龍牡壯骨顆粒防治早期維生素D缺乏性佝僂病的療效觀察

曹珊珊　王定成　劉建華

摘要 目的：研究探討龍牡壯骨顆粒對比碳酸鈣D3顆粒用于防治嬰兒早期維生素D缺乏性佝僂病的臨床療效及安全性。方法：選取2017年1月至2018年1月在黃石市婦幼保健院出生的健康新生兒84例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組42例。對照組給予碳酸鈣D3顆粒進行預防治療，觀察組給予龍牡壯骨顆粒預防治療。連續(xù)服用12個月后，對2組嬰兒維生素D缺乏性佝僂病的患病率、血液生化指標、骨密度、隨訪期間非特異性神經精神癥狀及體征變化情況、身高、體質量、安全性等進行統(tǒng)計對比。結果：觀察組維生素D缺乏性佝僂病患病率為4.76%（2/42），低于對照組為19.05%（8/42），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前2組血清生化指標水平對比無統(tǒng)計學差異，治療后觀察組血清25-（OH）D3、鈣磷乘積與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），觀察組血清骨鈣素（BGP）、骨堿性磷酸酶（BALP）水平均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療12個月后觀察組骨密度（BMD）水平略高于對照組，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。經3、6、9、12個月隨訪觀察，觀察組非特異性神經精神癥狀及體征變化發(fā)生率低于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組身高、體質量均略高于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療期間觀察組不良反應發(fā)生率為9.52%（4/42），低于對照組為26.19%（11/42），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：相比于碳酸鈣D3顆粒，龍牡壯骨顆粒用于嬰兒早期維生素D缺乏性佝僂病的防治效果更好，在降低患病率、血清學指標、非特異性神經精神癥狀及體征變化等方面有顯著的改善作用，且治療安全性更好，值得臨床推薦使用。

關鍵詞 早期維生素D缺乏性佝僂病;龍牡壯骨顆粒;碳酸鈣D3顆粒;血清學指標

Abstract Objective：To study and explore clinical efficacy and safety of Longmu Zhuanggu Granules compared with Calcium Carbonate D3 Granules in prevention and treatment of early vitamin D deficiency rickets in infants.Methods：A total of 84 healthy newborns born in Huangshi Maternal and Child Health Hospital from January 2017 to January 2018 were selected as the study subjects.They were divided into observation group and control group according to random number table method， with 42 cases in each group.The control group was given Calcium Carbonate D3 Granules for prevention and treatment， while the observation group was given Longmu Zhuanggu Granules for prevention and treatment.After 12 months of continuous administration， incidence of vitamin D deficiency rickets， blood biochemical indexes， bone mineral density（BMD）， changes of non-specific neuropsychiatric symptoms and signs during follow-up， height， weight and safety were compared between the 2 groups.Results：The incidence of vitamin D deficiency rickets in the observation group was 4.76%（2/42）， which was lower than that in the control group（19.05%（8/42）.There was a significant difference between the 2 groups（P<0.05）.There was no statistical difference in serum biochemical indexes between the 2 groups before the treatment.There was no statistical difference in 25-（OH）D3 and calcium-phosphorus product between the observation group and the control group after the treatment（P>0.05）.Levels of serum osteocalcin（BGP）and bone alkaline phosphatase（BALP）in the observation group were lower than those in the control group， and there was significant difference between the 2 groups（P<0.05）.After 12 months of the treatment， the BMD level in the observation group was slightly higher than that in the control group， and there was no statistical difference between the 2 groups（P>0.05）.After 3， 6， 9 and 12 months of follow-up observation， the incidence of changes in non-specific neuropsychiatric symptoms and signs in the observation group was lower than that in the control group， and the difference between the groups was statistically significant（P<0.05）.The height and weight in the observation group were slightly higher than those in the control group， but there was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.During the treatment， the incidence of adverse reactions in the observation group was 9.52%（4/42）， which was lower than that in the control group 26.19%（11/42）.There was significant difference between the 2 groups（P<0.05）.Conclusion：Compared with Calcium Carbonate D3 Granules， Longmu Zhuanggu Granules is more effective in the prevention and treatment of early vitamin D deficiency rickets in infants.It can significantly improve the morbidity， serological indicators， and changes in non-specific neuropsychiatric symptoms and signs， and has a better therapeutic safety， which is worthy of clinical recommendation.

Keywords Early vitamin D deficiency rickets; Longmu Zhuanggu Granules; Calcium Carbonate D3 Granules; Serological indicators

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.026

佝僂病俗稱軟骨病，是一種小兒多見的慢性營養(yǎng)缺乏癥，由于在小兒生長發(fā)育過程中因維生素D攝入不足導致其在機體內水平的絕對或相對不足，進而引起血液中的鈣、磷等物質代謝紊亂，并以骨骼鈣化異常為特征，多出現(xiàn)在生長發(fā)育較快的嬰幼兒人群中。據流行病統(tǒng)計調查顯示[3]，1歲以下的嬰兒中佝僂病的發(fā)病率約為10%～15%，其中以維生素D缺乏性居多。該病早期臨床表現(xiàn)為枕禿、夜驚、汗證、食欲降低、煩躁等，若臨床沒采取及時治療，便會造成骨骼的發(fā)育異常，進而嚴重影響嬰兒正常的生長發(fā)育狀態(tài)[1-2]。常規(guī)的防治方法以母乳喂養(yǎng)、維生素D補充療法、鈣劑補充和戶外光療等，但效果欠佳，仍有部分嬰兒患病[4-5]。因此，有必要采取積極有效的防治干預措施以進一步降低維生素D缺乏性佝僂病的患病率。龍牡壯骨顆粒是一種常用的兒科中藥補益劑，具有強筋壯骨、健脾和胃之功效[6]。在本研究中，以我院剛出生的嬰兒作為研究對象，對其給予龍牡壯骨顆粒作為預防性用藥，并與碳酸鈣D3顆粒進行防治對比，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年1月在黃石市婦幼保健院出生的健康新生兒84例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組42例。觀察組中男23例，女19例，日齡3～7 d，平均日齡（5.29±1.12）d，體質量2～5 kg，平均體質量（3.78±0.70）kg，身高36～53 cm，平均身高（44.87±7.65）cm;對照組中男21例，女21例，日齡3～7 d，平均日齡（5.56±1.31）d，體質量2～5 kg，平均體質量（3.69±0.74）kg，身高35～55 cm，平均身高（45.31±7.09）cm。2組患者一般資料經統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標準

1）均為在本院分娩的健康新生兒;2）新生兒各項生命指標均在正常范圍內;3）新生兒能夠耐受本研究的防治藥物;4）家屬對本研究內容知悉同意，研究方案經醫(yī)院倫理學委員會批準。

1.3 排除標準 1）有先天性疾病的新生兒;2）原發(fā)性骨科疾病新生兒;3）心肝腎功能不全的新生兒。

1.4 脫落剔除標準 1）中途退出本研究的新生兒;2）新生兒未按本研究規(guī)定的服藥方法進行藥物治療;3）隨訪期間失訪的新生兒。

1.5 治療方法

對照組：給予碳酸鈣D3顆粒進行預防治療。碳酸鈣D3顆粒（北京振東康遠制藥有限公司，國藥準字H20090334），每次半袋，2次/d，用水適量沖服，連續(xù)服用12個月。

觀察組：給予龍牡壯骨顆粒預防治療。龍牡壯骨顆粒（健民藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字Z42021662），開水沖服，劑量為0.5 g/kg，3次/d，連續(xù)治療12個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 2組患者患病率比較 對2組嬰兒均進行為期12個月預防性給藥，于研究結束后，統(tǒng)計對比2組維生素D缺乏性佝僂病患病率。其中，維生素D缺乏性佝僂病診斷標準[7]：血清學指標檢查：血清25-（OH）D3水平<10 g/L，血清堿性磷酸酶>200 U/L。

1.6.2 2組患者血生化檢查指標比較

1）于治療開始前、治療12個月后對2組嬰兒血清25-（OH）D3、血清鈣、血清磷、血清骨鈣素（Serum osteocalcin，BGP）等指標水平進行檢測，對比2組嬰兒的血清25-（OH）D3、鈣磷乘積、BGP。其中，采集2組嬰兒的空腹靜脈末梢血約3 mL，采用Smartchem 600全自動生化分析儀（北京理加聯(lián)合科技有限公司）進行檢測。

2）依據小兒先天性佝僂病早期防治研究[7]規(guī)定，正常骨堿性磷酸酶（Bone Alkaline Phosphatase，BALP）檢測值≤200 U/L，排除佝僂病，先天性佝僂病嬰兒的BALP檢測值>200 U/L。根據這一參考指標，于治療開始前、治療12個月后分別取2組嬰兒靜脈末梢血2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測2組嬰兒的骨堿性磷酸酶（BALP）水平。

1.6.3 2組患者骨骼檢查比較 采用BMD-A1型骨礦分析檢測儀（美國Hologic公司）由專人對2組嬰兒橈骨中遠1/3端骨礦含量（BMC）和橈骨骨寬（BW）進行測定，即得骨密度（BMD），BMD=BMC/BW。

1.6.4 2組患者非特異性神經精神癥狀及體征變化比較 在服藥期間，對2組嬰兒進行第3、6、9、12個月的隨訪觀察，記錄2組嬰兒出現(xiàn)非特異性神經精神癥狀（夜驚、多汗、煩躁不安）及體征變化（方顱、肋串珠、環(huán)枕禿、前囟增大>3 cm×3 cm）的例數。

1.6.5 2組患者身高、體質量測量比較 記錄2組嬰兒在治療前和治療第3、6、9、12個月的身高（cm）、體質量（kg）數據，比較2組數據變化情況。

1.6.6 2組患者不良反應發(fā)生情況 對2組嬰兒在研究期間發(fā)生的不良反應進行統(tǒng)計，比較2組不良反應發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，其中計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組嬰兒患病率比較

觀察組維生素D缺乏性佝僂病患病率為4.76%（2/42），低于對照組為19.05%（8/42），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組嬰兒血清學指標比較

給藥前2組血清生化指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義，治療12個月后觀察組血清25-（OH）D3、鈣磷乘積與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但其BGP、BLAP水平均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組嬰兒非特異性神經精神癥狀及體征變化比較

經3、6、9、12個月隨訪觀察，觀察組非特異性神經精神癥狀及體征變化發(fā)生率低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組嬰兒骨骼檢查比較

治療前，2組骨密度（BMD）和差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療12個月后觀察組BMD略高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

2.5 2組嬰兒身高、體質量比較

經3、6、9、12個月隨訪觀察，觀察組身高、體質量均略高于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表6。

2.6 不良反應發(fā)生率比較

治療期間觀察組不良反應發(fā)生率為9.52%（4/42），低于對照組為26.19%（11/42），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表7。

3 討論

嬰幼兒處于身體各組織功能快速生長發(fā)育的階段，此時需要大量補充各種微量營養(yǎng)元素，以滿足身體正常功能的需要。維生素D是機體新陳代謝活動中必需的一種維生素，對骨骼生長和發(fā)育有重要作用，多是通過食物中攝入。當外源性維生素D攝入不足，日光照射較少而引起的機體內源性維生素D合成分泌減少時，便會誘發(fā)維生素D缺乏性佝僂病[8]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學對該病的防治主要以補充維生素D、鈣劑為主，并輔以基礎治療及增強母乳喂養(yǎng)、營養(yǎng)干預、戶外活動、光照治療等措施。雖有一定的作用，但在嬰幼兒生長過程中仍有發(fā)病的可能。近幾年隨著中醫(yī)理論和實踐的發(fā)展，中醫(yī)中藥在防治維生素D缺乏性佝僂病中表現(xiàn)出了良好的技術優(yōu)勢[9]。中醫(yī)理論認為，該病的發(fā)生主要是因嬰幼兒先天稟賦不足、后天喂養(yǎng)失宜，而使脾虛腎虧，進而表現(xiàn)為枕禿、夜驚、汗證、食欲食量、牙齒遲出、囟門遲閉、煩躁、面色異常等癥狀。因此，中醫(yī)中對于維生素D缺乏性佝僂病的防治以補腎填精、健脾益氣為主要治療原則[10-11]。

本研究中，觀察組新生兒給予龍牡壯骨顆粒，并進行12個月的預防治療，相比于對照組采取碳酸鈣D3顆粒的防治，觀察組維生素D缺乏性佝僂病的患病率更低，表明龍牡壯骨顆粒對于嬰兒維生素D缺乏性佝僂病有較好的防治效果。這是因為龍牡壯骨顆粒是由黨參、黃芪、山麥冬、醋龜甲、炒白術、山藥、五味子、龍骨、煅牡蠣、茯苓、大棗、甘草、乳酸鈣、炒雞內金等多種中藥材活性成分組成。方中黨參、黃芪、白術、山藥、茯苓為君藥，具有補氣健脾和胃之功效;大棗、甘草為臣藥，在方中發(fā)揮補中益氣之功效，并能助君藥之活性;龜甲益腎健骨;龍骨、牡蠣益腎收澀，強筋壯骨;五味子與龍骨、牡蠣同用可增強其功;麥冬益胃健脾;雞內金則具有健脾消食之功效。上述中藥材共同與葡萄糖酸鈣進行配伍合用，并且在制劑中還加用維生素D2以促進鈣質吸收，充分發(fā)揮諸藥強筋壯骨，健脾和胃之功效[12-13]。研究表明，龍牡壯骨顆粒可用于預防和治療維生素D缺乏性佝僂病、軟骨病等并能取得良好的治療效果。對小兒多汗、夜驚、食欲不振、消化不良、發(fā)育遲緩等癥也較好的治療作用[14-15]。

鈣磷乘積、25-（OH）D3均是反映維生素D缺乏性佝僂病病情程度的重要指標，其中25-（OH）D3是維生素D在體內的代謝形式，直接反映機體內部的維生素D水平。本研究中，治療12個月后觀察組血清25-（OH）D3、鈣磷乘積高于對照組，但組間比較無統(tǒng)計學差異，可能與正常嬰幼兒的血鈣、磷水平常不穩(wěn)定以及納入病例數較少等因素有關。血清骨鈣素（BGP）由成骨細胞合成，是反映骨代謝功能的代表性指標，佝僂病時由于骨鈣化、骨形成障礙而致成骨細胞代償性增生而使BGP分泌增加、活性增高。本研究結果表明，與治療前相比，在進行12個月的預防治療后，2組BGP水平均有所降低，且觀察組BGP水平低于對照組，進一步表明龍牡壯骨顆粒對于維生素D缺乏性佝僂病的防治效果更佳[16]。BALP是ALP同工酶的一種亞型，由成骨細胞和軟骨細胞合成，當骨頭中鈣鹽沉淀不足時，該酶分泌就會增多。相對于ALP檢測對佝僂病早期的診斷價值，目前認為BALP是反映骨生長速率最敏感且特異性更高的指標，其檢測方法操作簡便、快速，對有病史和臨床表現(xiàn)疑診的患兒均可作出初步診斷。從研究結果來看，與治療前相比，治療12個月后，2組BALP水平均有所降低，且觀察組BALP水平低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。而在骨密度（BMD）檢測中，觀察組BMD略高于對照組，雖無統(tǒng)計學差異，但觀察組優(yōu)于對照組。從以上結果分析，龍牡壯骨顆粒的應用能對抗機體骨鈣化而造成骨細胞代償性增生的發(fā)生，使得血清BGP、BALP降低，骨代謝活動逐步恢復正常，進而使得BMD升高。在隨訪過程中，觀察組在3、6、9、12個月非特異性神經精神癥狀及體征變化發(fā)生率低于對照組，表明龍牡壯骨顆粒對于嬰兒出現(xiàn)的夜驚、多汗、煩躁不安、方顱、肋串珠、環(huán)枕禿、前囟增大等相關癥狀及體征變化有緩解抑制作用。在身高、體質量比較中，2組雖無統(tǒng)計學差異，但觀察組略高于對照組，可能是隨訪時間較短，納入病例數較少，未有明顯的差異。再者，服藥期間觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，提示龍牡壯骨顆粒具有良好的安全性。

綜上所述，相比于碳酸鈣D3顆粒，龍牡壯骨顆粒用于嬰兒早期維生素D缺乏性佝僂病的防治效果更好，在降低患病率、血清學指標、非特異性神經精神癥狀及體征變化等方面有顯著的改善作用，且治療安全性更高，值得臨床推薦使用。

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（2019-05-09收稿 責任編輯：徐穎）