心室整體縱向應變對癌癥治療相關(guān)心功能障礙診療價值

高 峰，游宇光

(贛南醫(yī)學院 1.2018級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學科，江西 贛州 341000)

中國作為癌癥的高發(fā)大國，全球因惡性腫瘤而死亡的病例中，我國占據(jù)了將近30%。在過去的10年間，得益于診療水平的提升，越來越多的癌癥患者得以生存下來[1-2]。然而，生存率的提高同樣也帶來了新的問題。有研究表明，在長期接受化療的癌癥患者中，其心臟不良事件的發(fā)生概率為正常人的3倍以上[3]。這種癌癥治療過程中所引起的心肌損害，美國超聲心動圖協(xié)會(ASE)將其定義為癌癥治療相關(guān)的心肌功能障礙(CTRCD)[4]。已有研究表明，這種由于化療藥物所致的心臟毒副作用，甚至比癌癥本身所帶來的預后更差[5]。對于CTRCD的診斷標準，美國超聲心動圖協(xié)會及歐洲心血管影像協(xié)會推薦將左室射血分數(shù)(LVEF)作為參考標準之一，在癌癥治療過程中，當LVEF降低超過10%且低至53%或以下，且在2～3周復查之后仍滿足上述條件的患者，無論有無臨床癥狀，都將其定義為CTRCD[6]。然而目前已有研究表明，當患者出現(xiàn)明顯的LVEF下降，往往已錯過了最佳的治療時機[7]。因此，盡管LVEF作為一項公認的評估左室收縮功能及心衰患者的預后指標，但其對于早期心臟毒性的診斷價值仍存在爭議[8]。二維斑點追蹤技術(shù)，作為近年來發(fā)展的應變技術(shù)，相比LVEF而言，通過斑點追蹤所獲得的心肌總體縱向應變(GLS)能更早期提示各類癌癥治療過程中引起的CTRCD[9-10]。本文旨在探討GLS對在各類癌癥治療所并發(fā)的CTRCD中的診療價值。

1 乳腺癌

引起CTRCD的因素很多，其中化療藥物的廣泛運用尤為重要，因此，目前傾向于將CTRCD分成兩類，一種是以蒽環(huán)類藥物使用為代表的不可逆性的心肌損害，該類藥物造成的心肌損害呈劑量依賴性，另一種則是以曲妥珠單抗使用為代表的，非劑量依賴性的可逆性心肌損害[11-12]。有研究表明，在Ⅱ、Ⅲ期及部分Ⅳ期乳腺癌患者中，術(shù)前可暫不予手術(shù)治療，采取新輔助化療方案，以期縮小瘤體，提高PCR率，降低外科手術(shù)難度。在我國，術(shù)前新輔助化療已廣泛運用于臨床[13]。目前我國推薦術(shù)前采用蒽環(huán)類或紫杉類藥物化療，然而，對于蒽環(huán)類及紫杉類藥物的心臟毒性作用，仍不容忽視[14-15]。對于這類高風險人群，使用應變成像技術(shù)對早期診斷治療過程中引起的CTRCD具有重要作用。QI TANG等[16]對87例接受蒽環(huán)類藥物治療的患者進行了平均5.12個月的隨訪，最終，14例出現(xiàn)了CTRCD，與基線值相比，二者的LVEF雖然具有明顯統(tǒng)計學意義[(53.65±4.26)% VS (62.76±4.98)%，P<0.002 1]，但尚在正常范圍內(nèi)，而在使用GLS作為參考時，二者之間的差異更加明顯[(-17.86±2.82)% VS (-16.11±2.96)%，P<0.000 1]，同時，研究也分析了GLS的最佳截斷值，當GLS在-13.84%時，其早期提示心臟毒性的敏感度及特異度分別為93%、84%，與整體徑向應變(GRS)及整體圓周應變(GCS)相比，GLS具有更高的診斷價值。在一項對50例接受表柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽的乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)超聲參數(shù)相比，GLS對于早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性敏感度更高[17]。目前國外已有研究表明，在接受指南推薦劑量的化療藥物的患者中，在3個月內(nèi)，盡管LVEF無明顯改變，而GLS往往能發(fā)現(xiàn)早期心肌功能的改變，并有學者將GLS作為長期接受化療藥物治療患者心功能監(jiān)測的更優(yōu)先選擇[18]。為了進一步探討應變成像技術(shù)的臨床價值，CIRO SANTORO等[19]納入了116例HER2陽性的女性乳腺癌患者，與目前的大部分研究不同，在上述患者接受化療的過程中，采用LVEF及GLS作為參考，在出現(xiàn)LVEF下降之前，當患者GLS下降較基線值大于15%時，將其定義為亞臨床CTRCD，并盡早予以心臟保護治療，最終99.1%(115/116)的病例順利完成了化療，在化療過程中，總共有27例出現(xiàn)了亞臨床CTRCD，予以藥物治療后23例同樣也繼續(xù)完成了全程化療，而剩下的4例則發(fā)展為CTRCD(LVEF<50%)，此時繼續(xù)予以藥物治療，1例患者終止了化療，1例部分恢復(LVEF上升5%且大于50%)，2例完全恢復(LVEF恢復至基線水平)并最終完成了化療。該項研究說明了GLS作為一個預測亞臨床CTRCD較為敏感的指標，未來有望成為臨床指導乳腺癌化療用藥新的參考指標，但研究未能直接將LVEF及GLS作為獨立的預測因子進行對比，仍需進一步完善，目前尚不能成熟運用于臨床。

2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤

有學者通過研究總結(jié)，在帶癌生存的患者中，與乳腺癌相比，血液惡性腫瘤患者在接受蒽環(huán)類藥物治療時更容易發(fā)生心臟不良事件 (4.2% VS 0.7%，P<0.000 1)，部分患者甚至在首次予以蒽環(huán)類藥物治療時即發(fā)生明顯的心力衰竭，這可能與惡性腫瘤本身的進展有關(guān)[20]。基于這種情況，通過LVEF變化早期發(fā)現(xiàn)心功能異常往往收效甚微。JULIE FRANZON等[21]統(tǒng)計分析了 8 339例接受化療的癌癥患者后發(fā)現(xiàn)，兒童在治療過程中，更容易早期發(fā)生心肌毒性損害，此時僅僅依賴傳統(tǒng)超聲技術(shù)，往往無法滿足臨床醫(yī)師對于這部分患者診療的需求。國內(nèi)有研究表明，在行蒽環(huán)類藥物化療的淋巴瘤患者在早期就會發(fā)生左心室特定節(jié)段LS的下降。其中左心室心尖部與中間段節(jié)段改變較為明顯，且最早出現(xiàn)下降是心尖部室間隔LS，這有望為蒽環(huán)類藥物的早期心臟毒性監(jiān)測提供有效參考[22-23]。JON R. CHRISTIANSEN發(fā)現(xiàn)，在191例接受放化療治療之后的淋巴瘤及白血病的兒童中，經(jīng)過數(shù)個月的隨訪，其中53例盡管其LVEF及FS在正常范圍內(nèi)，但其GLS已經(jīng)提示出現(xiàn)了心肌功能的損害，上述實驗肯定了應變技術(shù)對于及早發(fā)現(xiàn)并監(jiān)測早期急性心肌損害的價值及潛力[24]。KEIKO HATAZA等[25]分析了超聲心動圖及臨床相關(guān)參數(shù)對預測臨床CTRCD的價值，并強調(diào)其在單一類型癌癥患者治療中的價值，通過建立Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，與其他參數(shù)相比，GLS可作為一個獨立的預測因子用于評估CTRCD，其優(yōu)勢比為0.652，最佳截斷值GLS≤19%，研究者繪制了卡普蘭-邁耶曲線，發(fā)現(xiàn)在GLS≥19%的淋巴瘤患者中，盡管接受相同劑量的化療藥物治療，因發(fā)生心衰而住院治療的遠少于GLS≤19%的患者。研究同時還顯示，當GLS提示異常時，往往此時患者可能合并有左室肥大、心房顫動。目前，已有實驗證明，在CTRCD的發(fā)展過程中，二者同樣起到了一定的推動作用[26]。但該實驗所納入的患者平均年齡較大，為(64±15)歲，其獲得的最佳GLS截斷值也接近ASE所建議的正常臨界值20%，因此，其最佳截斷值是否能運用于同類惡性淋巴瘤的年輕患者，目前仍有待進一步研究。目前已有學者提出根據(jù)不同的年齡分層及癌癥類型的不同，制定不同的GLS標準及治療方案，但其預期效果如何，仍有待進一步研究[27]。

3 其他相關(guān)惡性腫瘤

目前斑點追蹤技術(shù)對CTRCD的診療價值，大部分研究資料來源于乳腺癌、惡性淋巴瘤患者，研究方向也主要集中于藥物所致的毒性損害。對于GLS在其他單發(fā)癌癥患者個體化治療中的診療價值研究較少。國外已有學者發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性腎癌及大腸癌的患者中，使用血管內(nèi)皮生長因子抑制劑盡管能提高生存率，但部分病例在治療過程中GLS降低，這可能提示這部分患者未來CTRCD更高的發(fā)生率，因此應幫助臨床早期篩查這部分患者并及時予以心臟保護治療[28]。徐瑞等[29]在宮頸癌術(shù)后接受紫杉類藥物治療的患者中發(fā)現(xiàn)，在90例患者中，與30例接受化療的患者相比，化療組的LS-endo及GS-endo明顯減低，且隨著化療周期的延長這種減低更明顯(P均<0.05)，這種變化，可能與心內(nèi)膜下血管分布較豐富，更容易受到化療藥物毒副作用有關(guān)。張瑋等[30]認為，GLS及GAS在接受蒽環(huán)類藥物治療的胃癌患者中擁有較高敏感度，盡管化療組LVEF及LVFS在化療2周期、4周期與對照組相比，差異未見明顯統(tǒng)計學意義，但其GLS、GAS已經(jīng)出現(xiàn)了明顯改變(P<0.05)，這說明胃癌患者在治療過程中，早期重視這種心功能的異常改變，或許有助于改善患者遠期的預后。不僅止于化療藥物，近年來，有研究表明[31]，GLS對預測接受放化療的非小細胞癌患者的死亡風險同樣有一定價值，該研究中，△GLS%6m-RT≥13.65%(△：接受放療后與基線的差值)可作為最佳的參考值[ROC下曲線面積(AUC)為0.784，敏感性65.9%，特異性85.2%]。越來越多的研究表明了GLS在各類癌癥中的運用價值，在未來臨床診療工作中，GLS減低的患者應引起我們的重視，但如何選擇其最佳截斷值，目前尚有爭議。

綜上所述，與其他技術(shù)相比，超聲具有經(jīng)濟、可重復性強，無創(chuàng)、可實時動態(tài)觀察等優(yōu)點，目前的指南仍推薦將超聲心動圖作為首選的監(jiān)測心功能的影像學方法[32-33]。由于LVEF對于早期發(fā)現(xiàn)心臟的亞臨床損傷價值有限，在心肌變形指標中，GLS可以作為一種高度可重復且精確的心肌力學指標，能夠早期發(fā)現(xiàn)心功能的異常，其可行性及臨床實用性已漸漸為臨床所接受[34]。然而，基于癌癥類型、年齡組及治療方案的不同，盡管ASE/EACVI推薦將GLS≤15%作為診斷亞臨床CTRCD的參考標準并推薦用于長期監(jiān)測，但其是否能適用于不同年齡段以及不同癌癥的患者，當發(fā)生CTRCD時，早期予藥物治療能否有效改善患者預后，能否廣泛推廣于臨床，我們?nèi)孕璐笠?guī)模多中心的臨床實驗證實。