53歲肝型Wilsion病1例

魏敏 盧利霞 鄭英 于曉輝

作者單位：730050 甘肅蘭州 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科

患者女，53歲，因“右上腹脹痛6個月，加重伴乏力20 d”入院，查體：皮膚鞏膜中度黃染，腹部膨隆，全腹部壓痛及反跳痛陽性，脾臟肋下2指，質(zhì)地中等，無觸痛，移動性濁音(+)。否認(rèn)既往肝炎病史、特殊藥物應(yīng)用史及煙酒嗜好等。入院后完善相關(guān)實驗室檢查提示：Hb 84 g/L、PLT 37×109/L、APTT 50.7、PTA 22.3%、AST 108 IU/L、ALT 59 IU/L、ALP 84 IU/L、GGT 158 IU/L、TBil 135.1 μmol/L、 DBil 79.3 μmol/L、Alb 25.3 g/L、血清銅藍(lán)蛋171.00 mg/L、24 h尿銅μg/24 h、Coomb’s實驗陰性，肝炎系列、抗肝抗體及自抗基本組合均陰性。胸部B超示：右側(cè)大量胸水；腹部B超示：肝硬化，脾大，大量腹水(左、右腹、盆腔分別5.7 cm、5.3 cm、11.6 cm)；頭顱MRI檢查未見明顯神經(jīng)系統(tǒng)病變；裂隙燈檢查見Kayser Fleischer環(huán)(見圖1)；基因檢測提示患者存在P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶(ATP7B)的基因突變，且為外顯子14 c.3155C>T(p.Pro1052Leu)和外顯子8 c.2267C>T(p.Ala756Val)的雜合變異。綜上，初步診斷為：1.Wilsion??；2.肝硬化失代償期(Child-Pugh分級C級)自發(fā)性腹膜炎；3.慢加急性肝功能衰竭， 給予保肝、退黃、利尿、補充白蛋白、抗感染，免疫調(diào)節(jié)，間斷輸注血漿及胸腹水引流等對癥治療，3周后復(fù)查相關(guān)指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，給予二巰丙磺鈉靜脈滴注驅(qū)銅治療，第4天患者出現(xiàn)意識淡漠、睡眠障礙等表現(xiàn)，復(fù)查肝功能及凝血功能提示：Hb: 82 g/L, PLT: 48×109/L, TBil:227 μmol/L, DBil:159.00 μmol/L, APTT：74.5 s, PTA：23.1%, FIB：0.39 g/L, 結(jié)合患者病情及進(jìn)行性惡化肝功能、凝血功能，II期肝性腦病，逐漸出現(xiàn)的腎臟和呼吸衰竭，同時由于二巰丙磺鈉藥物驅(qū)銅應(yīng)答不佳，故在第1療程后停用，擬進(jìn)一步行血漿置換聯(lián)合血漿吸附治療，以期改善肝功能，爭取行肝移植，與患者家屬溝通后，患者家屬決定終止治療，并于2019-07-19自動出院。最后診斷為：1.Wilsion??；2.肝硬化失代償期(Child-Pugh分級C級)，2.1自發(fā)性腹膜炎，2.2肝性腦??；3.多器官功能不全，3.1慢加急性肝功能衰竭，3.2慢性腎功能衰竭；3.3 I型呼吸功能衰竭。

討論Wilson病(Wilson disease；WD),又稱肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種常染色體隱性遺傳的銅超載性疾病，其發(fā)病機制是由于編碼銅跨膜轉(zhuǎn)運蛋白的基因ATP7B 發(fā)生突變，使患者體內(nèi)銅從膽道排泄及與銅藍(lán)蛋白結(jié)合發(fā)生障礙，銅在肝臟內(nèi)蓄積，造成一系列肝臟損傷，當(dāng)肝臟儲銅超負(fù)荷時，銅就會以“游離銅”形式被運送到血液，并沉積在腦、腎臟和角膜等器官組織中，產(chǎn)生肝外銅毒性。臨床上最常見的是肝損傷，其次是神經(jīng)系統(tǒng)損傷或精神異常[1]。

WD的發(fā)病年齡通常為5～35歲，兒童和青少年為主要發(fā)病人群，且初次發(fā)病多表現(xiàn)為肝臟疾病[2-,3,4]，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較晚，通常在30歲以后[5-6]。本例患者53歲起病，失代償期肝硬化和肝功能衰竭為突出表現(xiàn)，而無明顯神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀及相關(guān)影像學(xué)異常。國際指南推薦，對不明原因肝損的患者需進(jìn)行WD篩查的年齡一般為5～40歲，但年齡本身不應(yīng)作為排除WD診斷的依據(jù),如本例患者。因此，臨床上對于不明原因的肝功能異常的幼兒或者中老年患者應(yīng)一并進(jìn)行WD的排查。血清銅藍(lán)蛋白、角膜K-F環(huán)、24h尿銅、肝穿刺活檢及基因檢測是目前診斷WD的主要指標(biāo)，與此同時，再參照萊比錫評分表(≥4分診斷成立)，更能提高WD診斷的準(zhǔn)確性。本例患者的最終萊比錫評分為10分，WD診斷明確。

WD一經(jīng)診斷，則需終身治療。治療藥物主要分為兩類: 一類為金屬螯合劑，主要通過促進(jìn)體內(nèi)銅離子排泄，減少銅在肝臟、腦組織、眼等器官沉積，如青霉胺、曲恩汀、二巰丙磺酸鈉( DMPS) 等；另一類藥物為驅(qū)銅劑，主要是抑制腸道對外源性銅吸收，如鋅劑、四硫代鉬酸銨等。歐洲肝病研究協(xié)會(EASL，2012)[2]、美國肝病研究協(xié)會(AASLD，2008)[6]以及印度國家肝臟研究協(xié)會(INASL，2019)[7]三大機構(gòu)頒布的WD指南指出，對于失代償期肝病的WD患者(嚴(yán)重低蛋白血癥、凝血功能障礙、腹水，無肝性腦病)推薦使用螯合劑(D-青霉胺或曲恩汀)聯(lián)合鋅劑，具體給藥方法分為4次給藥，每次給藥間隔通常為5～6 h，以避免螯合劑與鋅結(jié)合，降低療效，即第1次和第3次口服鋅(50 mg，兒童為25 mg)，第2次和第4次口服曲恩汀(500 mg，兒童為10 mg/kg)，反應(yīng)良好的患者可以在強化誘導(dǎo)治療3～6個月后，過渡到D-青霉胺、曲恩汀或鋅劑單藥維持，對于強化誘導(dǎo)治療無反應(yīng)或急性肝功能衰竭患者建議肝移植。為了幫助確定哪些急性肝功能衰竭患者沒有肝移植將無法存活，Nazer等[8]制定了預(yù)后評分系統(tǒng)，評分≥7分的WD患者只有通過肝移植，才能延長生存時間。目前，該評分系統(tǒng)已經(jīng)修訂出了針對急性肝衰竭的兒童[9]和成人[10]版，均具有良好的預(yù)測價值，但目前并未在臨床上常規(guī)開展。此外，人工肝支持系統(tǒng)(包括血漿置換、連續(xù)性血漿濾過吸附、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)等)作為肝移植的過渡治療，可以明顯改善內(nèi)部環(huán)境及肝功能[11]。分析總結(jié)本例患者，在明確診斷后應(yīng)首先考慮肝移植，但在該患者的初始治療中，考慮到患者極差的肝臟合成功能及溶血現(xiàn)象，選擇了先對癥支持，后續(xù)待肝功能好轉(zhuǎn)后又選擇了二巰丙磺鈉單藥驅(qū)銅，整個治療過程中未能準(zhǔn)確把握藥物及人工肝干預(yù)的最佳時機，病情進(jìn)行性發(fā)展，患者家屬對于治療喪失信心。

綜上，隨著現(xiàn)代診斷技術(shù)及臨床醫(yī)師疾病認(rèn)識的提升，WD的診斷已不再困擾，但對于肝型WD的治療，目前肝移植仍為最根本的解決方案，螯合劑聯(lián)合鋅劑的藥物治療雖在臨床治療中有一定效果，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。人工肝支持也能有效改善肝功能，降低出血風(fēng)險，但目前更多還是作為肝移植前的過渡治療。因此，對于WD的治療，還有很長的一段探索期。