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    替諾福韋對比恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療rtA181V/T變異慢性乙型肝炎患者臨床觀察

    2020-03-04 23:57:35周培于淙渠淑云
    肝臟 2020年11期
    關(guān)鍵詞:病毒學(xué)載量乙型肝炎

    周培 于淙 渠淑云

    乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)逆轉(zhuǎn)入酶RT區(qū)181位點(diǎn)是一個(gè)較常見的變異位點(diǎn),其位點(diǎn)上的丙氨酸(A)被纈氨酸(V)或蘇氨酸(T)置換,被稱為rtA181V/T變異,可導(dǎo)致HBV對LAM、ADV及LDT敏感性下降及LAM與ADV產(chǎn)生交叉耐藥[1]。歐洲指南推薦如出現(xiàn)rtA181V/T變異后推薦ETV+TDF治療,如TDF不易獲取的話,就推薦ETV+ADV進(jìn)行補(bǔ)救治療[2]。在我國,TDF容易獲得,但ETV聯(lián)合TDF治療費(fèi)用較高,因此,本研究評估rtA181V/T單位點(diǎn)變異后單用TDF或ETV+ADV兩種方案的優(yōu)劣。

    資料與方法

    一、臨床資料

    納入2015年10月至2017年10月期間西藏民族大學(xué)附屬醫(yī)院、核工業(yè)二一五醫(yī)院及威海市中心醫(yī)院感染科收治的32例單位點(diǎn)rtA181V/T變異的慢性乙型肝炎患者,診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[3],納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡在30~55歲;②HBsAg陽性6個(gè)月以上;③在使用核苷(酸)類似物[Nucleos(t)ide analogues,NAs]藥物治療過程中,HBV-DNA載量較治療中最低值上升≥1 lg IU/mL,或轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)陽。④.經(jīng)基因測序發(fā)現(xiàn)rtA181V/T單位點(diǎn)變異。排除標(biāo)準(zhǔn):①HAV、HCV、HDV、HEV或HIV感染;②酒精性和非酒精性肝病。③藥物性肝損害。④自身免疫性肝病及代謝性肝病。⑤有明顯泌尿系、心血管、呼吸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾??;⑥合并肝衰竭;⑦服用免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞毒及類固醇等藥物;⑧合并惡性腫瘤;⑨妊娠或哺乳期婦女。所有患者均同意服用抗病毒藥物,用藥前已向患者及家屬說明NAs藥物用藥標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險(xiǎn),并簽署用藥同意書,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過后方進(jìn)行試驗(yàn)。

    二、治療方法

    對照組(17例)給予TDF(正大天晴藥業(yè)公司,國藥準(zhǔn)字:H20173303),300 mg,1次/d,口服。試驗(yàn)組(15例)給予ETV(中美上海施貴寶制藥有效公司,國藥準(zhǔn)字:H20052237)0.5 mg 1次/d,口服并聯(lián)合ADV(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20070198),10 mg, 1次/d,口服。兩組患者除給予抗病毒治療外都給予了保肝降酶等基礎(chǔ)治療(多烯磷脂酰膽堿、前列地爾及異甘草酸鎂)。兩組患者均未進(jìn)行人工肝治療。

    三、觀察指標(biāo)

    監(jiān)測抗病毒治療后24周及48周HBV-DNA載量、ALT值及HBeAg定性:HBV-DNA載量使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法,試劑來自羅氏公司(Cobas Taqman HBV DNA 檢測試劑盒);ALT值使用全自動生化分析儀(Beckman CoulterAU680)檢測;HBeAg定性檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑來自上??迫A生物工程股份有限公司),并判斷治療48周治療后患者是否出現(xiàn)了以下情況:①.完全病毒學(xué)應(yīng)答:指在挽救治療48周后HBV-DNA載量是否低于檢測下限。②部分病毒學(xué)應(yīng)答:指在挽救治療48周后HBV-DNA載量是否下降≥2 lgIU/mL,但并未轉(zhuǎn)陰。③.病毒學(xué)突破:挽救治療48周后HBV-DNA載量較治療過程中最低點(diǎn)上升1 lgIU/mL。④.無應(yīng)答:指挽救治療48周后HBV-DNA載量下降≤2 lgIU/mL。

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    結(jié) 果

    一、治療前患者基線情況

    TDF組和ETV+ADV組基線情況如下:HBeAg陽性率(76.4% vs 73.3%)、年齡(44.2±11.8歲 vs 43.5±11.2歲)、既往NAs藥物治療時(shí)間(185.8±160.3周vs 310.2±183.9周)、ALT水平(189.6±226.0 U/L vs 210.4±269.5 U/L)、總膽紅素值(19.1±10.26 μmol/L vs 34.3±41.5 μmol/L)、白蛋白值(47±6 g/L vs 45±7 g/L)、血小板計(jì)數(shù)(260.0±60.5×109/L vs 220.8±65.9×109/L)、PT值(11.0±1.0 s vs 12.5±2.8 s)及HBV-DNA載量(4.6±1.8 lgIU/mL vs 4.1±1.7 lgIU/mL),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組有可比性。既往NAs治療例數(shù):18例患者服用ADV治療,余下14患者其中6例服用LAM治療,6例服用LDT治療,2例LAM治療后自行換用LDT治療。

    二、 治療前后HBV-DNA載量變化

    24周TDF組和ETV+ADV組HBV-DNA下降幅度為4.0±3.3 lgIU/mL VS 3.6±2.3 lgIU/mL,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.410)。48周TDF組和ETV+ADV組HBV-DNA下降幅度為:4.3±2.9 lgIU/mL VS4.1±1.7 lgIU/mL,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.295)。

    三、治療后生化學(xué)及病毒學(xué)應(yīng)答情況

    治療48周后,兩組患者病毒學(xué)及生化學(xué)應(yīng)答情況如下:TDF組和ETV+ADV組完全應(yīng)答、部分應(yīng)答、無應(yīng)答及病毒學(xué)突破患者數(shù)分別為:11、1、4、1 VS 6、5、4、0。治療48周后,兩組患者ALT復(fù)常率均100%,HBeAg轉(zhuǎn)陰率(23.5%vs26.7%)及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(11.7% vs 26.7%)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    四、藥物不良反應(yīng)

    治療期間未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng),無患者出現(xiàn)骨痛、血肌酐升高及低磷血癥。無患者因藥物不良反應(yīng)中斷治療。無患者進(jìn)展為失代償肝硬化及肝細(xì)胞癌。

    討 論

    ETV耐藥罕見,其變異位點(diǎn)是在LAM耐藥變異位點(diǎn)基礎(chǔ)上,加上至少1個(gè)下述變異位點(diǎn),即T184、S202及M250,才能導(dǎo)致ETV臨床耐藥[4]。尚無TDF在治療HBV感染患者過程中有耐藥的臨床報(bào)告,有研究用TDF治療CHB患者長達(dá)8年時(shí)間,未發(fā)現(xiàn)有耐藥,但有用TDF治療HBV/HIV感染患者過程中出現(xiàn)了rtA194T變異的報(bào)告[5]。因此,ETV和TDF長期應(yīng)用過程中無需擔(dān)心耐藥問題,但在我國因這兩種藥物上市時(shí)間較國外遲,以及較高的價(jià)格,仍有很大一部分患者在長期使用LAM、LDT及ADV,而這三種藥物的長期應(yīng)用和不規(guī)則序貫應(yīng)用極易導(dǎo)致基因耐藥和交叉耐藥,一旦耐藥出現(xiàn),可能會使耐藥株復(fù)制活躍而誘發(fā)嚴(yán)重肝臟炎癥,使得炎癥因子對肝細(xì)胞進(jìn)行二次打擊而迅速進(jìn)展為肝衰竭。Zhao等研究發(fā)現(xiàn)HBV的S區(qū)基因的重疊是rtA181T變異株的復(fù)制力和耐藥的關(guān)鍵,rtA181T/sW172*(無義突變)與其rtA181T/sW172S(錯(cuò)義突變)相比更能夠?qū)е虏《緩?fù)制力降低和耐藥性增高,原因可能與無義突變的變異株S蛋白被截短有關(guān),而S基因截短后,可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生大量蛋白導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過載,繼而損傷DNA,引起肝細(xì)胞進(jìn)一步損傷甚至誘發(fā)肝癌的發(fā)生[6]。HBV聚合酶上rtA181V/T單位點(diǎn)變異最早發(fā)現(xiàn)在LAM耐藥患者中,隨后在ADV和LDT耐藥患者均有發(fā)現(xiàn),rtA181V/T單位點(diǎn)變異后能導(dǎo)致肝炎進(jìn)展或誘發(fā)肝癌發(fā)生,指南推薦rtA181V/T變異后可推薦ETV+ADV進(jìn)行補(bǔ)救治療,但有很少的臨床研究對其進(jìn)行研究,本研究選用TDF對比ETV+ADV治療效果對比,發(fā)現(xiàn)兩者挽救治療后無論在降低HBV-DNA載量幅度、改善ALT水平、提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面均無顯著差異,但本研究時(shí)間較短,納入患者數(shù)較少,難免會出現(xiàn)結(jié)果的片面性,因此,應(yīng)擴(kuò)大樣本量,延長觀察時(shí)間,進(jìn)一步確定兩組藥物的療效。

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