子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機制*

劉曉玉， 沈媛

暨南大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科(廣東廣州 510630)

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps,EPs)是局部子宮內(nèi)膜過度生長形成的單個或多個突向宮腔的贅生物，組織學成分包括子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)和血管。其兩大臨床表現(xiàn)為異常子宮出血(abnormal uterine bleeding,AUB)及不孕，也可無癥狀，是婦科常見的良性疾病之一，少數(shù)可惡變。目前尚無有效治療EPs的藥物，宮腔鏡下EPs切除術是較為有效的治療手段，但具有術后易復發(fā)的特點。為此，深入了解EPs發(fā)生機制至關重要。現(xiàn)就EPs發(fā)病機制的最新進展展開簡要綜述，以期為EPs的防治提供參考。

1 EPs與細胞遺傳學因素

既往很多研究結果顯示，EPs組織中存在一定的染色體易位、重排等遺傳學基礎。隨著干細胞生物學的發(fā)展，Ding等[1]首次發(fā)現(xiàn)人子宮息肉在適當?shù)臈l件下可以去分化為胚胎樣細胞，認為苗勒管衍生器官的息肉可能有一些使其重新編程到最早發(fā)育階段的表觀遺傳標記。隨著下一代測序在基因組學研究中取得突破，Takeda等[2]最新研究表明有高達45.7%的EPs存在RAS突變，推測RAS突變可能參與多發(fā)性EPs的形成。已有的研究支持EPs組織或細胞可能存在一定的細胞遺傳學異常，同時為再生醫(yī)學、基因治療或有望根治EPs提供新的研究方向。

2 EPs與內(nèi)分泌因素

子宮內(nèi)膜的正常生長發(fā)育與雌、孕激素的平衡調(diào)節(jié)密不可分，目前的研究證實EPs的發(fā)生發(fā)展可能與局部雌激素持續(xù)效應有關。此外，臨床上在宮腔鏡EPs切除術后應用孕激素類藥物及口服避孕藥等減少EPs復發(fā)，也支持EPs是一種局部雌激素依賴性疾病的觀點，并為EPs的治療提供了一個新的突破點。

2.1 雌、孕激素及其受體 雌、孕激素通過其受體在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜增殖和分化中共同發(fā)揮作用。目前關于雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)在EPs中的差異表達不盡相同。近年來大多學者主張EPs的血清雌激素在正常水平，其形成主要是局部子宮內(nèi)膜受到雌激素持續(xù)性作用所致[3]。梁朵獻等[3]近期實驗結果顯示PR mRNA在初發(fā)、復發(fā)EPs中的表達較其周圍內(nèi)膜及正常內(nèi)膜降低，而ER-α明顯增高。朱莉華等[4]近期實驗同樣表明，在生育期及絕經(jīng)期，EPs中PR的表達均明顯低于EPs周圍正常內(nèi)膜組織，而ER的表達與周圍內(nèi)膜無明顯差異。這種PR在局部子宮內(nèi)膜的低表達引起的低孕激素效應可能不能正常完成內(nèi)膜的轉化，從而無法發(fā)揮拮抗雌激素的增殖功能，最終導致EPs的發(fā)生。

2.2 環(huán)氧合酶-2(COX-2)、細胞色素芳香化酶P450(P450arom) P450arom在雄激素前體轉化為雌激素的調(diào)節(jié)上起關鍵作用，通過促進COX-2生成，在局部形成COX-2→PGE2→P450arom→雌激素正反饋環(huán)。任璐[5]的實驗表明，絕經(jīng)前增殖期EPs腺上皮及基質(zhì)中P450arom的表達均明顯高于同期內(nèi)膜，并且與ER、PR的表達無顯著相關。Kasap等[6]發(fā)現(xiàn)COX-2在絕經(jīng)前EPs及正常內(nèi)膜中的表達無明顯差異。而近期的研究結果顯示，COX-2在絕經(jīng)前、后EPs中較周圍正常內(nèi)膜組織明顯高表達[4]。EPs局部內(nèi)膜是否存在COX-2相關雌激素正反饋環(huán)等需進一步研究。

2.3 他莫昔芬(tamoxifen，TAM) TAM作為ER陽性的乳腺癌內(nèi)分泌治療的常用輔助藥物，可選擇性作用于子宮內(nèi)膜ER，在子宮內(nèi)膜產(chǎn)生雌激素效應。近期的一項TAM相關EPs的回顧性分析提示，EPs是TAM引起的最常見的子宮內(nèi)膜組織學異常，其中產(chǎn)次、子宮內(nèi)膜厚度和異常陰道出血可能與TAM相關的子宮內(nèi)膜病變有關，這一發(fā)現(xiàn)將為TAM治療期間的內(nèi)膜監(jiān)測提供有用的信息[7]。

2.4 卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及其相關受體FSHR、LHR 有研究證實FSH可能參與血管生成，LH可能與炎癥及增加細胞侵襲性有關。最新實驗顯示EPs中FSHR、LHR的基因及蛋白表達均較正常內(nèi)膜增多，推測其可能通過局部炎癥、血管生成等促進EPs的形成[8]。

3 EPs與細胞增殖、凋亡失衡因素

細胞增殖與凋亡的平衡調(diào)節(jié)著子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育?，F(xiàn)有的證據(jù)支持EPs可能與兩者失衡有關，具體機制需繼續(xù)深入探討。

3.1 Bcl-2與Ki67、DNA fragmentation factor 40(DFF40)與DNA fragmentation factor 45(DFF45) Bcl-2是抑制凋亡的原癌基因；Ki67是細胞增殖的敏感和特異性標志物；DFF40是凋亡的關鍵執(zhí)行者，與DFF45定位于細胞核，DFF45起DFF40抑制劑和伴侶的作用。梁朵獻等[3]發(fā)現(xiàn)Ki67 mRNA在初發(fā)、復發(fā)EPs中的表達均較正常內(nèi)膜及EPs周圍內(nèi)膜增加。Banas等[9]首次研究證實，與正常內(nèi)膜相比，DFF40、DFF45和Bcl-2在EPs腺體層明顯高表達?？梢娂毎鲋?、凋亡異?？赡芘cEPs的發(fā)生、發(fā)展有關，而Bcl-2過表達可能阻斷DFF40和DFF45引起的凋亡。

3.2 PTEN/PI3K/AKT PTEN/PI3K/AKT信號通路活化可抑制細胞調(diào)亡、促進細胞增殖，同時參與血管形成等過程。覃麗淵等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)PTEN在EPs組織中的表達明顯低于其周圍內(nèi)膜及增殖期內(nèi)膜組織，并伴隨著PI3K、AKT的過表達。蔡健等[11]近期的實驗同樣表明EPs組織中PTEN較增殖期內(nèi)膜中的表達降低，提示PTEN在調(diào)控細胞正常周期、維持子宮內(nèi)膜正常生長中發(fā)揮著重要作用，由此推測PTEN表達下降或缺失可能使子宮內(nèi)膜增殖、凋亡失衡，促使內(nèi)膜過度生長進而導致EPs的發(fā)生甚至惡變。

3.3 Survivin、Caspase-8和Caspase-3 Survivin是凋亡抑制蛋白(IAP)家族成員，廣泛表達于胚胎組織和腫瘤組織, 在正常成人組織中無表達，其通過抑制或阻止細胞內(nèi)Caspase蛋白酶的活化,發(fā)揮抑制凋亡的作用，而孕激素可抑制其表達并誘導細胞凋亡。Caspase-8與Caspase-3分別參與啟動、執(zhí)行Caspase凋亡通路相關過程，共同調(diào)節(jié)細胞凋亡過程。Gokmen Karasu等[12]研究表明，Survivin在單純性EPs中表達較TAM相關EPs高。Caspase-8及Caspase-3在分泌期EPs的表達均高于增生期，在EPs的表達均顯著低于正常內(nèi)膜[13]，推測細胞凋亡異?？赡軈⑴cEPs的發(fā)生、發(fā)展，而TAM可能影響細胞增殖、凋亡過程。

3.4 胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1) IGF-1是一種促進增殖并抑制凋亡的生長因子，受胰島素樣生長因子結合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP3)調(diào)節(jié)，血清中兩者水平不平衡時可能會觸發(fā)細胞異常增殖。研究認為IGF-1CA(n)的基因型CA(19)/CA(19)和CA(19)/CA(19)+CA(>19)/CA(n)可能是EPs的危險因素，而IGFBP3 rs 2854746多態(tài)性的CG和CG+GG基因型是EPs的保護因素[14]。

4 EPs與癌基因因素

4.1 p53及Murine Double Mimute 2(MDM2) p53是抑癌基因；MDM2屬于癌基因，其過表達可致細胞過度增殖和促進腫瘤的發(fā)生。Jiang等[15]首次發(fā)現(xiàn)p53、MDM2的mRNA和蛋白在EPs和子宮內(nèi)膜腺癌明顯高表達，且p53與MDM2的mRNA和蛋白水平呈正相關，還與子宮內(nèi)膜腺癌的臨床分期有關，提示MDM2可能通過阻斷p53的抑癌作用，進而促使EPs的形成。

4.2 p63 p63是傾向于癌基因的p53同源基因，也是女性生殖道基底細胞和儲備細胞的標志，參與調(diào)節(jié)上皮的增殖和分化。研究結果顯示p63在EPs的表達較增殖期內(nèi)膜增加[11]。推測EPs的發(fā)生可能與子宮內(nèi)膜基底層干細胞過度增殖有關。

4.3 p16 p16具有抑制細胞增殖、誘導細胞衰老及細胞周期停滯等多種功能。Stewart等[16]發(fā)現(xiàn)正常功能層的少數(shù)基質(zhì)細胞和所有EPs均出現(xiàn)基質(zhì)p16，認為基質(zhì)p16表達是EPs的特征，但不具特異性。另一項研究結果顯示，p16在EPs間質(zhì)細胞中的表達較子宮內(nèi)膜增生癥及增生期內(nèi)膜顯著增加，推測間質(zhì)p16表達可用于鑒別EPs及子宮內(nèi)膜增生癥[17]。p16表達與EPs形成之間的關系仍知之甚少。

4.4 A disintegrin-like and metalloproteinase domain with thrombospondin-type 1 motifs (ADAMTS) ADAMTS在血管生物學、炎癥以及細胞外基質(zhì)的功能和結構控制中發(fā)揮作用，其中ADAMTS-9是抗血管生成和腫瘤抑制基因。最新研究發(fā)現(xiàn)EPs的血清ADAMTS-9明顯降低，推測ADAMTS-9的低水平可能與EPs的發(fā)生、發(fā)展相關[18]。

4.5 Galectin-3 研究發(fā)現(xiàn)，細胞外和細胞內(nèi)的Galectin-3分別參與炎癥反應、細胞生長和抗凋亡過程。Galectin-3在EPs和增生期內(nèi)膜的表達均低于分泌期內(nèi)膜，但無明顯差異[6]。因此，需進一步探討Galectin-3是否參與EPs的形成。

5 EPs與血管生成因素

厚壁血管是EPs的主要組織學特征之一，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和轉化生長因子β1(transforming growth factor beta 1，TGF-β1)在血管生成中發(fā)揮著重要的作用。有研究提示，VEGF在初發(fā)、復發(fā)EPs中均較增生期內(nèi)膜明顯高表達[3]。絕經(jīng)前、后EPs中VEGF的表達明顯高于其周圍正常內(nèi)膜組織，且其在絕經(jīng)前、后中的表達無明顯差異[4]。邱華娟等[19]發(fā)現(xiàn)VEGF在EPs腺體及間質(zhì)、TGF-β1在EPs間質(zhì)的表達均較EPs周圍內(nèi)膜明顯增加，且兩者呈顯著正相關。而與以往結果相悖的是，Zhu等[20]近期研究顯示，TGF-β1在EPs的分泌減少。未來需進一步明確兩者異常表達在EPs發(fā)生中的作用。

6 EPs與免疫、炎癥因素

研究證實局部活躍的炎癥反應及免疫失衡可能引起子宮內(nèi)膜過度增殖和EPs的發(fā)生[21]。與非EPs相比，EPs的Th17反應上調(diào)、循環(huán)CD4+T細胞中的維甲酸相關孤兒核受體C(RORC)表達增加，以及多種促炎因子如γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-17、IL-1β、IL-6等分泌增加[20, 22]。絕經(jīng)前AUB的EPs通常與慢性子宮內(nèi)膜炎及CD-138+相關，提示慢性炎癥與EPs之間可能存在潛在的聯(lián)系[23]。周寧等[24]首次發(fā)現(xiàn)炎癥因子IL-23在EPs組織中較正常內(nèi)膜明顯低表達，而且更常見于陰道分泌物鏡檢中發(fā)現(xiàn)滴蟲、真菌、線索細胞和白帶清潔度為Ⅲ或Ⅳ度以及陰道不規(guī)則流血的患者；Sun等[25]近期發(fā)現(xiàn)雙側輸卵管阻塞患者EPs發(fā)生率明顯高于雙側通暢者，認為EPs可能是炎癥所致，進而影響輸卵管通暢。這些研究結果的具體機制仍需進一步研究闡明，但也將EPs列入子宮內(nèi)膜炎癥性疾病的范疇，并提示臨床醫(yī)生需重視對EPs患者生殖道炎癥的診治，將為針對性抗炎治療能否成為EPs的輔助治療手段提供理論依據(jù)。

7 EPs與菌群失調(diào)因素

生殖道的菌群平衡對維持女性生殖健康具有重要的意義。Fang等[26]發(fā)現(xiàn)，EPs與健康女性之間的子宮微生物群存在顯著差異，并認為子宮微生物的所有潛在重要變異都可能導致EPs的形成。具體的致病微生物及其相關機制需進一步探究，這也可能為針對性應用抗生素治療EPs提供一定的理論基礎。

8 EPs與機體代謝因素

代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)是一組包括中心型肥胖、血脂異常、高血壓和血糖異常的代謝風險因素，隨著生活方式的改變，MetS越來越常見。胰島素是細胞增殖的主要合成代謝激素，可增加敏感細胞的生物活性雌激素水平。腹部肥胖可增加芳香化酶活性、降低性激素結合球蛋白含量，從而增加游離雌激素的水平。Kaya等[27]指出，當空腹血糖高于110 mg/dL時，胰島素抵抗更顯著，發(fā)生無異型性EPs和(或)增生的風險增加近5倍。多項研究表明高血壓、肥胖、高血糖等與EPs的發(fā)生密切相關，并提出MetS是EPs的獨立危險因素[28-29]。可見，保持健康的生活方式及關注高血壓、糖尿病、高脂血癥等高風險女性患者的子宮內(nèi)膜健康狀況不容忽視。

9 EPs與氧化應激因素

現(xiàn)代工業(yè)化的發(fā)展及環(huán)境污染的加劇增加了人們攝入重金屬機會。“金屬雌激素”是一類結合并激活ER，具有雌激素性質(zhì)的無機重金屬離子。已有研究發(fā)現(xiàn)其除毒性作用外，還與子宮內(nèi)膜癌、內(nèi)膜異位癥等雌激素依賴性疾病有關。然而在首次對EPs血清重金屬水平的研究中，未見EPs血清重金屬增加，而血清鋅水平的降低導致銅/鋅比值升高，提示雌激素性重金屬暴露與EPs的發(fā)生無關，氧化應激可能參與EPs的發(fā)生[30]。日后有必要進一步檢測EPs組織中重金屬的含量，以揭示其在EPs發(fā)病機制中的作用。

隨著宮腔鏡技術及生殖醫(yī)學的發(fā)展，EPs的診治水平得到了很大的提高。但目前EPs的發(fā)病機制尚未十分明確，其發(fā)生發(fā)展是多因素相互作用的結果，隨著分子機制研究的不斷深入，日后需全面闡明EPs的各致病因素的聯(lián)系，以期加深對EPs的認識，為其診治提供新的視角，這對減少其術后復發(fā)、惡變及促進女性生殖健康具有重要指導意義。