體部立體定向放射治療早期可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌*

董百?gòu)?qiáng)，王謹(jǐn) 綜述，陳明審校

310022 杭州，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/浙江省腫瘤醫(yī)院 放療科

原發(fā)性肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。作為占比75%～80%的病理類(lèi)型，非小細(xì)胞肺癌將被更早、更多地發(fā)現(xiàn)[1]。肺葉切除聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)清掃是早期(T1-2N0M0)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，可讓這類(lèi)患者的5年總生存率(overall survival，OS)達(dá)到60%～70%[2-4]。然而，約30%的患者因高齡或合并嚴(yán)重心、肺等內(nèi)科疾病而無(wú)法或拒絕接受手術(shù)治療[5]。體部立體定向放療又稱(chēng)為立體定向消融放射外科(stereotactic ablative body radiosurgery，SABR)，是在精確定位、精確制導(dǎo)和嚴(yán)密質(zhì)控下給予腫瘤高劑量、低分割的電離殺傷，同時(shí)對(duì)周?chē)＜捌鞴?organs at risk，OAR)損傷最小化的技術(shù)。目前體部立體定向放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)已成為早期不可手術(shù)NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇[6-7]。在治療早期不可手術(shù)肺癌患者獲得令人鼓舞的療效背景下，人們開(kāi)始探索SBRT應(yīng)用于可手術(shù)患者的可能性。相比手術(shù)切除，SBRT具有無(wú)創(chuàng)、可門(mén)診治療、治療后可立即恢復(fù)活動(dòng)、可同時(shí)治療多處病變等優(yōu)點(diǎn)。本文就SBRT治療早期可手術(shù)NSCLC的研究成果進(jìn)行綜述。

1 SBRT用于早期可手術(shù)的NSCLC患者

1.1 前瞻性研究

日本多中心II期臨床試驗(yàn)JCOG-0403對(duì)64例可手術(shù)與100例不可手術(shù)且經(jīng)病理確診的cT1N0M0 NSCLC患者進(jìn)行分析，主要終點(diǎn)為3年生存率，次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期、復(fù)發(fā)類(lèi)型和治療毒性。所有患者入組前接受多學(xué)科評(píng)估，滿足如下條件納入可手術(shù)組：1)術(shù)后一秒用力呼氣容積(forced expiratony volume in one second,FEV1)預(yù)期值≥800 mL； 2)PaO2≥65mmHg； 3)無(wú)嚴(yán)重心臟病和糖尿病，兩組患者均接受48Gy/4F放療。研究結(jié)果顯示，可手術(shù)組患者的3年OS和無(wú)病生存率(disease frec survival,DFS)分別為77%、55%，6%的患者出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)3級(jí)以上不良反應(yīng)和治療相關(guān)死亡發(fā)生；不可手術(shù)組患者的3年OS和DFS分別為60%、49%，10例患者出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，2例患者發(fā)生4級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生[8]。盡管該研究入組患者的中位年齡是78歲，但療效結(jié)果與樣本年齡較小的相關(guān)研究接近[9-10]。 RTOG-0618試驗(yàn)則對(duì)接受54Gy/3F放療的可手術(shù)周?chē)蚑1-2N0M0 NSCLC患者的療效和毒性進(jìn)行了評(píng)估，患者入組前由胸外科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，符合以下全部條件視作耐受手術(shù)：1)FEV1和肺一氧化碳彌散功能(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide,DLCO)實(shí)測(cè)/預(yù)測(cè)均>35%；2)PaO2>60mmHg，PaCO2<50mmHg；3)無(wú)嚴(yán)重合并癥。中位隨訪48個(gè)月發(fā)現(xiàn)，在可分析的26例病例中，只有1例患者出現(xiàn)原發(fā)灶復(fù)發(fā)，預(yù)測(cè)4年局部控制率(local contral,LC)、DFS和OS分別為96%、57%和56%，2例患者出現(xiàn)3級(jí)毒性，無(wú)3級(jí)以上治療相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生[11]。相應(yīng)研究的信息見(jiàn)表1。

表1 SBRT治療早期NSCLC相關(guān)研究Table 1. Researches of SBRT on Operable Early Stage NSCLC

STARS、ROSEL和ACOSOG-Z4099均為對(duì)比SBRT與手術(shù)的III期多中心試驗(yàn)，但都因入組緩慢而被迫終止。前兩項(xiàng)具有相似的入組標(biāo)準(zhǔn)：兩項(xiàng)試驗(yàn)中手術(shù)組的所有患者只接受肺葉切除術(shù)聯(lián)合縱膈淋巴結(jié)清掃，STARS試驗(yàn)要求組織學(xué)明確為NSCLC，而ROSEL試驗(yàn)則不需要；STARS試驗(yàn)SBRT組的周?chē)秃椭醒胄筒∪藙e接受54Gy/3F與50Gy/4F分割模式放療，ROSEL研究?jī)H入組周?chē)湍[瘤，并執(zhí)行54Gy/3F或60Gy/5F分割模式放療。Chang等[9]將兩項(xiàng)試驗(yàn)合并，SBRT組(31例)與手術(shù)組(27例)中位隨訪時(shí)間分別為40.2個(gè)月和35.4個(gè)月，兩組年齡、一般健康狀態(tài)評(píng)分、組織學(xué)及分期均無(wú)顯著差異。報(bào)道SBRT組的3年OS顯著高于手術(shù)組(95%vs79%)。10%的SBRT患者出現(xiàn)3級(jí)毒性，無(wú)4級(jí)以上毒性，而44%的手術(shù)患者出現(xiàn)3或4級(jí)手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)，且1例患者死于術(shù)后并發(fā)癥。STARS和ROSEL試驗(yàn)的綜合分析結(jié)果表明，與手術(shù)組相比，SBRT組患者生存率高并且治療副反應(yīng)輕，盡管樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，但兩種治療方式入組的病例條件是平衡的，這為進(jìn)行更多比較SBRT與手術(shù)的隨機(jī)試驗(yàn)提供了理由。

截至目前，有5項(xiàng)進(jìn)行中的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)比了SBRT與手術(shù)治療早期NSCLC患者的效果。STABLE-MATES(NCT02468024)是由德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心發(fā)起的一項(xiàng)多中心III期試驗(yàn)，經(jīng)病理證實(shí)的I期NSCLC患者隨機(jī)接受SBRT(54Gy/3F)或亞葉切除，主要終點(diǎn)是3年OS，次要終點(diǎn)為5年DFS和毒性，預(yù)計(jì)2024年12月完成。RAXSIA(NCT03431415)是一項(xiàng)加拿大開(kāi)展的比較I期NSCLC患者SBRT(周?chē)蜑?8Gy/4F，中央型為50Gy/5F)和手術(shù)療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，手術(shù)組干預(yù)為肺段或肺葉切除，主要終點(diǎn)為5年DFS，預(yù)計(jì)2025年2月完成。RTOG和NGR發(fā)起的多中心試驗(yàn)POSTLIV(NCT01753414)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、山東省腫瘤醫(yī)院、上海市腫瘤醫(yī)院和浙江省腫瘤醫(yī)院共同完成，該試驗(yàn)使≤3cm的周?chē)蚇SCLC患者隨機(jī)接受55Gy/5F qod放療或根治性切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃，主要終點(diǎn)為2年局部區(qū)域控制(local regional control,LRC)，預(yù)計(jì)2026年1月完成。VALOR(NCT02984761)比較SBRT(周?chē)蜑?4～58Gy/3～5F，中央型為50Gy/5F)與手術(shù)(肺葉切除或肺段切除)的治療療效。患者入組前需接受活檢和PET-CT確診為I期NSCLC，該研究的主要終點(diǎn)是5年OS，預(yù)計(jì)2027年9月完成。SABR-Tooth(NCT02629 458)是一項(xiàng)旨在探究開(kāi)展SBRT與手術(shù)III期隨機(jī)試驗(yàn)的可行性研究，目前尚無(wú)結(jié)果公布。

1.2 回顧性研究

Zheng等[13]對(duì)2000年至2012年間發(fā)表的63項(xiàng)共計(jì)11 000多例NSCLC患者的SBRT和外科研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示，與SBRT相比，接受肺葉切除術(shù)的患者具有更高的5年OS(66%vs41%)；但當(dāng)年齡和可手術(shù)患者占比等變量因素被平衡后，兩者OS和DFS不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該分析還發(fā)現(xiàn)，SBRT組中可手術(shù)患者的百分比與OS呈正相關(guān)，而可手術(shù)患者占比的中位數(shù)為12%，說(shuō)明SBRT研究中大多數(shù)患者無(wú)法手術(shù)，SBRT和外科的患者群體在年齡上也存在顯著差異，SBRT患者年齡較大(中位年齡74歲vs66歲)。Berlin等[14]對(duì)853例診斷為I期NSCLC的患者進(jìn)行分析，其中17例接受SBRT治療。中位隨訪9.7年，發(fā)現(xiàn)放療組與手術(shù)組的腫瘤特異性15年生存率相當(dāng)，分別為90%和95%。作為回顧性研究，結(jié)果受年齡、體能狀態(tài)、合并癥情況等混雜因素影響。

傾向評(píng)分匹配(propensity score match，PSM)可在諸多基線因素間進(jìn)行配對(duì)，從而創(chuàng)建一對(duì)基線相似的比較組。多項(xiàng)應(yīng)用PSM比較SBRT和手術(shù)療效的研究結(jié)果表現(xiàn)出兩者相近的OS、LRC和遠(yuǎn)處控制率[15-17]。Grills等[18]報(bào)道了比較SBRT(n=58)與亞葉切除術(shù)(n=69)治療T1-2N0M0 NSCLC患者的隨訪結(jié)果，該研究的所有患者均無(wú)法耐受肺葉切除術(shù)。與SBRT組相比，手術(shù)組具有更高的OS(72%vs87%;P<0.01)，這并不意外，因?yàn)?5%的SBRT組患者在醫(yī)學(xué)上視作不可手術(shù)，另外接受SBRT的患者具有更高的年齡和更嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)合并癥。兩組癌癥特異生存率(cancer specific survival,CSS)相同，手術(shù)組為94%，SBRT為93%，并且30個(gè)月的局部區(qū)域復(fù)發(fā)(local regional recurrence,LRR)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(distant metastasis,DM)和DFS無(wú)顯著差異。Yerokun等[19]根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)比較SBRT(n=1 778)和楔形切除(n=4 517)對(duì)早期NSCLC的治療效果。PSM分析顯示SBRT與楔形切除相比OS降低(31%vs50%,P<0.001)。盡管在匹配方面做出了最大努力，但該研究的一個(gè)重要缺陷是未將肺功能等嚴(yán)重影響生存的指標(biāo)納為匹配參數(shù)，選擇偏倚可能對(duì)生存比較產(chǎn)生影響。Zhang等[20]對(duì)6項(xiàng)比較SBRT和手術(shù)用于NSCLC患者的PSM結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析。864例病例以1∶1比例接受SBRT和手術(shù)治療，手術(shù)組93%患者接受肺葉切除術(shù)。兩組1年OS相近，但手術(shù)組3年OS較好，1年、3年OS的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.31(95%CI0.9～1.91)和1.82(95%CI1.38～2.40)。兩組LC、CSS和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相同。Shirvani等[21]對(duì) 9 093例接受肺葉切除、亞葉切除術(shù)和SBRT的早期NSCLC老年患者的真實(shí)世界結(jié)果進(jìn)行比較。研究發(fā)現(xiàn)，未進(jìn)行PSM調(diào)整前，接受肺葉切除的患者3年死亡率明顯低于SBRT組(25%vs45%)，應(yīng)用PSM后，SBRT與肺葉切除的OS相當(dāng)。相關(guān)研究的信息見(jiàn)表2。

可手術(shù)I期 NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是肺葉切除術(shù)聯(lián)合縱隔區(qū)域淋巴結(jié)清掃，對(duì)于這部分人群，有關(guān)SBRT的嘗試和研究正在增加，越來(lái)越多的證據(jù)表明手術(shù)與SBRT在OS、CSS上可能具有等效性[9,21-27]。與傳統(tǒng)的開(kāi)胸手術(shù)相比，微創(chuàng)切除術(shù)的發(fā)展對(duì)患者圍手術(shù)期護(hù)理產(chǎn)生重要影響。電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgrery,VATS)具有疼痛輕、輸血量少、圍手術(shù)期并發(fā)癥少、住院時(shí)間短、胸導(dǎo)管放置時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)[28]，一些應(yīng)用VATS肺葉切除術(shù)治療高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)人群的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)VATS肺葉切除術(shù)具有良好的圍手術(shù)期效果和長(zhǎng)期療效[29-31]。另外，肺段切除術(shù)被視作一種潛在的替代治療方式，與肺葉切除相比具有非劣效性[9,32-33]，但仍需前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)討論兩者的確切等效性，這可能會(huì)重新定義早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。目前，對(duì)于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，由外科醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和患者等關(guān)于SBRT和手術(shù)選擇的聯(lián)合討論應(yīng)該有助于指導(dǎo)合適的治療策略，未來(lái)的III期試驗(yàn)可能會(huì)告訴我們SBRT在可手術(shù)肺癌中的作用，為這場(chǎng)持續(xù)的爭(zhēng)論提供必要的見(jiàn)解。

表2 比較SBRT與手術(shù)治療早期肺癌相關(guān)研究Table 2. Researches Comparing SBRT with Surgery on Early Stage Lung Cancer

2 SBRT治療中央型NSCLC患者

根據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)定義，距近端氣道、縱隔器官和臂叢2cm內(nèi)的肺部腫瘤稱(chēng)為中央型肺癌[34]。與周?chē)湍[瘤相比，手術(shù)術(shù)式一般選擇全肺切除術(shù)而非肺葉切除，除手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高之外，患者術(shù)后恢復(fù)差，肺功能減退明顯。中央型肺癌放療增加了氣管、支氣管、食管、肺動(dòng)脈和脊髓等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)，大分割放療增加這些結(jié)構(gòu)發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)的可能[35]。自2006年Timmerman等[36]定義“禁飛區(qū)”以來(lái)，有關(guān)中央型肺癌使用SBRT一直存在爭(zhēng)議[36-40]，其他研究證實(shí)已知或揭示新的SBRT相關(guān)毒性，如支氣管狹窄、壞死和食管潰瘍等，更是增加了人們的擔(dān)憂[35,41-42]。

印第安納大學(xué)的一項(xiàng)前瞻性II期研究分析了接受SBRT的70例不可手術(shù)的早期NSCLC患者，其中周?chē)秃椭醒胄蚇SCLC均以60～66Gy/3F治療，中位隨訪17.5個(gè)月。盡管2年LC為95%，但8例患者(11%)出現(xiàn)3～4級(jí)毒性，6例患者(9%)發(fā)生治療相關(guān)死亡。中央型位置被證明是毒性發(fā)生的不良預(yù)后因素，中央型和周?chē)头伟┑?年無(wú)嚴(yán)重毒性(2級(jí)以上)發(fā)生率存在明顯差異(54%vs83%)，證實(shí)該放療方案不可應(yīng)用于中央型肺癌[36]。HILUS是一項(xiàng)北歐的多中心、非隨機(jī)前瞻性II期試驗(yàn)，該試驗(yàn)以56Gy/8F治療中央型肺癌(原發(fā)NSCLC或轉(zhuǎn)移)。截至目前，該結(jié)果僅以摘要形式呈現(xiàn)。在該研究納入的74例患者中，3級(jí)及以上毒性的發(fā)生率為28%，包括6例致命性咯血和1例致命性肺炎。鑒于總體高毒性反應(yīng)發(fā)生率，作者表示需要進(jìn)一步評(píng)估劑量-毒性依賴(lài)的危險(xiǎn)因素。

RTOG-0813是一項(xiàng)旨在探討中央型NSCLC患者最大耐受劑量、療效和毒性的劑量遞增試驗(yàn)，研究以50Gy/5F開(kāi)始，每階梯增加0.5Gy至60Gy/5F，共納入120例符合要求病例。研究發(fā)現(xiàn)，3例患者出現(xiàn)致命性大出血的5級(jí)毒性，其中2例發(fā)生在57.5Gy組中，1例在60Gy組中。2019年5月，Bezjak等[43]對(duì)該研究進(jìn)行更新報(bào)道：中位隨訪37.9月，當(dāng)處方劑量為60Gy/5F時(shí)，治療相關(guān)毒性發(fā)生率為7.2% (95%CI2.8%-14.5%)，72.7%的2年生存率與周?chē)头伟┋熜喈?dāng)。Yu等[44]對(duì)包含了599例中央型早期NSCLC患者的13項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行薈萃分析來(lái)探索SBRT的療效和安全性，結(jié)果表明3年LC為72.2%，3+級(jí)毒性發(fā)生率為12%。正在進(jìn)行中的EORTC LungTech試驗(yàn)[45]和SUNSET試驗(yàn)[46]將進(jìn)一步解決中央型和超中央型肺癌人群應(yīng)用SBRT的安全性和有效性問(wèn)題。

關(guān)于SBRT在中央型NSCLC人群中的研究，荷蘭一項(xiàng)回顧性報(bào)道分析了60Gy/12F 治療腫瘤與近端支氣管樹(shù)或食管重疊的肺癌患者，中位隨訪29個(gè)月，LC為100%，但觀察到38%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上治療毒性，15%的患者出現(xiàn)致命的肺出血，21%的患者可能發(fā)生治療相關(guān)死亡。盡管作者指出該結(jié)果與接受適形放療的支氣管內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡率相似，但15%的5級(jí)毒性率令人擔(dān)憂，故應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估SBRT的適應(yīng)證[47]。最近美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心的一項(xiàng)研究回顧性分析了超中央型NSCLC患者接受SBRT治療的毒性效應(yīng)?；颊呓邮苌镉行┝?biological equivalent dose,BED)為84 Gy或更高的圖像引導(dǎo)放療，主要終點(diǎn)為放療相關(guān)的毒性效應(yīng)。研究共納入88例患者(中位年齡74歲)，53例(60%)為原發(fā)性或局部復(fù)發(fā)肺癌，35例存在肺轉(zhuǎn)移。大多數(shù)患者(n=76)的腫瘤與近端支氣管樹(shù)相鄰，23例計(jì)劃靶區(qū)與食管重疊。隨訪期間19例患者(22%)出現(xiàn)3級(jí)或更高的毒性反應(yīng)。10例患者(11%)出現(xiàn)可能與SBRT相關(guān)的致命事件，其中6例出現(xiàn)致命性肺出血，其他4例與SBRT相關(guān)的死亡歸因于放射性肺炎。2例患者出現(xiàn)氣管食管瘺，3級(jí)或更高級(jí)別毒性患者的1年生存率為78.1%[48]。本研究中2級(jí)以上毒性反應(yīng)和致命毒性事件的發(fā)生率較高，但既往一些SBRT研究認(rèn)為超中央型肺癌接受SBRT不增加相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致這種研究結(jié)論差異的可能原因?yàn)槌醒胄头伟┑亩x不同，以及既往研究可能采取了BED較低的治療方案[49-50]。相關(guān)研究信息見(jiàn)表3。

表3 SBRT治療中央型/超中央型肺癌相關(guān)研究Table 3. Researches of SBRT on Central/Ultracentral lung cancer

相關(guān)回顧性研究表明，在保證BED10≥100前提下，控制OAR劑量限值和增加分割次數(shù)可能可以實(shí)現(xiàn)較高LC的同時(shí)把毒性控制在可接受水平，但考慮到這些研究的回顧性，人們擔(dān)心毒性程度被低估[34,52-54]。有結(jié)果表明，在保證OAR在劑量限值范圍內(nèi)的前提下，單次10～15 Gy的大分割放療沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[55]。JROSG10-01試驗(yàn)表明，只要保證OAR的劑量限制，60Gy/8F治療中央型NSCLC是安全的[56-57]。在更多長(zhǎng)期隨訪結(jié)果和治療毒性數(shù)據(jù)公布之前，不可手術(shù)的中央型肺癌的SBRT劑量分割選擇應(yīng)謹(jǐn)慎考慮，并嚴(yán)格保證放療質(zhì)控，以盡量減少相關(guān)毒性。

3 總 結(jié)

多項(xiàng)基于PSM對(duì)SBRT與手術(shù)的比較結(jié)果為SBRT在可手術(shù)患者的嘗試提供了有力證據(jù)，更多的前瞻性試驗(yàn)可能會(huì)為這場(chǎng)持續(xù)的爭(zhēng)論提供必要的見(jiàn)解。此外對(duì)于中央型肺癌的患者，SBRT被證明是可行、有效的。目前，對(duì)于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的人群，將由外科、放療科、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師和患者等進(jìn)行聯(lián)合討論以確定個(gè)體化的最佳治療選擇。

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