圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因的研究進(jìn)展

王巧 王軍 解成蘭

【摘要】圍術(shù)期使用阿片類藥物的諸多不良反應(yīng)促使研究者們對非阿片類鎮(zhèn)痛輔助用藥作越來越深入的研究，其中一種潛在的有效的藥物是利多卡因。圍術(shù)期使用利多卡因可以減少術(shù)中阿片類藥物的用量，減輕術(shù)后疼痛，加快術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)，縮短住院時間，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。該文對圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因的效果和可能作用機制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】利多卡因;圍術(shù)期;靜脈應(yīng)用

【Abstract】Perioperative use of opioid drugs can provoke multiple adverse reactions， which promote in-depth research on non-opioid analgesic drugs. Lidocaine is one of the most efficacious non-opioid analgesic drugs. Perioperative administration of lidocaine can reduce the intraoperative dosage of opioid drugs， relieve postoperative pain， accelerate postoperative recovery of gastrointestinal function， shorten the length of hospital stay and promote postoperative rehabilitation. In this article， the effect and potential mechanism of intravenous infusion of lidocaine during perioperative period were reviewed.

【Key words】Lidocaine;Perioperative period;Intravenous infusion

圍術(shù)期使用阿片類藥物有諸多不良反應(yīng)如呼吸抑制、惡心嘔吐、蘇醒延遲、皮膚瘙癢、尿潴留以及胃腸道功能恢復(fù)延遲等，這促使了非阿片類鎮(zhèn)痛輔助用藥的研究進(jìn)展，其中一種潛在的有效的藥物是利多卡因。長期以來，利多卡因作為一種酰胺類麻醉藥，在臨床上常被用于局部麻醉和治療心律失常[1]。早在1954年，De Clive-Lowe等就報道靜脈應(yīng)用利多卡因具有明顯鎮(zhèn)痛作用，卻沒有阿片類藥物的不良反應(yīng)?，F(xiàn)就圍術(shù)期利多卡因的靜脈應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

一、 圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因的臨床應(yīng)用

1. 降低麻醉手術(shù)期間的應(yīng)激反應(yīng)

靜脈應(yīng)用利多卡因可有效緩解手術(shù)麻醉期間尤其是麻醉誘導(dǎo)插管與蘇醒期時的血流波動，減輕應(yīng)激反應(yīng)。Totonchi等（2017年）報道在主動脈夾層手術(shù)時主動脈插管前90 s靜脈注射1.5mg/kg利多卡因，患者收縮壓、舒張壓、平均動脈壓的升高幅度明顯較對照組小，但心率則與對照組無差異。Hu等（2019年）發(fā)現(xiàn)，在擇期甲狀腺手術(shù)患者麻醉誘導(dǎo)氣管插管前10 min靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，插管后5 min心率與平均動脈壓變化幅度較生理鹽水對照組小，在控制性降壓的高血壓病患者氣管插管期間亦得出相似結(jié)論[2]。Sridhar等（2015年）報道擇期開腹手術(shù)患者在氣管插管時靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，隨后以1.5 mg/（kg·h）泵注至術(shù)后1 h，術(shù)后24 h白細(xì)胞總數(shù)、CRP與IL-6變化較對照組小，提示圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因可有效減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)。Yang等（2013年）的研究顯示胸段硬膜外阻滯和靜脈應(yīng)用利多卡因均可減輕氣管插管時的血流動力學(xué)變化和應(yīng)激反應(yīng)，并且可以減少誘導(dǎo)時丙泊酚的使用劑量，而且相對于胸段硬膜外阻滯組與對照組，2.0%的利多卡因2.0 mg/kg靜脈注射效果最好，且無發(fā)生相關(guān)毒性反應(yīng)。

2. 減輕疼痛與減少阿片類藥物需求

利多卡因?qū)颊咝g(shù)后疼痛的影響與手術(shù)種類有關(guān)，對腹部手術(shù)的研究較多且結(jié)果比較一致，而其他類型的手術(shù)研究結(jié)果則多有矛盾之處[3]。接受腹部手術(shù)患者，無論是開腹還是腹腔鏡手術(shù)，靜脈注射0 ～ 1.5 mg/kg利多卡因，然后以1.5 ～ 3.0 mg/（kg·h）速度靜脈應(yīng)用，可以降低術(shù)后24 h靜息和活動時疼痛評分，同時在麻醉恢復(fù)室與術(shù)后24 ～ 72 h阿片類藥物需求量也相應(yīng)減少[3-6]。Koppert等（2000年）發(fā)現(xiàn)，在腹部大手術(shù)切皮前30 min靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因（10 min內(nèi)注射完），隨后以1.5 mg/（kg·h）泵注至術(shù)后1 h，與對照（使用生理鹽水）比較，2組在靜息狀態(tài)下的疼痛強度無差異，但在運動時利多卡因組疼痛較輕，且術(shù)后72 h內(nèi)嗎啡用量明顯減少，提示利多卡因靜脈鎮(zhèn)痛具有低濃度、時效長的優(yōu)點，靜脈應(yīng)用利多卡因只維持至術(shù)后 1 h，鎮(zhèn)痛效果卻可延長到術(shù)后 72 h。腹部的結(jié)直腸手術(shù)相關(guān)研究顯示，圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因在降低疼痛評分、減少阿片類藥物用量等方面與硬膜外應(yīng)用局部麻醉藥一樣有效[7]。

除了腹部手術(shù)，Chio等（2016年）報道，在甲狀腺切除術(shù)中靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，然后以2.0 mg/（kg·h）泵注至手術(shù)結(jié)束，結(jié)果顯示術(shù)后4 h內(nèi)利多卡因能顯著降低疼痛評分、減少芬太尼用量，自控鎮(zhèn)痛泵按鍵次數(shù)也減少。Gholipour Baradari等（2017年）發(fā)現(xiàn)在擇期剖腹產(chǎn)全身麻醉誘導(dǎo)時靜脈給予1.5 mg/kg利多卡因，可以明顯降低術(shù)后疼痛強度達(dá)24 h以上，嗎啡用量也減少，且對產(chǎn)婦與新生兒無不良影響。另有報道示，使用芬太尼與丙泊酚進(jìn)行日間手術(shù)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)鎮(zhèn)靜前靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，繼以2?mg/（kg·h）泵注可減少術(shù)中芬太尼用量，也可減輕術(shù)后的上腹痛與咽喉部疼痛[8]。

還有部分研究顯示圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因既能減輕患者術(shù)后短期疼痛，又能降低術(shù)后遠(yuǎn)期疼痛、改善患者生活質(zhì)量。Abdelrady等（2018年）對行脊柱融合手術(shù)患者的研究顯示，誘導(dǎo)前靜脈注射2.0 mg/kg利多卡因，然后以3.0 mg/（kg·h）持續(xù)輸注至術(shù)畢，不僅能明顯減輕患者術(shù)后疼痛，也能改善其術(shù)后1個月和3個月的生活質(zhì)量。最近的一項研究顯示，在開放腎切除術(shù)麻醉誘導(dǎo)時靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg，然后以 1 mg/（kg·h）泵至術(shù)后24 h，不但可以降低手術(shù)早期疼痛，減少嗎啡用量，還能明顯緩解術(shù)后3個月的神經(jīng)病理性疼痛[9]。而一項薈萃分析顯示，在乳腺手術(shù)圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因?qū)πg(shù)后短期效應(yīng)可能并不明顯，但降低了乳房切除患者術(shù)后3 ～ 6個月慢性疼痛的發(fā)生率，因此利多卡因被考慮用于乳房切除術(shù)的患者[10]。然而，Martin等（2008年）報道對于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，靜脈應(yīng)用利多卡因無顯示更多的好處。

3.促進(jìn)胃腸道功能的恢復(fù)、降低術(shù)后惡心嘔吐（PONV）與術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的發(fā)生率以及縮短住院時間圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因除了能降低應(yīng)激反應(yīng)、減輕手術(shù)疼痛、減少圍術(shù)期阿片類藥物用量外，還有促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)、降低PONV與POCD發(fā)生率等作用。Kaba等（2007年）在進(jìn)行腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)的患者的誘導(dǎo)時靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，隨后以2 mg/（kg·h）靜脈滴注至手術(shù)結(jié)束，然后以1.33 mg/（kg·h）靜脈滴注至術(shù)后24 h，結(jié)果顯示術(shù)后腸道功能恢復(fù)更優(yōu)，同時PONV的發(fā)生率明顯降低，住院時間縮短。最近一項關(guān)于腹腔鏡膽囊切除術(shù)的薈萃分析顯示，靜脈應(yīng)用利多卡因可降低術(shù)后12、24和48 h疼痛強度、減少阿片類藥物的用量，并降低PONV、腸梗阻發(fā)生率[4]。

Wang等（2002年）報道，靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，隨后以4 mg/min靜脈滴注，可明顯減少冠狀動脈搭橋POCD的發(fā)生率。Habibi等（2018年）的薈萃分析顯示，靜脈應(yīng)用利多卡因?qū)δX神經(jīng)有保護(hù)作用，且其腦保護(hù)作用可能隨著濃度增高而有所增強。王紅運等（2017年）的研究顯示，在老年脊柱手術(shù)中，全身麻醉誘導(dǎo)后靜脈注射1.0 mg/kg利多卡因，隨后以1.5 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈滴注至手術(shù)結(jié)束，術(shù)后1周POCD發(fā)生率明顯降低。我們對老年胸科手術(shù)患者的研究也得出相似的結(jié)論[11]。

4. 其他作用

利多卡因除了上述作用外還有減輕丙泊酚的注射痛、抑制拔管咳嗽反應(yīng)以及減輕心肌損傷等作用。有報道顯示預(yù)先給予利多卡因或與丙泊酚混合使用均可抑制丙泊酚的注射痛[12]。利多卡因可顯著抑制拔管時的咳嗽反應(yīng)[13]。Lee等（2011年）報道在不停跳冠狀動脈搭橋術(shù)中使用利多卡因，術(shù)后24 h患者血漿中肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶濃度明顯降低，手術(shù)后的肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶曲線下的總面積顯著減少，表明利多卡因可以降低不停跳冠狀動脈搭橋術(shù)后的心肌損傷。

二、利多卡因的安全性與應(yīng)用

1. 利多卡因的安全性

Finhoit等（1986年）研究了靜脈應(yīng)用利多卡因在成人體內(nèi)的藥代動力學(xué)，其半衰期為58 min，分布容積為0.71 L/kg，清除率為9.8 ml/（kg·min）。利多卡因單次輸注的限制量為5.0 mg/kg，在該劑量下，血液中利多卡因的濃度為4.0 ～ 6.0 μg/ml，在清醒的患者中可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，例如緊張、恐懼、欣快、混亂、頭暈、耳鳴、視力模糊或復(fù)視等，較高的血藥濃度水平會導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜和腦電圖抑制。利多卡因濃度較高，達(dá)到12.0 ～ 16.0 μg/ml時的毒性效應(yīng)包括癲癇發(fā)作（前效）和昏迷。當(dāng)利多卡因的血藥濃度達(dá)到20.0 ～ 24.0 μg/ml，便可能會發(fā)生呼吸抑制和心跳驟停[14]。利多卡因不宜與其他類抗心律失常藥物（如胺碘酮、二吡胺、奎尼丁、索他洛爾）合用。利多卡因聯(lián)合β-受體阻滯劑治療心力衰竭可能會產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，增加心臟失代償?shù)娘L(fēng)險[15]。利多卡因過敏反應(yīng)極為罕見，Mertes等（2004年）在法國進(jìn)行的一項為期2年的研究顯示出現(xiàn)利多卡因過敏反應(yīng)僅1例。

El-Tahan等（2009年）發(fā)現(xiàn)，在接受選擇性剖宮產(chǎn)術(shù)患者麻醉誘導(dǎo)前給予1.5 mg/kg的負(fù)荷量后以1.5 mg/（kg·h）持續(xù)泵注利多卡因，血藥濃度上升至（2.05±0.42）μg/ml;Ho等（2018年）發(fā)現(xiàn)以1.5 mg/kg的劑量負(fù)荷后以1.0 mg/（kg·h）持續(xù)輸注48 h利多卡因，血漿利多卡因平均濃度為1.6 μg/ml，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于產(chǎn)生毒性反應(yīng)的濃度（5.0 μg/ml）。以1.5 mg/kg的負(fù)荷量隨后以2.0 mg/（kg·h）持續(xù)輸注利多卡因至術(shù)畢，整個手術(shù)期間利多卡因的血藥濃度在1.0 ～ 2.0 μg/ml[16]。多項研究表明，利多卡因以1.5 ～ 3.0 mg/（kg·h） 或0.9 ～ 4.7mg/min圍術(shù)期輸注未引起重大不良事件[14]。

雖然利多卡因的積累與連續(xù)輸注有關(guān)，但在輸注24 h后其血藥濃度仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于中毒水平（5.0 μg/ml），但對肝腎功能異?；驘o法主訴利多卡因中毒癥狀的患者則應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度。對于利多卡因中毒的患者，應(yīng)該立即停止輸注，靜脈補液、給予吸氧，防止重要器官的缺血缺氧壞死。局部麻醉藥中毒患者一般會出現(xiàn)煩躁不安、情緒激動，可給予鎮(zhèn)靜藥物如地西泮、咪達(dá)唑侖;發(fā)生譫妄、驚厥者可靜脈注射硫噴妥鈉;對于抽搐患者也可以給予小劑量的肌肉松弛劑，不過必須時刻監(jiān)測其呼吸情況，以防止呼吸肌麻痹、呼吸驟停。必須保證其呼吸道通暢，如果情況危急應(yīng)立即行氣管插管。對于血壓下降的患者應(yīng)注射血管收縮藥，比如去氧腎上腺素、麻黃堿、多巴胺等使血壓上升至正常水平;心率緩慢者給予阿托品或腎上腺素;如果出現(xiàn)心臟驟停，應(yīng)立即進(jìn)行心肺復(fù)蘇。

2.利多卡因的靜脈應(yīng)用策略

圍術(shù)期持續(xù)靜脈應(yīng)用利多卡因已經(jīng)被加入到開腹胰十二指腸切除術(shù)加速康復(fù)外科的多模式鎮(zhèn)痛方案中[17]。目前推薦的利多卡因靜脈應(yīng)用方案是1.0 ～ 2.0 mg/kg的負(fù)荷量后以1.0 ～ 2.0 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈滴注，這被認(rèn)為是安全的。對于長時間手術(shù)，建議逐步減少利多卡因連續(xù)輸注的速率，每6 h約減少50%[18]。目前推薦結(jié)直腸手術(shù)圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因方案是麻醉誘導(dǎo)時靜脈注射1.0 mg/kg的單次劑量，然后以40.0 μg/（kg·min） [2.4 mg/（kg·h）]持續(xù)輸注，至手術(shù)結(jié)束時降至0.5?～ 1.0 mg/min（30.0 ～ 60.0 mg/h），在麻醉恢復(fù)室與術(shù)后第1日也以此速率繼續(xù)輸注（也可以先口服止痛藥如塞來昔布、羥考酮），同時監(jiān)測是否有利多卡因毒性反應(yīng)的發(fā)生，術(shù)后第2日停藥，其他手術(shù)也可參考此方案[19]。

3. 利多卡因的硬膜外應(yīng)用

有研究顯示，全身麻醉過程合并硬膜外應(yīng)用利多卡因，可以減少術(shù)中麻醉藥物的用量，維持術(shù)中循環(huán)穩(wěn)定[19]。陳勇等（2004年）發(fā)現(xiàn)，全身麻醉患者在維持相同的麻醉深度下，硬膜外注入濃度為1.0%或2.0%的利多卡因均能減少全身麻醉藥的用量，并保持循環(huán)的相對穩(wěn)定。

在雙腔氣管插管期間，硬膜外給予2.0%利多卡因可明顯減輕插管導(dǎo)致的劇烈血流動力學(xué)變化，且對喚醒反應(yīng)無影響[20]。小劑量靜脈應(yīng)用利多卡因[單次注射1.5 mg/kg后以40.0 μg/（kg·min）連續(xù)輸注]，可以達(dá)到硬膜外用藥時的血藥濃度（約1.0 μmol/L，相當(dāng)于0. 27 μg/ml），所產(chǎn)生的臨床效果與硬膜外用藥相似[14， 21]。而相比硬膜外穿刺有一定的禁忌證、并發(fā)癥及失敗率，靜脈應(yīng)用利多卡因使用更方便，應(yīng)用范圍更廣泛，更值得推廣。

三、利多卡因的作用機制

圍術(shù)期應(yīng)用利多卡因的效應(yīng)在一定程度上與阿片類藥物用量減少有關(guān)，利多卡因作用機制從某種程度上講也是其鎮(zhèn)痛機制。Kurabe等（2016年）報道通過膜片鉗技術(shù)檢測出靜脈應(yīng)用利多卡因可能通過抑制脊髓背角神經(jīng)元發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Lauretti等（2008年）提出，利多卡因的鎮(zhèn)痛機制還包括：阻滯背根神經(jīng)節(jié)鈉通道，調(diào)控炎性細(xì)胞因子如降低IL-6、IL-8、IL-1拮抗劑水平，拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體與甘氨酸受體，減少興奮性氨基酸的產(chǎn)生，減少促血栓素A2的生成，促進(jìn)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的釋放，減少神經(jīng)激肽的產(chǎn)生，促進(jìn)三磷酸腺苷的釋放等等[22]。

目前多數(shù)研究顯示，利多卡因的臨床療效超過輸注時間8.5 h以上，是其半衰期的5.5倍（利多卡因持續(xù)輸注的半衰期約為1.5 ～ 2 h），這是其鎮(zhèn)痛能持續(xù)數(shù)小時的原因。至于利多卡因為何能在停藥數(shù)日后仍持續(xù)起效，鈉通道的阻滯似乎不是其主要因素，可能與炎性信號的分子靶點有關(guān)。Hollmann等（2002年）發(fā)現(xiàn)極低濃度的利多卡因（1.0 μmol/L）在體內(nèi)作用數(shù)小時，通過抑制一種特定的細(xì)胞內(nèi)G蛋白信號分子阻止中性粒細(xì)胞啟動，這可能是某些患者圍術(shù)期輸注利多卡因術(shù)后有遠(yuǎn)期療效的原因。

四、結(jié) 語

綜上所述，圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因的臨床效果因手術(shù)種類而異，利多卡因可減輕手術(shù)麻醉應(yīng)激反應(yīng)以及術(shù)后疼痛，并減少阿片類藥物用量，促進(jìn)胃腸道功能的恢復(fù)，降低PONV和POCD的發(fā)生率，縮短住院時間。對于部分手術(shù)，靜脈應(yīng)用利多卡因可能無意義或不具有短期效應(yīng)而有長期效應(yīng)，但還需作進(jìn)一步的臨床研究來探討和確定圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因的最佳用藥方案與最佳適應(yīng)證。

參 考 文 獻(xiàn)

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