術(shù)前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率和紅細(xì)胞分布寬度對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

葉小龍 魏波 黃勇 陳圖鋒 劉健培 黃江龍 鄭宗珩 衛(wèi)洪波

【摘要】目的 研究術(shù)前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率（NLR）和紅細(xì)胞分布寬度（RDW）對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 回顧性分析2003至2013年中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的經(jīng)手術(shù)治療并符合入組標(biāo)準(zhǔn)的78例GIST患者的臨床資料。根據(jù)術(shù)前NLR、RDW值將患者分為低NLR組（NLR≤3.85）、高NLR組（NLR>3.85） 和低RDW組（RDW≤0.142）、高RDW組（RDW > 0.142），分別比較2組間的臨床病理因素，進(jìn)行生存分析。結(jié)果 術(shù)前NLR、RDW值與腫瘤大小、核分裂數(shù)、危險(xiǎn)度分級(jí)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均相關(guān)（P均< 0.05）。低NLR組患者的術(shù)后5年生存率高于高NLR組（91.3% vs. 0%;χ2 = 74.805，P < 0.05）;低RDW組患者的術(shù)后5年生存率高于高RDW組（76.8% vs. 29.1%;χ2 = 13.109，P < 0.05）。多因素分析顯示腫瘤大?。℉R = 3.568，95%CI 1.414 ～ 9.001）、核分裂數(shù)（HR = 8.321，95%CI 1.515 ～ 45.684）、NLR （HR = 35.254，95%CI 6.522 ～ 190.558）及RDW（HR = 2.072，95%CI 1.141 ～ 3.761）是預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P < 0.05）。結(jié)論 術(shù)前NLR和RDW值可用于GIST患者的預(yù)后評(píng)估。

【關(guān)鍵詞】胃腸道間質(zhì)瘤;中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率;紅細(xì)胞分布寬度;預(yù)后

【Abstract】Objective To evaluate the value of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio （NLR） and red blood cell distribution width （RDW） in predicting the clinical prognosis of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumors （GIST）. Methods Clinical data of 78 patients with GIST receiving surgical treatment in the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University from 2003 to 2013 were retrospectively analyzed. All patients were divided into the low NLR/RDW groups （NLR≤3.85， RDW≤0.142） and high NLR/RDW groups （NLR > 3.85， RDW > 0.142） according to the values of NLR and RDW. Clinicopathological factors between two groups were statistically compared followed by survival analysis. Results Preoperative NLR and RDW values were significantly correlated with tumor size， mitotic count， risk ranking and distant metastasis （all P < 0.05）. The 5-year survival rate in the low NLR group was remarkably higher than that in the high NLR group （91.3% vs. 0%; χ2 = 74.805， P < 0.05）. The 5-year survival rate in the low RDW group was significantly higher compared with that in the high RDW group （76.8% vs. 29.1%; χ2 = 13.109， P < 0.05）， respectively. Multivariate analysis demonstrated that tumor size （HR = 3.568， 95%CI = 1.414-9.001）， mitotic count （HR = 8.321， 95%CI 1.515-45.684）， NLR （HR = 35.254， 95%CI 6.522-190.558） and RDW （HR = 2.072， 95%CI 1.141-3.761） were the independent risk factors of clinical prognosis of GIST patients （all P < 0.05）. Conclusion Preoperative NLR and RDW can be adopted to predict and evaluate the clinical prognosis of patients with GIST.

【Key words】Gastrointestinal stromal tumor;Neutrophil-lymphocyte ratio; Red blood cell distribution width;Prognosis

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）起源于胃腸道未定向分化的間質(zhì)細(xì)胞，是消化道最常見(jiàn)的間葉組織源性腫瘤，其發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)[1]。GIST可發(fā)生于胃腸道的任何部位，最常見(jiàn)于胃（60% ～ 70%），其次是小腸（20% ～ 30%），結(jié)直腸僅占5%，偶可發(fā)生于食管、網(wǎng)膜及腸系膜等[2]。

手術(shù)切除是治療GIST的最好方法，原則上施行局部完整切除即可。對(duì)于腫瘤姑息切除、切緣陽(yáng)性或晚期無(wú)法切除的患者，口服伊馬替尼可使部分患者獲得良好療效。目前，對(duì)于GIST的預(yù)后評(píng)估還沒(méi)有一個(gè)非常明確的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用較廣泛的指標(biāo)有：腫瘤大小、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤破裂、核分裂數(shù)[每50個(gè)高倍鏡視野（HPF）][3]。近年來(lái)關(guān)于影響GIST預(yù)后的分子標(biāo)志物的研究成為熱點(diǎn)，Liang等[4]指出，CD44的表達(dá)缺失與GIST預(yù)后不良相關(guān);Lv等[5]的研究表明，KIT基因的11號(hào)外顯子缺失是影響GIST復(fù)發(fā)的高危因素。

盡管分子水平的標(biāo)志物對(duì)于GIST的預(yù)后評(píng)估有一定作用，然而可以簡(jiǎn)便獲得的外周血標(biāo)志物臨床應(yīng)用價(jià)值更大。國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率（NLR）這一指標(biāo)與多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后明顯相關(guān)[6-9]。而紅細(xì)胞分布寬度（RDW）這一指標(biāo)也被證實(shí)與多種疾病預(yù)后相關(guān)[10-12]。本研究通過(guò)回顧性分析我院GIST術(shù)后患者臨床資料，探討NLR和RDW對(duì)GIST預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2003至2013年中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治手術(shù)治療的GIST患者97例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①2003至2013年于我院行手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為GIST;②術(shù)前無(wú)上呼吸道感染或其他影響血常規(guī)結(jié)果的情況。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重疾病;②圍術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥;③術(shù)前或術(shù)后服用伊馬替尼治療;④術(shù)后因其他原因?qū)е滤劳龅牟±?。按上述?biāo)準(zhǔn)，并剔除術(shù)后失訪病例，最終共有78例患者納入本次研究。

二、一般資料

本組GIST患者中男41例（52.6%）、女37例（47.4%），年齡24 ～ 85（中位數(shù)57）歲。所有患者均按照《中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2017年版）》的要求行規(guī)范手術(shù)治療[13]。隨訪時(shí)間5 ～ 80個(gè)月。

三、研究方法

本組78例患者術(shù)前1周體溫正常，無(wú)明顯的局部或全身感染癥狀，均于術(shù)前1周內(nèi)采集外周靜脈血行血常規(guī)檢查。NLR值由血常規(guī)結(jié)果的中性粒細(xì)胞百分比及淋巴細(xì)胞百分比計(jì)算獲得，RDW值由血常規(guī)結(jié)果直接獲取。本組患者NLR值介于0.9 ～ 9.3之間，RDW值介于0.119 ～ 0.187之間。以術(shù)前NLR和RDW值為檢驗(yàn)變量，生存結(jié)局為結(jié)局變量，分別繪制NLR和RDW的受試者工作特征曲線（ROC曲線） [6， 11]。兼顧靈敏度及特異度，取NLR = 3.85、RDW = 0.142作為評(píng)價(jià)的最佳分界點(diǎn)（約登指數(shù)最高，見(jiàn)圖1 A、B），分為低NLR組（NLR≤3.85）56例、高NLR組（NLR > 3.85） 22例和低RDW組（RDW≤0.142）59例、高RDW組（RDW > 0.142）19例。所有患者均按美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)[3]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對(duì)不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，生存曲線比較用log-rank檢驗(yàn)。單因素及多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、低NLR、RDW組與高NLR、RDW組GIST患者的臨床病理因素的比較

高NLR組的患者與低NLR組相比，腫瘤的體積更大，核分裂數(shù)更多，危險(xiǎn)度更高，更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P < 0.05），見(jiàn)表1。高RDW組患者與低RDW組相比，腫瘤的體積更大，核分裂數(shù)更多，危險(xiǎn)度更高，更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P均< 0.05），見(jiàn)表2。

二、低NLR、RDW組與高NLR、RDW組患者術(shù)后5年生存率的比較

78例患者術(shù)后5年生存率為63.33%，其中低NLR組為91.36%，高NLR組為0%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 74.805，P < 0.05），見(jiàn)圖2A。低RDW組及高RDW組患者的術(shù)后5年生存率分別為76.8%及29.1%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.109，P < 0.05），見(jiàn)圖2B。此外，我們將NLR、RDW兩個(gè)指標(biāo)結(jié)合，進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行分層分析，其生存曲線顯示各組患者生存差異明顯，低NLR低RDW組患者預(yù)后優(yōu)于高NLR高RDW組患者（χ2 = 81.762，P < 0.05），見(jiàn)圖2C。

三、GIST患者預(yù)后的單因素和多因素分析

先將GIST患者的臨床病理因素引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素分析（年齡≤50歲，男性，腫瘤部位為胃，腫瘤大小≤5 cm，核分裂數(shù)≤5，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，極低、低危險(xiǎn)度，NLR≤3.85，RDW≤0.142的患者為參照組）。結(jié)果顯示，腫瘤大小、核分裂數(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、危險(xiǎn)度、NLR、RDW與預(yù)后相關(guān)（P均< 0.05），見(jiàn)表3。將單因素分析篩選出的因子（P < 0.05）進(jìn)一步行多因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤大小、核分裂數(shù)、NLR、RDW是預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P均< 0.05），見(jiàn)表4。

討論

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，炎癥在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著極其重要的作用。慢性炎癥反應(yīng)可產(chǎn)生基因損傷誘發(fā)癌癥，腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞通過(guò)分泌一系列炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等促進(jìn)免疫抑制及腫瘤的血管生成，從而引起腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移[14-15]。

研究證實(shí)，外周血中高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與多種惡性腫瘤預(yù)后不良相關(guān)[16-17]。Perez等[18]的研究發(fā)現(xiàn)在GIST患者中，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)并不與預(yù)后相關(guān)，且并未觀察到在腫瘤體積較大的患者中外周血淋巴細(xì)胞明顯減少。因此，NLR值更多是由中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)決定。作為人體炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，NLR的升高表明促腫瘤炎癥反應(yīng)與抗腫瘤免疫反應(yīng)的平衡被打破，炎癥反應(yīng)向促腫瘤的方向發(fā)展，導(dǎo)致預(yù)后不良。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR水平與GIST患者預(yù)后明顯相關(guān)，高NLR是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

RDW是血常規(guī)中一項(xiàng)用來(lái)表示周圍紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，是反映紅細(xì)胞大小的客觀指標(biāo)，常與MCV共同用于貧血的診斷分類及鑒別診斷。雖然RDW與炎癥兩者之間的關(guān)系尚未完全闡明，但目前高RDW值通常被認(rèn)為由慢性炎癥及營(yíng)養(yǎng)不良引起，而惡性腫瘤恰恰易引起患者出現(xiàn)類似改變。我們?cè)诒狙芯恐幸舶l(fā)現(xiàn)術(shù)前高RDW水平提示預(yù)后不良，是GIST預(yù)后的獨(dú)立影響因素，這與現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外研究也是相符的。

目前，對(duì)GIST的預(yù)后評(píng)估尚缺乏有效的術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)。本研究從腫瘤炎癥反應(yīng)的角度探討了術(shù)前NLR值和RDW值與GIST患者預(yù)后的關(guān)系。我們?cè)谘芯恐羞€發(fā)現(xiàn)，將NLR與RDW結(jié)合，可對(duì)患者進(jìn)一步分層分析，術(shù)前高NLR并高RDW的患者預(yù)后明顯變差，而低NLR并低RDW患者預(yù)后最好。這說(shuō)明兩個(gè)單獨(dú)的指標(biāo)結(jié)合起來(lái)更有助于對(duì)GIST患者的預(yù)后進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè)。外周血常規(guī)作為GIST患者的術(shù)前常規(guī)檢查，具有價(jià)格低廉、簡(jiǎn)便易行等優(yōu)點(diǎn)。若將NLR和RDW增加為GIST患者的術(shù)前評(píng)估指標(biāo)，既可提高預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，又不會(huì)增加患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是一項(xiàng)值得推廣的良好指標(biāo)。本研究中對(duì)NLR和RDW的截?cái)嘀挡捎肦OC曲線法計(jì)算，兼顧了靈敏度與特異度，更為科學(xué)、合理，但仍需更大規(guī)模的臨床研究使其更為精確。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 楊顯金， 陳佳慧， 杜江， 王崇樹(shù). 胃腸道間質(zhì)瘤的診治現(xiàn)狀與進(jìn)展. 中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志， 2014，21（8）： 1040-1045.

[2] 張迪， 宋劭晨， 宋杰. 老年胃腸道間質(zhì)瘤誤診為卵巢腫瘤術(shù)中大出血一例. 新醫(yī)學(xué)， 2016， 47（2）： 131-133.

[3] Nishida T， Sakai Y， Takagi M， Ozaka M， Kitagawa Y， Kurokawa Y， Masuzawa T， Naito Y， Kagimura T， Hirota S; members of the STAR ReGISTry Study Group. Adherence to the guidelines and the pathological diagnosis of high-risk gastrointestinal stromal tumors in the real world. Gastric Cancer， 2019.[Epub ahead of print]

[4] Liang YM， Li WM， Li XH， Lu YY. Prognostic significance of PTEN， Ki-67 and CD44s expression patterns in gastrointestinal stromal tumors. World J Gastroenterol， 2012，18（14）： 1664-1671.

[5] Lv A， Li Z， Tian X， Guan X， Zhao M， Dong B， Hao C. SKP2 high expression， KIT exon 11 deletions， and gastrointestinal bleeding as predictors of poor prognosis in primary gastroin-testinal stromal tumors. PLoS One， 2013， 8（5）： e62951.

[6] Salman T， Kazaz SN， Varol U， Oflazoglu U， Unek IT， Kucu-kzeybek Y， Alacacioglu A， Atag E， Semiz HS， Cengiz H， Oztop I， Tarhan MO. Prognostic value of the pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio for patients with neuroendocrine tumors： an izmir oncology group study. Chemotherapy， 2016， 61（6）：281-286.

[7] Chrom P， Stec R， Bodnar L， Szczylik C. Incorporating neutr-ophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in place of neutrophil count and platelet count improves prognostic accuracy of the international metastatic renal cell carcinoma database consortium model. Cancer Res Treat，2018，50（1）：103-110.

[8] 馮卓， 羅輝， 孫亞楠， 劉曉， 李雪， 崔瑩瑩， 汪晨宇， 鄭曉麗， 王浩， 葉柯， 范誠(chéng)誠(chéng)， 葛紅. 纖維蛋白原聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在新輔助治療食管鱗癌患者預(yù)后中的臨床意義. 中華放射腫瘤學(xué)雜志，2019，28（3）：188-192.

[9] Yao JJ， Zhu FT， Dong J， Liang ZB， Yang LW， Chen SY， Zhang WJ， Lawrence WR， Zhang F， Wang SY， Sun Y， Zhou GQ. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in advanced nasopharyngeal carcinoma： a large institution-based cohort study from an endemic area. BMC Cancer， 2019， 19（1）： 37.

[10] Turcato G， Campagnaro T， Bonora A， Vignola N， Salvagno GL， Cervellin G， Ricci G， Maccagnani A， Lippi G. Red blood cell distribution width independently predicts 1-month mortality in acute decompensation of cirrhotic patients admitted to emergency department. Eur J Gastroenterol Hepatol， 2018， 30（1）： 33-38.

[11] Hong DY， Kim SY， Kim JY， Kim JW. Red blood cell distri-bution width is an independent predictor of mortality in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Clin Neurol Neurosurg，2018，172： 82-86.

[12] Wang Y， He SS， Cai XY， Chen HY， Yang XL， Lu LX， Chen Y. The novel prognostic score combining red blood cell distribution width and body mass index （COR-BMI） has prognostic impact for survival outcomes in nasopharyngeal carcinoma. J Cancer， 2018， 9（13）： 2295-2301.

[13] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì). 中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2017年版）. 腫瘤綜合治療電子雜志， 2018，4（1）：31-43.

[14] Iyengar NM， Gucalp A， Dannenberg AJ， Hudis CA. Obesity and cancer mechanisms： tumor microenvironment and inflammation. J Clin Oncol，2016，34（35）：4270-4276.

[15] Greten FR， Grivennikov SI. Inflammation and cancer： triggers， mechanisms， and consequences. Immunity， 2019， 51（1）： 27-41.

[16] Dumitru CA， Lang S， Brandau S. Modulation of neutrophil granulocytes in the tumor microenvironment： mechanisms and consequences for tumor progression.Semin Cancer Biol， 2013，23（3）：141-148.

[17] Cetin B， Kaplan MA， Berk V， Ozturk SC， Benekli M， Is?kdogan A， Ozkan M， Coskun U， Buyukberber S. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic colorectal carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeting agents. Asian Pac J Cancer Prev， 2012， 13： 1059-1063.

[18] Perez DR， Baser RE， Cavnar MJ， Balachandran VP， Antonescu CR， Tap WD， Strong VE， Brennan MF， Coit DG， Singer S， Dematteo RP. Blood neutrophil-to-lymphocyte ratio is prognostic in gastrointestinal stromal tumor. Ann Surg Oncol， 2013， 20 （2）： 593-599.

（收稿日期：2019-07-12）

（本文編輯：楊江瑜）