抗腫瘤藥與植物藥相互作用研究進(jìn)展

王興剛 許穎 柴艷冬 戴曉雁 范春玲

1.蘭州市肺科醫(yī)院，甘肅 蘭州730046；2.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

近年來癌癥的發(fā)病率逐年增加，據(jù)2018 年全球癌癥年報最新數(shù)據(jù)顯示，2018 年全球預(yù)計有1810 萬癌癥新發(fā)病例和960 萬癌癥死亡病例，而我國癌癥發(fā)病率和死亡率據(jù)全球第一［1］。近年來，越來越多的腫瘤患者在化療期間服用植物藥作為輔助治療手段。研究表明，約14%～31%的患者在使用處方藥的同時服用植物草，并且其中大部分服用植物藥的腫瘤患者并沒有將服藥的具體情況告知其診療醫(yī)生［2］。由于大部分抗腫瘤藥物的治療指數(shù)比較窄，與植物藥合用可能由于兩者發(fā)生相互作用而導(dǎo)致臨床療效的欠佳或毒性的增加。本文對近年來有關(guān)植物藥與化療藥物相互作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從藥物吸收、分布、代謝、排泄過程對發(fā)生藥物相互作用的機制進(jìn)行探討。

1 藥物吸收過程中產(chǎn)生的藥物相互作用

一般來說，口服化療藥物應(yīng)優(yōu)于其他給藥方式，但是由于口服化療藥物的生物利用度是有限的，同時口服給藥后還存在一定的個體差異，因此使其使用受到了一定的限制。目前認(rèn)為，影響化療藥物吸收的作用機制主要與腸上皮分布的藥物轉(zhuǎn)運蛋白及CYP450 酶（如CYP3A4 和CYP3A5）有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，可通過在胃腸道中調(diào)節(jié)P-糖蛋白，BCRP 和CYP3A4 的活性促進(jìn)口服化療藥物的吸收［3］。

1.1 藥物轉(zhuǎn)運蛋白 ABC 轉(zhuǎn)運蛋白超家族，如P-糖蛋白、BCRP 及MRPs，目前被認(rèn)為是腫瘤耐藥性的重要原因之一，其不僅在腫瘤細(xì)胞中有表達(dá)，同時在正常組織中亦有表達(dá)。其成員P-糖蛋白、BCRP 及MRP2 在腸上皮細(xì)胞中表達(dá)量較高。它們所介導(dǎo)的藥物的外排是口服藥物吸收差和變異度較大的一個重要因素［4］。

有研究表明，mdrla/mdrlb P-糖蛋白基因缺陷小鼠與其同胞出生的P-糖蛋白功能正常的野生型小鼠相比，P-糖蛋白可以抑制個別抗腫瘤藥物的口服吸收，包括紫杉醇。研究發(fā)現(xiàn)，給予基因缺陷小鼠口服紫杉醇六次后的AUC 明顯高于野生型小鼠［5］。P-糖蛋白的抑制劑如環(huán)孢素可有效抑制腸道P-糖蛋白的活性從而使紫杉醇口服生物利用度增加而達(dá)到有效的藥物治療濃度［6］。

Liang Y 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，五味子提取物是P-糖蛋白的強抑制劑，可增加P-糖蛋白底物在大鼠體內(nèi)的吸收進(jìn)而提高其生物利用度。另外，有研究報道，五味子相關(guān)制劑五酯膠囊能夠改變P-糖蛋白底物尼洛替尼的體內(nèi)藥代動力學(xué)行為，增加尼洛替尼在體內(nèi)的暴露量［8］。

1.2 腸道藥物代謝酶 藥物經(jīng)口服給藥后，腸壁上的CYP3A 亦會介導(dǎo)藥物間相互作用。小腸CYP450 酶的抑制劑可以減慢通過CYP450 酶代謝的藥物的代謝過程，從而增強藥物的作用，延長作用時間。研究表明，植物藥有效成分如黃酮類化合物、丹參提取物［9］、圣約翰草提取物貫葉金絲桃素［10］、水飛薊素［11］都可調(diào)節(jié)CYP3A4 活性。西柚汁中富含黃酮類化合物，黃酮類化合物可通過抑制CYP3A4 的作用而提高藥物的生物利用度。有研究表明，西柚汁可使舒尼替尼口服后的曲線下面積（AUC）增加11%［12］，使尼洛替尼的AUC 增加29%［13］。依托泊苷為CYP3A4 的代謝底物。Reif 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，葡萄柚汁可降低經(jīng)口服給藥的依托泊苷的生物利用度，依托泊苷與葡萄柚汁聯(lián)用組和依托泊苷單用組的絕對生物利用度分別為52.4%和73.2%，葡萄柚汁可使經(jīng)口服給藥的依托泊苷AUC 降低26.2%。

2 藥物分布過程中產(chǎn)生的藥物相互作用

藥物載體如脂質(zhì)體，可大幅度降低藥物的分布容積，如多柔比星脂質(zhì)體，可明顯地減低其心臟毒副作用。另外，抗腫瘤藥物可與血液中的成分如白蛋白、α1酸性糖蛋白、紅細(xì)胞、免疫球蛋白及脂蛋白類結(jié)合。游離的這部分藥物可從血管中轉(zhuǎn)運到靶組織從而發(fā)揮其生物學(xué)活性。理論上講，藥物從與血液成分或靶組織的置換能夠增加其表觀分布容積。很多抗腫瘤藥物治療時能否從血漿蛋白中置換出來還有待進(jìn)一步證實。一些細(xì)胞毒類藥物如紫杉醇、足葉乙苷等，其具有較高的血漿蛋白結(jié)合率，可能與一些其他血漿蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生潛在的藥物相互作用。

3 藥物代謝過程中產(chǎn)生的藥物相互作用

肝臟CYP450 酶系是藥物代謝的主要位點，大部分藥物間的相互作用都由此環(huán)節(jié)產(chǎn)生。CYP450 酶，尤其是CYP3A4 酶，大部分抗腫瘤藥物都通過該酶代謝。在化療過程中，如果患者同時服用植物藥，當(dāng)藥物代謝酶受到植物藥活性物質(zhì)的抑制或誘導(dǎo)作用時，便會對經(jīng)過該藥物代謝酶代謝藥物的代謝動力學(xué)產(chǎn)生影響［15］?，F(xiàn)對一些已經(jīng)報道的可能影響化療藥物代謝過程的中藥進(jìn)行總結(jié)。

3.1 金絲桃 金絲桃主要用來治療抑郁癥，其在腫瘤患者中也被廣泛應(yīng)用。體外研究證實，金絲桃及其主要成分貫葉金絲桃素及金絲桃素等對CYP3A4 有誘導(dǎo)作用。據(jù)文獻(xiàn)報道，當(dāng)腫瘤患者在給予伊立替康化療的同時給予金絲桃時，伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38 在血漿中的濃度降低了42%。而停用金絲桃后，由于其代謝產(chǎn)物血藥濃度的增加，其骨髓抑制程度也顯著增加［16］。因此，為了避免因伊立替康血漿濃度的顯著降低而導(dǎo)致治療失敗，腫瘤患者在給予伊立替康化療時應(yīng)當(dāng)避免合用金絲桃。另一項隨機對照試驗顯示，在健康受試者體內(nèi)，連續(xù)兩周攝入金絲桃可使伊馬替尼（400mg/d）的AUC 減少32%［17］。

3.2 水飛薊屬 水飛薊屬被認(rèn)為是腫瘤患者中最常使用的中草藥之一，其具有抗氧化、抗炎、抗脂質(zhì)過氧化等多種藥理活性，常被用于胃腸道功能紊亂及肝膽疾病等。體外研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊屬提取物水飛薊素及水飛薊賓對CYP3A4 酶的活性有抑制作用。有研究者對水飛薊屬提取物與伊立替康是否會發(fā)生藥代動力學(xué)的相互作用進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，水飛薊素并不影響伊立替康的體內(nèi)藥動學(xué)過程，可能與水飛薊素溶解性差、機體吸收量少有關(guān)［18］。

3.3 大蒜 大蒜在腫瘤患者中草藥使用量中位居前10 位，具有抗腫瘤、提高腫瘤患者的免疫功能、抑制血小板聚集、降血壓、降血脂等多種藥理功效。大蒜素是大蒜的主要活性物質(zhì)，是從大蒜等百合科蔥屬植物中提取的一種有機硫化合物，具有抗病原微生物、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素對CYP3A4 的活性無抑制作用，其對CYP3A4 探針底物咪達(dá)唑侖的代謝不產(chǎn)生顯著性影響。Cox 等［19］對大蒜對多西紫杉醇在乳腺癌患者體內(nèi)的藥動學(xué)行為的影響進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，口服大蒜素600mg，一日兩次的乳腺癌患者與單純接受化療的患者相比，多西紫杉醇的清除率、AUC、消除半衰期及峰濃度均無統(tǒng)計學(xué)差異。但大蒜素可以降低多西紫杉醇在攜帶CYP3A5*1A 基因型患者體內(nèi)的清除率［19］。有研究者以奧美拉唑為探針?biāo)幬?，研究大蒜素對CYP2C19 及CYP3A4 的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CYP2C19 強代謝者中，大蒜素可抑制CYP2C19 和CYP3A4 的活性；在弱代謝者中，蒜素對CYP2C19 和CYP3A4 的活性無明顯效應(yīng)。蒜素對CYP2C19 和CYP3A4 的抑制效應(yīng)與CYP2C19 基因型相關(guān)，呈基因劑量效應(yīng)［20］。因此，在臨床聯(lián)合用藥的時候，需要注意大蒜素與CYP2C19 和CYP3A4 底物之間可能發(fā)生藥物相互作用。由此推斷，大蒜素與主要通過CYP2C19 代謝的抗腫瘤藥物如替尼泊苷合用時，可能產(chǎn)生藥物間的相互作用。

3.4 人參 人參的主要活性成分是人參皂苷，人參皂苷可用于治療心絞痛、神經(jīng)衰弱，對疲勞過度及產(chǎn)后身體虛弱有一定的改善作用，并能增強體力，治療癌癥患者因放療和化療引起的免疫功能低下等癥狀；現(xiàn)有不少腫瘤患者在患病期間服用人參保健品或藥品，以期達(dá)到提高免疫力的目的。Donovan 等［21］和Gurley 等［22］的研究結(jié)果表明，人參制品對CYP450 酶活性沒有影響，不會引起藥物相互作用，而另外一些研究結(jié)果則表明，人參制品會通過P450 酶的抑制而引起臨床上顯著的藥物相互作用。劉勇等［23］利用大鼠肝微粒體對人參皂苷單體化合物及其腸道代謝物對大鼠肝臟CYP3A4 酶的抑制作用進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)天然人參皂苷對CYP450 酶沒有抑制或僅有微弱的抑制作用，而其胃腸道代謝產(chǎn)物Ppd 和Ppt 對CYP3A 具有較強的競爭性抑制作用。健康志愿者連續(xù)服用人參18d后，CYP3A4 的底物藥物尼非地平的血漿峰濃度顯著上升［24］。許穎等［25］對人參總皂苷對大鼠體內(nèi)依托泊苷藥物代謝動力學(xué)的影響進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參總皂苷可改變依托泊苷在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為，可增加依托泊苷的AUC、MRT，降低其血漿清除率，且其影響的程度與人參總皂苷的劑量呈正相關(guān)［25］。

4 藥物排泄過程中產(chǎn)生的藥物相互作用

藥物排泄過程中產(chǎn)生的相互作用在中西藥相互作用中的角色亦不容忽視。甲氨蝶呤為抗代謝抗腫瘤藥，主要作用于細(xì)胞周期S 期，屬細(xì)胞周期特異性藥。甲氨蝶呤治療窗比較窄，主要用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病、骨肉瘤等。甲氨蝶呤給藥后大部分以原形經(jīng)腎臟排泄，少于10%的藥物經(jīng)肝臟代謝后排出體外。Hsiu-Mei Chiang 等［26］對葛根提取物與甲氨蝶呤在大鼠體內(nèi)的相互作用進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，單獨口服甲氨蝶呤組與同時給予4g/kg 及2g/kg 葛根提取物組相比，葛根提取物使甲氨蝶呤AUC 分別增加207.8%及127.9%，半衰期延長了237.8%及155.2%［26］。其作用機制可能與葛根提取物競爭MRPs 在肝膽及尿中對MTX 的排泄，從而導(dǎo)致MTX 消除時間的延長及臨床不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 結(jié)論

隨著服用植物藥的腫瘤患者數(shù)量的增加，植物藥與化療藥物發(fā)生相互作用的可能性也在不斷增加。雖然目前有關(guān)植物藥與化療藥物相互作用的研究并不多，且部分文獻(xiàn)尚處于動物試驗階段，但在日常臨床工作中，仍需注意此類藥物引起的藥物相互作用，特別是針對一些治療窗比較窄的藥物，應(yīng)及時提醒醫(yī)師。