氟比洛芬酯在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

張 娟，胡嘯玲

氟比洛芬酯(FlurbiprofenAxetil，F(xiàn)A)是近些年來(lái)被廣泛應(yīng)用于臨床的一種強(qiáng)效非甾體類(lèi)抗炎藥(NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs)，具有消炎、鎮(zhèn)痛作用。該藥于2005年引入國(guó)內(nèi)，之后被廣泛用于治療術(shù)后疼痛、癌痛，預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏和藥物的注射痛等。氟比洛芬酯注射液可以減少局部黏膜刺激，起效更快，由于沒(méi)有中樞抑制作用，不影響全麻患者的蘇醒，因此在臨床上得到廣泛應(yīng)用。本文根據(jù)它自身的藥理作用和鎮(zhèn)痛乃至它在圍術(shù)期間鎮(zhèn)痛所具有的臨床應(yīng)用作一綜述。

1藥理作用及鎮(zhèn)痛機(jī)制

氟比洛芬酯注射液是根據(jù)脂微球(Lipidmicrospheres，LM)包裹氟比洛芬組合而成的，每5mL乳劑中含50mg氟比洛芬酯，LM作為FA的主要系統(tǒng)，對(duì)它所包裹的藥物共有三個(gè)方面的影響：1、靶向性：將包裹藥物完全聚于炎癥位置，進(jìn)而全面發(fā)揮自身的藥效。機(jī)制可能是腫瘤及手術(shù)切口處，炎性物質(zhì)諸多合成以及釋放，內(nèi)皮細(xì)胞的間隙逐漸增大，進(jìn)而導(dǎo)致該藥物在炎癥部位全面凝聚，研究證實(shí)該藥物在手術(shù)切口的位置以及炎癥部位這兩者間的濃度要比普通組織高50到100倍。2、緩釋性：LM包裹藥物，可以對(duì)藥物的釋放得到全面的掌控，進(jìn)而將藥效保持更久。3、轉(zhuǎn)運(yùn)性：該藥物十分容易在細(xì)胞膜進(jìn)行跨越，包裹的藥物可以更快的吸收，進(jìn)而使起效時(shí)間大大減少[1, 2]。

靶向鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯注射液，能選擇性聚集于目標(biāo)位置，經(jīng)過(guò)在脊髓與外周水平這兩者間對(duì)環(huán)氧化酶的掌控(Cyclooxygenase，COX)可以降低前列腺素，進(jìn)而減輕創(chuàng)傷所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和疼痛過(guò)敏的感覺(jué)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。FujitaY等[3]認(rèn)為內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后給予少量氟比洛芬酯可減少高?；颊咭认傺椎陌l(fā)生率。NaeemM等[4]認(rèn)為氟比洛芬酯的微乳化劑有更好的皮膚滲透作用，它不僅可減少皮膚炎癥反應(yīng)，同時(shí)也能減少皮膚刺激，可選擇經(jīng)皮膚給藥。JiangWW等[5]對(duì)120名結(jié)直腸癌患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，分別使用嗎啡、曲馬多和氟比洛芬酯三組鎮(zhèn)痛藥物，并利用ELISA法檢測(cè)患者血液中白介素-2、白介素-6的含量，結(jié)果表明氟比洛芬酯能更有效地減少術(shù)后疼痛和術(shù)后并發(fā)癥。

臨床藥物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：健康受試人員靜脈注射50mg氟比洛芬酯之后，5min之內(nèi)藥物快速轉(zhuǎn)化為氟比洛芬，6到7min之內(nèi)血中濃度極高，體內(nèi)氟比洛芬的半衰期是5.8h。在運(yùn)用藥物之后的48h尿中藥物累計(jì)排泄量基本是藥劑量的85%，目前沒(méi)有得出體內(nèi)有所蓄積的結(jié)論。LuY等[6]通過(guò)對(duì)肩袖修復(fù)患病人員在手術(shù)之后疼痛控制的對(duì)比試驗(yàn)證明，氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛作用完全要比布洛芬和塞來(lái)昔布強(qiáng)很多，同時(shí)這三種藥物的副作用及對(duì)肌腱的愈合影響均無(wú)顯著性差異。OgataK等[7]發(fā)現(xiàn)氟比洛芬酯注射后迅速游離氟比洛芬，6-MNA可抑制氟比洛芬與血清白蛋白結(jié)合，萘普酮可以減少注射該種藥物的量，通過(guò)增加游離的氟比洛芬使其藥效增強(qiáng)。

2臨床應(yīng)用

2.1預(yù)防藥物的注射痛 丙泊酚是一種臨床上經(jīng)常運(yùn)用的靜脈麻醉藥，它所具有的不良反應(yīng)是注射痛。ZhangL等[8]的一份Meta分析表明：50mg氟比洛芬酯能夠防止和降低丙泊酚所導(dǎo)致的注射痛，但需要更多地研究其不利影響，如水腫、炎癥、水皰和相關(guān)癥狀或體征的胃或腸道潰瘍等。ZhaoH等[9]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究，在200例擬行超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道取卵的患者接受丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼麻醉中，F(xiàn)A組術(shù)前30分鐘接受1.5mg/kg氟比洛芬酯，與對(duì)照組相比，F(xiàn)A組術(shù)后早期蘇醒時(shí)間大大縮短，疼痛評(píng)分降低，對(duì)臨床受孕率沒(méi)有任何不利影響。

2.2預(yù)防阿片類(lèi)藥物的痛覺(jué)過(guò)敏 痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)際上就是組織耗損以及炎癥對(duì)傷害性刺激形成的極強(qiáng)傷害性反應(yīng)所致，或者是對(duì)非傷害性刺激所形成的傷害性反應(yīng)，進(jìn)而向部分區(qū)域或者擴(kuò)散到全身的現(xiàn)象。20世紀(jì)70年代，相關(guān)研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)當(dāng)中發(fā)現(xiàn)阿片類(lèi)藥物在醫(yī)治疼痛的時(shí)候出現(xiàn)痛覺(jué)敏感性的增多，疼痛強(qiáng)度增加，即阿片類(lèi)藥物引起的痛覺(jué)過(guò)敏(opioidinducehyperalgesia，OIH)。瑞芬太尼可以快速起效，同樣鎮(zhèn)痛作用也極易消退，但對(duì)手術(shù)之后的疼痛感覺(jué)極易形成過(guò)敏。

超前鎮(zhèn)痛屬于一種阻斷外周損傷沖動(dòng)向中樞的傳遞與傳導(dǎo)而建立的一種效果極為明顯的鎮(zhèn)痛方法，經(jīng)由在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后降低各類(lèi)有害刺激傳入所形成的外周與中樞敏化，減少術(shù)后疼痛和鎮(zhèn)痛藥的具體用量，且不泛指在“切皮前”所予以的鎮(zhèn)痛。SchnfeldCL等[10]在眼科患者行玻璃體切除術(shù)前，給予 0.75%羅哌卡因5mL球周注射，明顯減少術(shù)后疼痛及不適感。LinX,等[11]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，將120例七氟醚麻醉的擇期腹腔鏡婦科手術(shù)患者術(shù)中給于不同鎮(zhèn)痛藥物：S組舒芬0.30ug/kg；R組瑞芬太尼0.30ug/kg.min；B組瑞芬太尼復(fù)合麻醉布托啡諾20ug/kg；BF組瑞芬太尼復(fù)合布托啡諾10ug/kg聯(lián)合氟比洛芬酯0.5mg/kg。VonFrey絲測(cè)定閾值和術(shù)后機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏區(qū)，術(shù)后24小時(shí)記錄疼痛強(qiáng)度，舒芬太尼用量及不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與S組比較，瑞芬太尼麻醉大大增加了疼痛評(píng)分和術(shù)后舒芬太尼的追加劑量，呈現(xiàn)出明顯的痛覺(jué)過(guò)敏狀態(tài)。同R組比較，B組及BF組疼痛評(píng)分、舒芬太尼具體應(yīng)用量、痛覺(jué)過(guò)敏面積均有明顯的降低，痛覺(jué)過(guò)敏閾值升高；同時(shí)BF組的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于B組(P=0.021)，充分說(shuō)明兩種藥物的結(jié)合應(yīng)用比布托啡諾單獨(dú)應(yīng)用能更有效地改善腹腔鏡婦科手術(shù)中阿片類(lèi)藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏。

多種藥物多種渠道的多模式鎮(zhèn)痛，盡量全面清除外周及中樞敏化的具體形成，來(lái)獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，該種藥物在無(wú)痛診療及多模式鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。劉文興等[12]將氟比洛芬酯應(yīng)用于人工流產(chǎn)中，結(jié)果顯示，單一的丙泊酚靜脈全麻無(wú)法起到良好的鎮(zhèn)痛效果：丙泊酚復(fù)合芬太尼靜脈全麻獲得滿(mǎn)意鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)大大增加了手術(shù)過(guò)程中呼吸控制方面的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前10min運(yùn)用該靶向鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯實(shí)施超前鎮(zhèn)痛能夠取得良好的鎮(zhèn)痛效果。王敬[13]等發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)中，術(shù)前30min和縫皮前分別50mg氟比洛芬酯，聯(lián)合0.375%羅哌卡因行雙側(cè)淺頸叢神經(jīng)阻滯的超前鎮(zhèn)痛，提供了快速、完善、長(zhǎng)效的鎮(zhèn)痛效果，降低了術(shù)中術(shù)后阿片類(lèi)藥物的使用量，減少了嗜睡、呼吸不暢及惡心等諸多不良反應(yīng)。

氟比洛芬酯所具有的超前鎮(zhèn)痛是在降低手術(shù)之后每一種鎮(zhèn)痛藥物的運(yùn)用及圍術(shù)期病人康復(fù)中發(fā)揮極大的作用，提高了術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，同時(shí)不增加術(shù)后不良反應(yīng)，成為多模式鎮(zhèn)痛當(dāng)中一種全新的藥物選用[14-17]。老年病人體質(zhì)較差且復(fù)合許多基礎(chǔ)疾病，圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高。柳娟等[18]對(duì)氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼在老年患者鎮(zhèn)痛中的安全性以及有效性進(jìn)行了相關(guān)的研究, 并且找到符合用藥的辦法以及用量，進(jìn)而得出老年患病人員在腹部手術(shù)術(shù)畢縫皮的時(shí)候靜注50mg氟比洛芬酯，術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛液中含氟比洛芬酯1.50mg/mLl、舒芬太尼0.50ug/mL, 手術(shù)之后鎮(zhèn)痛的效果極好,不良反應(yīng)減少。

2.3術(shù)后鎮(zhèn)痛 疼痛應(yīng)激不亞于手術(shù)刺激，過(guò)度的應(yīng)激能夠明顯地對(duì)免疫和神經(jīng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)這三者之間的雙向調(diào)控所造成影響，進(jìn)而對(duì)自身的免疫功能進(jìn)行掌控，影響該病癥的轉(zhuǎn)歸和術(shù)后康復(fù)。患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)是當(dāng)前經(jīng)常運(yùn)用的鎮(zhèn)痛形式之一，該鎮(zhèn)痛形式能夠更好地保持血藥濃度靠近最低的有效血藥濃度，進(jìn)而得到比較滿(mǎn)意的鎮(zhèn)痛效果而不會(huì)因過(guò)量而中毒。芬太尼、嗎啡等阿片類(lèi)藥物起效快，作用強(qiáng)，是目前自控鎮(zhèn)痛的主要藥物，易出現(xiàn)呼吸抑制和過(guò)度鎮(zhèn)靜等嚴(yán)重不良反應(yīng)，而氟比洛芬酯無(wú)上述不良反應(yīng)，靜注之后能夠快速地聚集在手術(shù)切口進(jìn)而對(duì)體內(nèi)藥物分散達(dá)到一定的靶向鎮(zhèn)痛作用，運(yùn)用在降低各類(lèi)手術(shù)之后所導(dǎo)致的疼痛[19]。

患者的自控硬膜外鎮(zhèn)痛(PCEA)由于它的藥物用量過(guò)小，主要是對(duì)表面能夠達(dá)到一定的效果，該作用時(shí)間越久那么全身影響則越少而被廣泛應(yīng)用。阿片類(lèi)藥物在發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用時(shí)出現(xiàn)頭暈、惡心、便秘以及惡心等諸多不良反應(yīng)；部分局麻藥物硬膜之外的鎮(zhèn)痛極易導(dǎo)致產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)受限和低血壓以及、心動(dòng)過(guò)緩等諸多現(xiàn)象。而氟比洛芬酯等NSAIDs沒(méi)有這些副作用。XuY等[20]進(jìn)行FA靜脈給藥聯(lián)合胸腰段硬膜外麻醉，全面審察手術(shù)之后的硬膜外自控鎮(zhèn)痛對(duì)鎮(zhèn)痛效果和細(xì)胞因子乃至腸道功能的整體影響。將40例接受結(jié)腸癌手術(shù)治療的患者隨機(jī)分兩組，F(xiàn)A組患者術(shù)前30分鐘和切皮后6小時(shí)分別靜脈給予1mg/kg；對(duì)照組給予等體積的脂肪乳劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FA組IL-6和IL-8水平較術(shù)前低(P<0.01和P<0.05)，和對(duì)照組進(jìn)行比較具有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與此相反，F(xiàn)A組術(shù)后6小時(shí)IL-10水平顯著增加(P=0.0009)，白細(xì)胞總數(shù)及發(fā)熱的發(fā)生率也較低(P值分別為0.001、0.006)。這就證明FA在圍術(shù)期靜脈運(yùn)用在腹部大手術(shù)當(dāng)中具有一定的抗炎作用，和手術(shù)之后的硬膜外鎮(zhèn)痛相結(jié)合，具有增強(qiáng)鎮(zhèn)痛、促進(jìn)腸道功能恢復(fù)與減少炎癥細(xì)胞因子釋放的效果。

高燕鳳等[21]發(fā)現(xiàn)術(shù)后鎮(zhèn)痛運(yùn)用地佐辛復(fù)合氟比洛芬酯優(yōu)于單純使用芬太尼，既能達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果以及降低副反應(yīng)，還可以降低圍術(shù)期患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群以及NK細(xì)胞水平整體程度，減輕術(shù)后細(xì)胞免疫的抑制。

2.4癌痛治療 癌性疼痛通常都是持續(xù)性疼痛，其治療要求鎮(zhèn)痛藥物藥效持久。脂微球包裹的氟比洛芬靶向分布到血量充足的腫瘤部位，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，可在短時(shí)間內(nèi)起效，鎮(zhèn)痛效果顯著，藥效緩釋?zhuān)幮С掷m(xù)的時(shí)間比較長(zhǎng)。LinX等[22]研究FA對(duì)40例37～69歲的直腸癌手術(shù)患者術(shù)后舒芬太尼的使用量和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響，將患病人員隨機(jī)劃分為兩組，F(xiàn)100組切皮前給予100mg/10mL的FA，6小時(shí)后生理鹽水10mL；F50+50組切皮前給予50mg/5mL的FA+生理鹽水5mL，6小時(shí)后50mg/5mL的FA+生理鹽水5mL，兩組術(shù)后都采用舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示F50+50組的舒芬用量以及手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于F100組，因此，維持一個(gè)相對(duì)高的FA濃度可以減少直腸癌術(shù)后疼痛強(qiáng)度和舒芬太尼的用量。

2.5小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛 小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)未得到健康發(fā)育，呼吸中樞對(duì)阿片類(lèi)藥物極為敏感，病情極易發(fā)生變化，醫(yī)患交流困難，易發(fā)生鎮(zhèn)痛不足、手術(shù)后呼吸抑制還有誤吸等諸多不良反應(yīng)，因此小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛一直備受爭(zhēng)議。郭一閩等[23]將氟比洛芬酯應(yīng)用于3-12歲小兒扁桃體切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前及術(shù)中靜脈給予氟比洛芬酯1mg/kg能有效改善術(shù)后發(fā)熱及疼痛引起的血糖升高，可見(jiàn)該種藥物屬于一種可安全用于小兒的超前鎮(zhèn)痛藥物。易聲華等[18]超前應(yīng)用0.5ug/kg右美托咪定復(fù)合1mg/kg氟比洛芬酯于行扁桃體摘除術(shù)的小兒，觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用可減輕術(shù)后疼痛，減少術(shù)后躁動(dòng)以及惡心嘔吐的發(fā)生幾率，其對(duì)患兒的蘇醒時(shí)間無(wú)任何影響。該種藥物應(yīng)用于小兒是安全可行的。

3不良反應(yīng)

嚴(yán)重不良反應(yīng)：罕見(jiàn)休克、急性腎衰、腎病綜合征、胃腸道出血、伴意識(shí)障礙的抽搐、罕見(jiàn)再生障礙性貧血、中毒性表皮壞死癥(Lyell綜合癥)、剝脫性皮炎等。個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)氟比洛芬酯與其他藥物聯(lián)用(如喹諾酮類(lèi)藥物) 易致意識(shí)障礙、癲癇、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)不 良反應(yīng) ，有過(guò)敏史、支氣管哮喘的患者需慎用?，F(xiàn)有不良反應(yīng)報(bào)道提示，氟比洛芬酯本身可引起驚厥或癲癇 ，臨床中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)更加證實(shí)此觀(guān)點(diǎn)[24, 25]。氟比洛芬酯的嚴(yán)重不良反應(yīng)， 一旦發(fā)生 ，如不及時(shí)救治，易導(dǎo)致嚴(yán)重后果 ，需要引起臨床醫(yī)師足夠重視[26,27,28]。

一般的不良反應(yīng)：(1)注射部位：偶見(jiàn)注射部位疼痛及皮下出血；(2)消化系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐，轉(zhuǎn)氨酶升高，偶見(jiàn)腹瀉，罕見(jiàn)胃腸出血；(3)精神和神經(jīng)系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，偶見(jiàn)頭痛、倦怠、嗜睡、畏寒；(4)循環(huán)系統(tǒng)：偶見(jiàn)血壓上升、心悸；(5)皮膚：偶見(jiàn)瘙癢、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)；(6)血液系統(tǒng)：罕見(jiàn)血小板減少，血小板功能低下。沈珠等[29]篩查自己所在醫(yī)院2015年1-6月的所有門(mén)急診氟比洛芬酯的處方,采用回顧性分析方法,對(duì)氟比洛芬酯的超說(shuō)明書(shū)及不合理用藥進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn): 氟比洛芬酯的超說(shuō)明書(shū)處方比例高達(dá)78.9%，其中主要為超適應(yīng)證處方占63.5%，其次為超注意事項(xiàng)處方占15.2%，超說(shuō)明書(shū)用藥比例較高。醫(yī)藥工作者應(yīng)重視其在胃腸道 、心血管、腎功能等方面的不良反應(yīng),了解其在各種疾病中的鎮(zhèn)痛機(jī)理 ，安全合理使用非甾體類(lèi)抗炎藥,減少其不良反應(yīng)發(fā)生。

4總 結(jié)

氟比洛芬酯屬于效果明顯且不良反應(yīng)極少的一種NSAIDs藥物，沒(méi)有中樞抑制作用，不影響麻醉狀態(tài)下患者的蘇醒，在不增加阿片類(lèi)藥物用量以及不良反應(yīng)的情況下，增強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)還可預(yù)防此類(lèi)藥物所引起的嚴(yán)重痛覺(jué)過(guò)敏；氟比洛芬酯的多模式鎮(zhèn)痛，能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛、促進(jìn)術(shù)后功能恢復(fù)與減少體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的作用；在成人與小兒的術(shù)后鎮(zhèn)痛、癌痛治療等諸多方面氟比洛芬酯均有廣闊的應(yīng)用前景。切記，合理使用該藥物，減少不良反應(yīng)，造福廣大病患。

5展 望

氟比洛芬酯應(yīng)用于PCIA的相對(duì)較少，微脂球在術(shù)后鎮(zhèn)痛泵中的穩(wěn)定性、體內(nèi)蓄積作用研究尚少，同時(shí)在小兒和老年患者體內(nèi)的代謝、肝腎功能影響情況仍缺乏大樣本和高質(zhì)量的研究證明。隨著氟比洛芬酯越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，臨床研究的深入，該種藥物的抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)勢(shì)將會(huì)更加突出。