肝硬化合并門靜脈血栓的治療進(jìn)展

張新 王民 王宇 馬紅

作者單位：100050 北京 首都醫(yī)科大學(xué)北京友誼醫(yī)院

門靜脈血栓形成(Portal vein thrombosis, PVT)指門靜脈及其分支靜脈血流由于栓子形成引起的完全或者部分阻塞[1]。 PVT可與肝硬化、惡性腫瘤、腹腔感染及門靜脈管壁損傷等局部因素相關(guān)，也可與遺傳或者獲得性易栓癥等系統(tǒng)因素相關(guān)，其中28% PVT與肝硬化相關(guān)。肝硬化患者PVT的發(fā)生率從0.6%～26%不等[2]，并與肝硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)，僅10%PVT出現(xiàn)在Child-Pugh A級肝硬化患者中，90%發(fā)生在Child-Pugh B-C級肝硬化患者中[3]。由于血栓形成的速度、范圍及阻塞程度的不同，其臨床表現(xiàn)不同，且大部分患者早期并無明顯癥狀，當(dāng)急性PVT累及腸系膜上靜脈或腸系膜靜脈弓時(shí)可出現(xiàn)劇烈腹痛等腸缺血、壞死表現(xiàn)[2]。盡管在沒有抗血栓治療的情況下，PVT有自發(fā)再通的可能，但概率并不高，大部分發(fā)生在新形成的血栓中[4]。盡管有一些研究表明PVT對肝硬化疾病進(jìn)展及存活率無影響[5,6]，但大部分研究顯示，PVT可一定程度上增加肝病相關(guān)死亡率及頑固性腹水、食管胃底靜脈曲張出血等失代償事件；此外，PVT可增加內(nèi)鏡下治療失敗率及再出血風(fēng)險(xiǎn)，加速肝硬化進(jìn)程，甚至增加死亡率，對肝硬化的治療效果及預(yù)后產(chǎn)生不良影響[7-10]。因此，盡管目前沒有指南明確推薦肝硬化合并PVT的具體治療指征及方案，目前臨床中對PVT主要治療仍是藥物抗凝治療，TIPS及溶栓等在某些情況下可用于肝硬化合并PVT患者的治療。本文主要對目前肝硬化相關(guān)PVT治療進(jìn)展作進(jìn)一步闡述。

一、抗凝治療

抗凝治療的主要目的是預(yù)防血栓進(jìn)展、血栓復(fù)發(fā)及治療血栓預(yù)防短期并發(fā)癥[1]。由于肝硬化的患者出血和血栓形成是一個(gè)不穩(wěn)定的平衡，臨床中對于PVT的治療一直存在一些爭議，包括是否需要抗凝、抗凝開始的時(shí)機(jī)、抗凝劑的選擇、劑量及療程等。目前肝硬化相關(guān)PVT治療的相關(guān)研究逐漸增多，已有報(bào)道認(rèn)為抗凝治療是一種安全有效的治療方法[2,11-13]，QI等對肝硬化患者PVT抗凝治療的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并PVT患者接受抗凝治療后PVT的再通率為66.6%，且完全再通率明顯高于非抗凝組(OR=4.16, 95%CI=1.88～9.20,P=0.0004).)[14]。雖然有研究表明PVT有3個(gè)月內(nèi)自發(fā)緩解的可能，有研究推薦發(fā)現(xiàn)急性PVT時(shí)觀察1～3個(gè)月無自發(fā)緩解后再進(jìn)行治療[15]，但PVT自發(fā)緩解或再通的概率較低[4]，而且早期治療與獲得門靜脈再通顯著相關(guān)，臨床中更多建議醫(yī)生對2個(gè)月內(nèi)形成的急性PVT，特別是累及腸系膜上靜脈，等待肝移植的患者，在充分進(jìn)行食管靜脈曲張出血預(yù)防的前提下及早行抗凝治療[7，16]。2015年EASL《肝臟血管疾病臨床實(shí)踐指南》推薦：在肝硬化患者合并PVT應(yīng)在充分預(yù)防食管胃底靜脈曲張出血的前提下進(jìn)行，治療劑量抗凝治療至少6個(gè)月；對于門靜脈獲得再通的患者，為避免血栓復(fù)發(fā)，需延長抗凝時(shí)間，直至肝移植候選者行肝移植術(shù)；當(dāng)PVT累及腸系膜上靜脈、合并腸壞死時(shí)及肝移植候選者需要終身抗凝治療；在抗凝治療前需要個(gè)性化評估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)及收益?？鼓委熤饕某鲅L(fēng)險(xiǎn)包括治療前未預(yù)防食管胃底靜脈曲張出血及血小板減少[7]。目前主要的抗凝藥物分為三類：維生素K拮抗劑(如華法林)、低分子肝素(如達(dá)鈉肝素和依諾肝素鈉等)以及新型口服抗凝藥(如利伐沙班、達(dá)比加群、阿派沙班等)。目前尚無抗凝藥物選擇的相關(guān)指南推薦，臨床選擇抗凝藥物時(shí)需要評估其本身的安全性、有效性、使用方式及患者的依從性。

(一)維生素K拮抗劑(Vitamin K Antagonists, VKAs) 最具代表藥物是華法林。華法林主要通過抑制維生素K相關(guān)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ起到抗凝作用。維生素K拮抗劑是一種傳統(tǒng)的口服抗凝劑，較廣泛用于普通人群的靜脈血栓栓塞性疾病的治療及預(yù)防，但在肝硬化患者中尚缺乏足夠的證據(jù)。一項(xiàng)對63例使用抗凝劑進(jìn)行PVT治療的肝硬化患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與使用VKA治療的靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism, VTE)的患者相比，肝硬化患者的出血率更高，特別是食管胃底靜脈曲張出血，但同時(shí)經(jīng)抗凝治療的患者的門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生減少，且無肝移植生存時(shí)間更久[17]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在非惡性PVT的肝硬化患者中，華法林治療4個(gè)月再通率明顯高于未治療患者(華法林78.6%，未治療35.7%，P=0.022)且相對安全[12]。隨后Chen H的研究得出同樣的結(jié)果[14]。兩個(gè)研究的對象中Child-Pugh A-B級肝硬化患者占75%以上。

華法林的使用存在幾個(gè)問題，一個(gè)是需長期頻繁監(jiān)測INR來調(diào)整劑量，在臨床應(yīng)用中諸多不便；并且，在肝硬化患者中基線INR會(huì)較普通人群偏高，INR并不能很好地代表這類人群華法林的療效。目前尚缺乏相關(guān)研究，目前大部分相關(guān)研究仍將INR維持在2.0～3.0[7]。此外蛋白C是一種維生素K依賴的抗凝因子，肝硬化患者中蛋白C的降低可能會(huì)減弱VKAs的療效。VKAs使用過程中INR的升高也會(huì)直接影響終末期肝病評分模型(Model for end-stage liver disease, MELD)，影響移植的評估[14]?？傊?，盡管VKAs是一種有效的抗凝藥物，但它不是一種方便的抗凝方法[19]。

(二)低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH) 低分子肝素通過與抗凝血酶III(AT III)結(jié)合后，增強(qiáng)AT III抑制凝血酶和凝血因子X的活性，從而達(dá)到抗凝的作用。與華法林相比， LMWH可固定用藥劑量(4 000 iu/d)或根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量(200 iu/kg/d)，無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。對于肥胖、腎功不全以及妊娠期的患者，應(yīng)用低分子肝素時(shí)應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測不良反應(yīng)[7]。Villa E的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明[16]，依諾肝素預(yù)防劑量4 000 iu/d、治療1年可安全有效地預(yù)防晚期肝硬化患者PVT(Child-Pugh B7-C10)，并可延緩PVT進(jìn)展、肝功能失代償和降低死亡率，而未報(bào)告相關(guān)副作用或出血事件。對于肝硬化患者合并PVT 的治療，一項(xiàng)關(guān)于那屈肝素的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與未治療的患者相比，那屈肝素95 iu/kg 每日兩次不僅可減少血栓的進(jìn)展，還能在減少靜脈曲張出血等門脈高壓等并發(fā)癥的前提下獲得更高的再通率，此外該研究發(fā)現(xiàn)，對6個(gè)月內(nèi)的血栓進(jìn)行抗凝治療與獲得再通顯著相關(guān)，且大部分患者再通發(fā)生在治療的前6個(gè)月內(nèi)[19]。臨床中LMWH的主要缺點(diǎn)是需要根據(jù)腎功能調(diào)整治療劑量，且長期皮下注射，這大大降低了患者的依從性，臨床中多作為口服抗凝藥物前的橋接治療。

(三)直接口服抗凝藥(Direct-active Oral Anticoagulants，DOACs) 直接口服抗凝藥(DOACs)是一種新型抗凝劑，與低分子肝素不同，它不需要每天皮下注射，而且不需要像華法林頻繁監(jiān)測INR調(diào)整劑量。DOACs主要包括Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)和II因子抑制劑(達(dá)比加群)等。DOACs停用后機(jī)體清除更快、更可靠，這些特性均提高了藥物的可靠性、有效性及患者的依從性。DOACs已經(jīng)廣泛用于靜脈血栓栓塞的治療及非瓣膜型房顫的預(yù)防，人們逐漸開始關(guān)注其在肝硬化合并PVT的患者中的應(yīng)用。

Intagliata NM等的一項(xiàng)回顧性研究首次評價(jià)了DOACs(阿派沙班和利伐沙班)在肝硬化患者中的應(yīng)用，認(rèn)為DOACs在代償期肝硬化患者中與傳統(tǒng)抗凝劑(華法林和依諾肝素)相比，安全性相似(出血率DOACs 20%，傳統(tǒng)抗凝劑16%，P=0.9)[13]。Hum J z在一篇評估阿派沙班和利伐沙班與傳統(tǒng)抗凝劑治療肝硬化合并包括PVT等靜脈血栓栓塞中應(yīng)用的研究中得出相同的結(jié)論[20]。另一項(xiàng)回顧性研究表明接受DOACs治療的非典型VTE(Venous thromboembolism of atypical location，VTE-AL，包括PVT等)肝硬化的血栓復(fù)發(fā)率(每100人年)與接受DOACs治療的典型VTE(VTE-TL，Venous thromboembolism of typical location，包括下肢深靜脈血栓栓塞及肺栓塞)患者(2.4；P=0.13)和接受依諾肝素治療的VTE-AL患者(23.7；P=0.37)相比均無顯著差異[21]。以上研究主要納入Child-Pugh分級A-B肝硬化患者，且70%以上均使用治療劑量(利伐沙班20 mg 1次/d, 阿派沙班5 mg 2次/d)。一篇回顧性研究發(fā)現(xiàn)盡管80%患者由于低體質(zhì)量和腎功能損傷依杜沙班調(diào)整劑量為30 mg/d，仍可獲得70%的完全再通率[19]。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，治療劑量(20 mg 1次/12 h)的利伐沙班可安全有效的應(yīng)用在HCV相關(guān)肝硬化合并急性PVT的患者中，但研究對象仍未為代償期肝硬化，且大多為脾切除術(shù)后、有癥狀的急性PVT(小于2周)[22]。

雖然目前研究中DOACs在代償期肝硬化患者中展現(xiàn)出較好的安全性及療效，且具有使用方便、依從性好等優(yōu)勢，但其在臨床應(yīng)用中仍有許多問題，如肝臟毒性，以及腸系膜靜脈血栓形成，靜脈嚴(yán)重充血導(dǎo)致腸系膜灌注減少，藥物吸收受損，這可能會(huì)干擾DOACs的療效，且成本較高。與全身抗凝劑相比，利伐沙班和阿派沙班等Xa因子抑制劑的生物利用度非常高，這些藥物的局部抗凝作用較強(qiáng)。其中利伐沙班2/3經(jīng)過肝臟代謝，當(dāng)肝功能達(dá)到中度損傷(Child -Pugh評分B級)時(shí)，血藥濃度明顯增加，半衰期延長，相應(yīng)的對Xa因子的抑制及PT延長的效果更加明顯[23]。這些均提示在臨床治療中可適當(dāng)調(diào)整治療劑量，但目前研究中大多數(shù)為治療劑量，小部分為預(yù)防劑量[13]。目前的數(shù)據(jù)尚不清楚如何確定DOACs合適的劑量。總之DOACs在肝硬化患者合并PVT中的應(yīng)用的具體人群，具體方案仍需要更高質(zhì)量數(shù)據(jù)及真實(shí)世界數(shù)據(jù)評估。

二、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(Transjugular Intrahepatic portosystemic Shunt，TIPS)

在肝硬化患者中，TIPS可用于治療合并頑固性或復(fù)發(fā)性腹水的患者，也用于部分食管胃底靜脈曲張破裂再出血的預(yù)防和治療[24]。2012年一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過TIPS治療的肝硬化患者在隨訪6、12和24個(gè)月PVT再通率分別為36%、51%和81%，遠(yuǎn)期療效良好[22]。Lv Y.等在一項(xiàng)RCT中證明了TIPS不僅對于預(yù)防肝硬化PVT患者的靜脈曲張?jiān)俪鲅前踩行У?，而且與內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)(Endoscopic variceal ligation, EVL)聯(lián)合普萘洛爾治療相比，在不增加肝性腦病風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)的情況下，PVT消退的概率更高，這對等待肝移植的患者有更高的價(jià)值[24]。而2015年EASL指南也推薦對于等待肝移植的患者，如抗凝治療未能控制 PVT 蔓延，可考慮轉(zhuǎn)行TIPS[7]。另有一項(xiàng)RCT納入了40例肝硬化急性PVT患者，分別接受經(jīng)導(dǎo)管選擇性SMA尿激酶灌注治療和TIPS治療，隨訪24個(gè)月，結(jié)果顯示兩組患者的癥狀均在48 h內(nèi)改善，說明經(jīng)導(dǎo)管選擇性SMA尿激酶輸注和TIPS治療肝硬化急性癥狀性PVT是安全有效的[26]。TIPS的技術(shù)難度限制了其廣泛應(yīng)用，特別是合并PVT可影響TIPS的成功率及分流功能[27]、而且行TIPS需要注意手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、分流功能障礙及肝性腦病等問題[28]。因此應(yīng)結(jié)合患者抗凝效果、PVT范圍及患者CTP評分等綜合評估TIPS的利弊，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)及條件下考慮TIPS治療來對肝硬化患者合并PVT進(jìn)行干預(yù)。

三、其他治療

除了抗凝藥物、TIPS，溶栓和血栓切除術(shù)也可用于肝硬化患者PVT的治療，但相關(guān)報(bào)道及臨床中的實(shí)際應(yīng)用相對較少。溶栓治療包括系統(tǒng)性溶栓及局部溶栓治療。有個(gè)案報(bào)道肝動(dòng)脈狹窄后的PVT治療，認(rèn)為應(yīng)用局部溶栓、血管成形術(shù)和支架置入是有效的[29]。Jiang等的一項(xiàng)RCT也顯示導(dǎo)管選擇性SMA尿激酶輸注在肝硬化急性癥狀性PVT治療中相對安全有效[28]。也有報(bào)道機(jī)械血栓切除和藥物溶栓相結(jié)合的局部治療是治療PVT的一種具有良好前景的方法，因?yàn)樗哂锌焖佟⒊志玫淖饔?，并且能夠減少實(shí)現(xiàn)再通所需的尿激酶劑量[30]。在一項(xiàng)意大利單中心前瞻性研究中[31]，9例肝硬化患者合并近期PVT患者接受了系統(tǒng)溶栓(持續(xù)靜脈輸注重組纖溶酶原激活劑)聯(lián)合抗凝治療，顯示完全再通(n=4)、部分再通(n=4)、導(dǎo)管化(n=4)、無再通(n=1)，在這些患者中未觀察到臨床顯著的不良反應(yīng)?？紤]到系統(tǒng)性溶栓可能導(dǎo)致不受控制的纖維蛋白溶解狀態(tài)，必須謹(jǐn)慎使用，尤其是在無癥狀患者中。目前認(rèn)為早期抗凝大多數(shù)情況可得到滿意的再通率[2,12-13,33]，溶栓治療應(yīng)謹(jǐn)慎使用，在疾病進(jìn)展且出現(xiàn)腸系膜缺血跡象時(shí)考慮使用[32-33]。急性起病并且已經(jīng)確診或者高度懷疑的由 PVT 導(dǎo)致的腸壞死、腸穿孔、腹膜炎等患者，應(yīng)積極進(jìn)行手術(shù)治療，以減少腸缺血壞死的范圍。雖然成熟的技術(shù)可以一定程度減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，但外科手術(shù)治療創(chuàng)傷大，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期治療顯得尤其重要。

四、總結(jié)

目前仍沒有關(guān)于肝硬化合并門靜脈血栓治療具體方案的指南或共識，對于肝硬化患者合并PVT的治療及具體方案仍存在爭議，特別是失代償期肝硬化患者。臨床工作中應(yīng)針對患者病情，充分權(quán)衡抗凝治療的利弊，制訂個(gè)體化治療。對于抗凝劑的選擇，隨著最近的研究發(fā)現(xiàn)DOACs在肝硬化合并PVT患者的有效性及安全性與傳統(tǒng)抗凝治療相似，甚至優(yōu)于傳統(tǒng)治療，但也需要根據(jù)患者的肝腎功能、經(jīng)濟(jì)條件等綜合考慮選擇合適的抗凝劑。未來需要更高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步明確肝硬化合并PVT的治療的必要性、治療的時(shí)機(jī)、抗凝劑的選擇及劑量及抗凝治療的療程等。