非酒精性脂肪肝發(fā)病機制及中藥治療進展

李春曉

非酒精性脂肪肝是一種以肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的疾病。它不僅是肝臟病變，肝臟的脂肪堆積，會影響體內(nèi)物質(zhì)代謝，進而影響血脂及血糖水平。因此，尋找和開發(fā)治療非酒精性脂肪肝的相關(guān)中藥和化學(xué)藥變得尤為重要。同時了解其發(fā)病機制有助于科研者靶向用藥。目前治療非酒精性脂肪肝的西藥發(fā)展迅速但缺少療效較好的藥物，中藥治療可以彌補西藥不良作用較大的缺點，兩者各有優(yōu)勢與不足。

1 非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制

1.1 NAFLD的分型根據(jù)嚴(yán)重程度，NAFLD被分類為4種類型：Ⅰ型NAFLD定義為脂肪變性，無炎癥或纖維化；Ⅱ型是脂肪變性與非特異性小葉炎癥，但缺乏纖維化或肝細(xì)胞擴大；Ⅲ型NAFLD是脂肪變性并具有不同程度的炎癥和纖維化；Ⅳ型為炎癥性脂肪變性，肝細(xì)胞氣球樣變和纖維化[1]。

1.2 NAFLD病因不健康的飲食方式加上久坐的生活習(xí)慣在遺傳因素的作用下促進了非酒精性脂肪肝的高發(fā)病率。不健康的生活方式導(dǎo)致了脂肪的堆積過多，這些脂肪有些還會堆積在內(nèi)臟，體內(nèi)生態(tài)失調(diào)隨之發(fā)生。以下主要從3個方面討論其機制。(1)熱量的攝入過多超過消耗量打破了能量平衡，額外能量以游離脂肪酸的形式游離到肝臟，甘油三酯在肝臟內(nèi)的合成或甘油三酯通過血液流入肝臟的速度大于其在肝內(nèi)氧化或極低密度脂蛋白(VLDL)進入血液的速度時，NAFLD發(fā)生的概率極高。同時，甘油二酯的中間體在肝細(xì)胞內(nèi)的積累會破壞胰島素信號傳導(dǎo)，并促進糖異生，促使高血糖的發(fā)生，并易發(fā)生II型糖尿病(T2DM)[2]。(2)應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)，受到高脂飲食驅(qū)動時(飽和脂肪酸在體內(nèi)含量增加)，JNK和線粒體途徑被激活引發(fā)炎癥和肝細(xì)胞凋亡[3]。游離脂肪酸堆積引起脂肪變性并發(fā)揮脂毒作用，發(fā)炎腫脹的脂肪組織釋放脂肪因子，包括瘦素和抵抗素，這兩者與增加肝臟的纖維化相關(guān)，而脂聯(lián)素的釋放減少。脂聯(lián)素被認(rèn)為是減少炎癥和纖維化的脂肪因子[4]。Toll樣受體(TLR)誘導(dǎo)的途徑在肝細(xì)胞和星狀細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用。TLR可識別內(nèi)源性危險信號，如細(xì)胞損傷相關(guān)模式分子(DAMPs)和病原體特有模式分子(PAMP)[5]。同時，這2個危險信號可以驅(qū)動庫普弗細(xì)胞向“M1表型”分化。接著促炎因子白細(xì)胞介素IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子TNF-α分泌增加。此外不同的核受體也被用來研究與肝疾病的聯(lián)系。如膽汁酸受體(FXR)在抗炎、抗纖維化、促進肝細(xì)胞再生及調(diào)節(jié)糖脂代謝等方面發(fā)揮著重要作用[6]。其中奧貝膽酸便通過刺激膽汁酸X受體使其活化，間接抑制相關(guān)基因的表達，減少膽酸合成，適用于原發(fā)性膽汁性肝硬化及非酒精性脂肪肝病的對癥治療。(3)微生物群也可以通過調(diào)節(jié)人體生態(tài)環(huán)境影響脂肪性肝病的發(fā)生：①腸道微生物群可以觸發(fā)不同的信號傳導(dǎo)途徑導(dǎo)致外周脂肪沉淀增加；②有些腸道微生物可以改變?nèi)梭w從食物中提取熱量的效率，從而導(dǎo)致肥胖的發(fā)展[7]；③飲食導(dǎo)致的生態(tài)失調(diào)使腸道通透性發(fā)生變化，細(xì)菌趁虛而入并進入門靜脈循環(huán)，最終引發(fā)慢性炎癥。

2 中醫(yī)對于非酒精性脂肪肝的認(rèn)識

關(guān)于非酒精性脂肪肝在中醫(yī)范疇的病名，目前說法不一，比較普遍的有：“脅痛”“積聚”“肥氣”“痰濁”“肝癖”?！峨y經(jīng)》曰：“肝之積，名曰肥氣”?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》曰：“心脈微緩為伏梁，在心下，上下行，時唾血；肺脈滑甚為息賁，上氣；肝脈微急為肥氣，在脅下，若覆杯；腎脈微急為沉厥奔豚，足不收，不得前后”?！栋Y因脈治》中秦子曰：“脅痛者，左右兩肋痛也。脅之下盡處名季脅。若痛在脅之上，名腋痛。痛在季脅之后，名腰痛；二者皆非脅痛也。夫腋痛者，肺癥也。腰痛者，腎與膀胱癥也。凡脅痛多火，皆肝膽癥也。上脅痛屬肝，下脅痛屬膽，或有肺氣怫郁，金邪乘木，亦令脅痛，名肺脅痛，最利害，金乘木為賊邪，故重”。由以上可見，不同的年代有不同的命名方式，有以癥狀、病因、證候命名的規(guī)律。統(tǒng)一命名有助于更有效研究，國家中醫(yī)藥管理局將非酒精性脂肪肝的中醫(yī)病名定為“肝癖”?！吨T病源候論·癖病諸候》曰: “癖者，謂僻側(cè)在于兩脅之間，有時而痛是也?！庇纱丝梢姟案务薄币幻粌H說明了病位所在肝，也概括了非酒精性脂肪肝病的臨床表現(xiàn)。

總結(jié)以上古籍中的記載及查閱相關(guān)文獻可以得到肝癖的病因病機主要有以下幾點：(1)情志不舒，肝主疏泄，情志不暢日久則肝氣郁結(jié)，進而影響脾胃的運化功能。(2)飲食不節(jié)，脾主運化水谷精微，脾虛生痰，痰瘀互結(jié)形成肝臟脈絡(luò)瘀阻。(3)外感濕熱疫毒，日久停留體內(nèi)造成肝脾功能失調(diào)，痰濕停留體內(nèi)形成脂肪肝。以上為非酒精性脂肪肝的常見病因病機。關(guān)于非酒精性脂肪肝的證候及表現(xiàn)總結(jié)如下[8]。(1)肝郁脾虛，痰濕阻滯表現(xiàn)為：胸肋或肝區(qū)脹痛，困倦乏力，便溏，食欲減退，苔白膩，脈弦滑。(2)痰阻血瘀，濕郁化熱癥見：胸肋脹痛，口干苦，惡心腹脹，苔黃膩，脈弦滑。(3)濕郁血瘀，肝陰不足常見：胸肋隱痛，頭暈眼干，口干煩躁，舌紫暗，苔膩，脈弦細(xì)數(shù)。由以上證候表現(xiàn)可見肝癖的病位主要在肝、脾。另有實驗研究[10]也證實這一點，研究收集的近15年的關(guān)于非酒精性脂肪肝證型、證素的文獻研究，納入文獻共25篇。通過對數(shù)據(jù)進行頻數(shù)統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)病位在肝者占51.36%，其次為脾40.36%、腎8.36%。由此可見，肝脾為主要病位。

3 NAFLD的藥物治療

有研究[10]探討了治療非酒精性脂肪肝的用藥規(guī)律，該研究從國內(nèi)外的隨機對照試驗中篩選方劑，共納入方劑88首。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻次大于20的中藥有12種。其中列在前六味的依次為山楂、澤瀉、丹參、柴胡、決明子、茯苓。其中2種屬于利水滲濕藥，其余為消食藥、活血化瘀藥、解表藥、清熱藥。有4種歸經(jīng)中有肝經(jīng)。以下挑選六味有代表性及比較新的單味藥詳細(xì)介紹。

3.1 胡黃連對NAFLD的治療胡黃連源自于玄參科植物，其藥用部位為干燥根莖，味苦性寒，歸肝、胃、大腸經(jīng)。主要功效為退虛熱、除疳熱、清濕熱。用于骨蒸潮熱、小兒疳熱、濕熱瀉痢、黃疸尿赤、痔瘡腫痛。關(guān)于胡黃連的現(xiàn)代藥物分析及動物實驗研究一度成為焦點。有課題組研制的中藥五類新藥，已經(jīng)獲得臨床批件，其有效成分便是從胡黃連根莖中提取分離的有效部位。胡黃連的功效有保肝降脂利膽，其中對抗細(xì)胞毒性反應(yīng)的主要成分為picroside Ⅰ和Ⅱ[11]。由于受到產(chǎn)地氣候等影響因素，胡黃連的內(nèi)在質(zhì)量會有差異，因此找到一個合適的方法測定它的質(zhì)量尤為重要。侯文彬等研究者[12]使用高效液相色譜法(HPLC)構(gòu)建胡黃連總苷的特征圖譜并確定了相關(guān)技術(shù)參數(shù)，為胡黃連的質(zhì)量控制提供依據(jù)和參考。在藥效學(xué)方面，曾有研究者對大鼠造模，研究胡黃連對高脂飼料誘發(fā)的慢性脂肪肝模型的影響。結(jié)果表明，飼喂高脂飼料誘發(fā)的慢性脂肪肝模型大鼠經(jīng)胡黃連總苷提取物20、40、80 mg/kg治療30 d能有效清除肝內(nèi)及血液中的脂肪，而且可以緩解肝細(xì)胞脂肪變程度。實驗表明，胡黃連總苷提取物40 mg/kg與強肝顆粒2300 mg/kg的作用相當(dāng)，且與凱西萊140 mg/kg的作用相當(dāng)。一般性藥理研究未發(fā)現(xiàn)該藥物對血液循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的明顯毒性，也未見對動物平衡能力的影響，但在30 mg/kg、270 mg/kg劑量下與戊巴比妥協(xié)同，對睡眠有一定的促進作用[13]。

3.2 枸杞子對脂肪肝的作用枸杞子，味甘，性微溫?？勺谈我婺I，生精助陽，補虛勞，強筋骨，除煩明目。現(xiàn)代有藥理研究顯示，枸杞于有助于抗脂肪肝，目前在大鼠及小鼠中的實驗已表明這一點。用四氯化碳造模使小鼠肝內(nèi)有脂肪沉積，然后用枸杞子(寧夏產(chǎn))水浸液對小鼠進行灌胃治療，水浸液濃度為20%，劑量：8 ml/d。結(jié)果顯示，經(jīng)枸杞子水浸液灌胃后，脂肪在肝內(nèi)沉積受到抑制，肝細(xì)胞新生增加，另外有在四氯化碳造模的大鼠實驗中，發(fā)現(xiàn)枸杞子中的甜菜堿為抗脂肪肝的主要成分[14]。還有研究從細(xì)胞水平探討了枸杞多糖防治NAFLD的機制，研究結(jié)果顯示，枸杞多糖可使肝細(xì)胞中甘油三酯降低，從而改善肝細(xì)胞的功能，顯著緩解了肝臟內(nèi)脂肪變性情況，其機制可能與抵抗素表達減少及脂聯(lián)素的表達增強有關(guān)，具體機制尚待進一步研究[15]。除了動物實驗和細(xì)胞水平研究，門診NAFLD患者也有獲益。某實驗收集了一年內(nèi)門診收治的130例非酒精性脂肪肝患者。觀察組使用復(fù)方甘草酸苷膠囊保肝治療，治療組使用枸杞子消脂護肝藥方治療。1個月后，顯效率在治療組中明顯高于觀察組[16]。決明子與枸杞子為典型的明目類中藥，肝開竅于目，從這個角度分析，部分明目類中藥有可能有潛在的治療非酒精性脂肪肝的作用。

3.3 綠茶對肝損傷的作用茶在我國有3000余年的飲用歷史，含有游離氨基酸、茶多酚、黃酮類、咖啡堿和可溶性糖等多種活性成分，其中茶多酚為主要抗氧化成分。另外，有研究表明，綠茶提取物可以保護由四氯化碳中毒致急性損傷的小鼠肝臟。其機制可能是減低NF-kB、TNF-α的表達,減少氧化應(yīng)激損傷[17]。綠茶為未經(jīng)發(fā)酵茶葉的總稱，山綠茶為其中一種。山綠茶為冬青科海南綠茶的葉，味苦、甘，性平，可清熱瀉火，平肝潛陽，用于高脂血癥、高血壓病。有實驗[18]證實，山綠茶可以抗大鼠脂肪肝。該實驗提取山綠茶中的有效

成分總酚酸及總黃酮。實驗研究這2種成分的藥效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種成分均能改善大鼠的轉(zhuǎn)氨酶、血脂、肝指數(shù)及肝臟脂肪變程度。

3.4 水飛薊對非酒精性脂肪肝的作用水飛薊，菊科水飛薊的干燥成熟果實入藥。味苦性涼，入肝、膽經(jīng)。主清熱解毒、疏肝利膽，用于肝膽濕熱、黃疸、肋痛等證候。水飛薊的提取物水飛薊素為黃酮木脂素類化合物，為一種天然活性物質(zhì)。目前被制成各種片劑、膠囊劑、注射劑。臨床應(yīng)用較多的有水飛薊素片、益肝靈膠囊、葡-N·甲胺鹽注射液等制劑。水飛薊賓則為水飛薊素中抗脂肪肝的主要成分，其他成分還包括水飛薊寧、異水飛薊賓、水飛薊亭等。水飛薊賓有穩(wěn)定并改善肝細(xì)胞膜功能，可以產(chǎn)生降酶效果。有涉及665例NAFLD患者的meta分析研究[19]顯示，在使用水飛薊賓2～3月后，患者的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)值明顯降低。

3.5 山楂對于非酒精性脂肪肝的作用山楂，又名赤爪、堂梂子。在古代方劑中應(yīng)用較少，自古代醫(yī)家朱丹溪開始關(guān)注山楂的功效，后世便成為主要用藥。山楂葉及山楂果都可入藥。常見的中成藥有大山楂丸、山楂化滯丸，開胃山楂丸。山楂的主要功效為開胃消積，活血化瘀。山楂酸甘微溫，入肝、脾、胃經(jīng)?！侗静莘纸?jīng)》記載：“酸甘微溫，健脾行氣，散瘀化痰，消肉積乳積，多食伐氣，小者入藥。核化食磨積，治疝催生”。由此可見山楂在炮制過程中需要保留果核，果核也有消食的功效。有文獻研究[20]了山楂、山楂葉、山楂果葉提取液對于脂肪肝模型大鼠脂代謝和氧化應(yīng)激的影響。研究涉及的40只大鼠被隨機分為正常組、模型組、果組、葉組及果葉組，進行為期4周的灌胃治療。療效指標(biāo)包括：血清總膽固醇、甘油三酯、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶。結(jié)果表明，山楂能夠改善其脂代謝及減輕炎性浸潤。

3.6 澤瀉對于非酒精性脂肪肝的作用澤瀉味甘、淡，性寒，入膀胱及腎經(jīng)。本品主利水，“去水曰瀉，如澤水之瀉下”，故名澤瀉。《中藥學(xué)》將其歸為利水滲濕藥。澤瀉被《神農(nóng)本草經(jīng)》收載并列為上品。《名醫(yī)別錄》收載：味咸，無毒。主補虛損、五勞，除五臟痞滿，起陰氣，止泄精、消渴、淋瀝，逐膀胱三焦停水。還可以瀉熱、降脂化濁?，F(xiàn)代藥理研究表明，澤瀉可以降低大鼠的血清中甘油三酯、低密度脂蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶含量[21]。同時升高大鼠高密度脂蛋白、超氧化物歧化酶水平。

4 治療非酒精性脂肪肝的中成藥

殼脂膠囊是較早用于治療脂肪肝的中成藥，它的主要成分分別為甲殼、制何首烏、茵陳、丹參、牛膝，可以祛濕、活血、補益肝腎，用于非酒精性脂肪肝濕濁內(nèi)蘊、氣滯血瘀、肝腎不足郁熱證。有Meta分析研究顯示[22]，殼脂膠囊在改善非酒精性脂肪肝患者臨床癥狀及生化指標(biāo)方面效果明顯(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。大部分不良反應(yīng)表現(xiàn)為大便次數(shù)增多，在患者耐受范圍內(nèi)。強肝顆粒由茵陳、板藍根、當(dāng)歸、白芍、丹參、郁金、黃芪等16味中藥組成，可清利濕熱、補脾養(yǎng)血、益氣解郁，用于肝炎、脂肪肝、早期肝硬化等。

當(dāng)飛利肝寧片由水飛薊、當(dāng)藥組成的中成藥，清利濕熱，益肝退黃。當(dāng)飛利肝寧膠囊與片劑成分相同。有當(dāng)飛利肝寧膠囊治療非酒精性脂肪肝的系統(tǒng)評價顯示[23]，當(dāng)飛利肝寧治療組在降低總膽固醇及緩解癥狀方面優(yōu)于對照組, 但在降低谷丙轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、甘油三酯方面治療組與對照組無顯著差異。其他成分為水飛薊素類中成藥還有：益肝靈膠囊、益肝靈片、復(fù)方益肝靈片、益肝靈滴丸、強肝片等。三七脂肝顆粒主要由三七、莪術(shù)、菟絲子、菊花、白術(shù)、澤瀉、白芍、荷葉、青皮、赤芍、云山楂組成。主要針對肝郁脾虛癥的脂肪肝、高脂血癥患者，有健脾化痰、疏肝解郁之功效。

5 治療非酒精性脂肪肝的湯劑

治療非酒精性脂肪肝的湯劑大多是根據(jù)患者所屬證型開具。在中醫(yī)辨證論治的指導(dǎo)思想下，每位患者的湯劑都不同。但是總結(jié)非酒精性脂肪肝的3種典型證候可以發(fā)現(xiàn)，不管是肝郁脾虛、痰濕阻滯，痰阻血瘀、濕郁化熱還是濕郁血瘀、肝陰不足證，濕邪貫穿始終。健脾祛濕湯[24]為治療脾虛濕阻型非酒精性脂肪肝的常用湯劑。方劑組成：黃芪10 g，北沙參15 g，生山楂30 g，澤瀉15 g，枳殼10 g，茯苓30 g。其他藥味如石斛、山藥、生姜可根據(jù)患者情況臨證加減。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健脾祛濕湯組的效果優(yōu)于肌醇片組。另有繆氏資生丸湯劑、十味調(diào)脂方、柴荷化瘀活血方等湯劑也證實有較好的臨床效果。

6 NAFLD的流行病學(xué)

最近的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析評估，25%的世界成年人群有成像診斷的NAFLD。盡管NAFLD在各大洲都非常普遍，但南美和中東的流行率最高，而非洲報道的流行率最低。在意大利，NAFLD的患病率為20%～25%。據(jù)報道，以色列分別約為52‰和28‰。在意大利，對一組子宮切除女性進行的開創(chuàng)性研究報道，每年約1000名女性發(fā)生NAFLD[3]。NAFLD是全球常見的慢性肝病，普通成人患病率介于45%～63%，其中有10%～30%為非酒精性脂肪肝炎(NASH)，亞洲大多數(shù)國家(包括中國)NAFLD患病率屬于中上水平(大于25%)。根據(jù)北京及上海流行病調(diào)研顯示，10年內(nèi)通過B超診斷的NAFLD患病率從15%增加至31%以上。而且在中國人群中的NAFLD

患病率波動與II型糖尿病、肥胖癥及代謝綜合征流行趨勢相平行[25]。

7 NAFLD的預(yù)防措施

未病先防一直是歷代醫(yī)家強調(diào)的指導(dǎo)思想，即中醫(yī)中的“治未病”思想?！督饏T要略》記載：“上工治未病，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾……余臟準(zhǔn)此”。由此可見，五臟疾病相互傳遞，古代名醫(yī)治病不局限于已病臟器。而是根據(jù)五臟之間的關(guān)系，推測可能受到影響的臟器，及時加以防護。有研究對目前中醫(yī)“治未病”的研究狀況進行回顧與分析[26]。發(fā)現(xiàn)應(yīng)把“治未病”的重點朝著疾病康復(fù)階段的技術(shù)規(guī)范慢慢轉(zhuǎn)移。現(xiàn)代臨床研究中，找出非酒精性脂肪肝的危險因素，并有針對性地預(yù)防，有助于提前預(yù)防脂肪肝。咸寧市中心醫(yī)院[27]收集了2015年本院體檢出非酒精性脂肪肝的患者共2518例，用logistic回歸進行危險因素分析。結(jié)果顯示，肥胖、不吃早餐、甘油三酯增高是非酒精性脂肪肝發(fā)病的主要危險因素。另有江陰市人民醫(yī)院調(diào)查顯示[28]，高血糖、高尿酸也是非酒精性脂肪肝的重要危險因素之一。綜上所述，預(yù)防非酒精性脂肪肝的第一步應(yīng)是合理飲食。低鹽低脂飲食或者借鑒“地中海飲食”模式?？刂企w質(zhì)量，使BMI指數(shù)控制在正常范圍內(nèi)?？刂蒲桥c血壓，因為高血糖與高血壓也是非酒精性脂肪肝的重要危險因素。最后還應(yīng)控制血脂在正常范圍內(nèi)。

8 結(jié)語

綜上所述，非酒精性脂肪肝作為一種全身代謝性疾病，不僅發(fā)病率逐年升高，更有逐年年輕化的趨勢。除了本文所述的單味藥、中藥湯劑、中成藥對于脂肪肝的治療效果，中醫(yī)外治方法[29]從另一個嶄新的角度發(fā)揮治療作用。相信在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，基于現(xiàn)代臨床藥理學(xué)技術(shù)，人類定會攻克這個難關(guān)。