晚期不可切除肝癌降期治療的研究進(jìn)展

馬志堅，焦作義

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 普外一科，甘肅 蘭州 730000）

肝癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別居第六位和第四位，嚴(yán)重威脅著人類健康[1-2]。據(jù)2018年統(tǒng)計，全世界有85萬肝癌新發(fā)病例和78萬死亡病例，新發(fā)病例中，我國占了46.71%[3-4]。近年來，隨著乙肝疫苗和抗病毒藥物的普及，肝癌的發(fā)病雖然得到了一定的控制，但依然是我國病死率排名前三的惡性腫瘤。肝癌是一種侵襲性腫瘤，常繼發(fā)于慢性肝病和肝硬化，但由于發(fā)病隱匿且無特殊臨床癥狀，大部分患者確診時已處于病程晚期，中位生存期約為6～20個月[5]。盡管根治性肝切除術(shù)是肝癌的最佳治療方法，但多數(shù)患者由于腫瘤巨大、肝內(nèi)外多發(fā)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)腫瘤的解剖限制或肝功能較差等原因，而失去手術(shù)治療的最佳時機(jī)，因此能獲得手術(shù)切除的肝癌患者不足20%[6]。此外，根治性切除術(shù)后，局部復(fù)發(fā)率仍然很高，故如何將不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢允中g(shù)切除，提高肝癌患者預(yù)后，是近年臨床研究的熱點(diǎn)之一。本文就近年來有關(guān)不可切除肝癌降期治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 經(jīng)肝動脈化療栓塞

肝臟的血供主要來源于肝動脈和門靜脈，正常肝臟由門靜脈提供75%的血供，而肝細(xì)胞惡性腫瘤主要由肝動脈供血。經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療法（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）通過破壞腫瘤血供從而誘導(dǎo)腫瘤缺血，同時化療藥物被直接通過腫瘤血管注入腫瘤組織，形成腫瘤局部高濃度化療藥物環(huán)境，起到抑制腫瘤的效果，已成功應(yīng)用于治療不可切除和復(fù)發(fā)性肝癌。Llovet等[7]與Lo等[8]進(jìn)行的兩項隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果表明，TACE對于不可切除的肝癌患者表現(xiàn)出明顯的生存獲益，且效果顯著優(yōu)于單純經(jīng)動脈栓塞，可提供潛在手術(shù)切除機(jī)會而達(dá)到降期治療的目的。而對于臨近大血管或血管豐富的肝癌，高飛等[9]的研究表明，使用TACE聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融（radio frequency ablation，RFA）比單獨(dú)使用TACE和RFA，可顯著提高腫瘤完全壞死率，延長患者生存期。但由于TACE可導(dǎo)致肝臟失代償，良好的功能性肝儲備是TACE治療的前提[10]。因此TACE最常用于治療不適合手術(shù)切除、無周圍血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移且肝功能尚可（Child-Pugh A或B級）的肝癌患者，且通過與RFA的聯(lián)合治療也可以提高TACE治療效果，使一部分不可切除肝癌患者在序貫治療過程中獲得手術(shù)機(jī)會。此外，TACE也常作為“過渡療法”被應(yīng)用在肝移植手術(shù)之前。盡管美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中未做明顯推薦，但目前大多國際指南都推薦TACE對無法切除肝癌進(jìn)行降期治療[11-13]。

2 選擇性門靜脈栓塞

術(shù)前門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）是肝切除術(shù)前很有價值的輔助治療手段，尤其對于肝右葉腫瘤。PVE可以促使殘肝體積增大，給手術(shù)提供潛在的擴(kuò)大切除范圍。Abulkhir等[13]通過Meta分析評估了肝癌患者行PVE的臨床獲益，該Meta納入37篇PVE系列研究，共計納入1 088例患者（265例肝癌，其余為膽管癌或繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移），PVE治療4周后患者肝臟體積總體增加10%～12%，其中85%的患者如期進(jìn)行了肝部分切除術(shù)，有效防止了因殘肝不足而導(dǎo)致的肝衰竭的發(fā)生。另一項回顧性研究進(jìn)一步展示了術(shù)前行PVE的臨床獲益，該研究比較了接受PVE（n=21）和不接受PVE（n=33）的肝癌患者在肝部分切除術(shù)的臨床結(jié)局[14]。在PVE組中，PVE前后標(biāo)準(zhǔn)化剩余殘肝體積（FLR）的中位數(shù)分別為23%和34%，行PVE患者的并發(fā)癥較少（10%vs36%），且90 d病死率為0（而無PVE組為18%）。另外，TACE也被推薦作為肝癌患者行PVE之前的補(bǔ)充治療方案[15-17]。TACE可阻斷腫瘤的動脈血供并栓塞潛在的動脈門靜脈分流，因此也可減弱PVE在肝硬化肝臟中的不利影響[16，18]。在肝切除術(shù)前聯(lián)合TACE和PVE治療，可提高手術(shù)安全性，延長患者無病生存時間和總生存時間，這也引起了對肝硬化患者肝右葉切除術(shù)前治療順序的進(jìn)一步關(guān)注。而對于較大的肝臟腫瘤，如果直接切除會使剩余肝臟體積不足，導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后肝衰竭，因此可先采用PVE促進(jìn)剩余肝臟增生然后再切除腫瘤的二步肝切除術(shù)，從而極大地改善這部分患者的預(yù)后。

3 經(jīng)肝動脈放療栓塞

經(jīng)肝動脈放療栓塞（transarterial radioembolization，TARE）是將載有發(fā)射β射線的釔-90（90Y）玻璃微球選擇性地注射到肝動脈，放射性微球因無法通過腫瘤的毛細(xì)血管床而聚集在腫瘤組織，其發(fā)出的射線對靶腫瘤具有細(xì)胞毒性作用。射線在肝組織內(nèi)的穿透能力只有2.5 mm，在殺傷腫瘤的同時對正常肝臟組織的損傷較小[19]。然而，目前沒有證據(jù)表明其對生存的影響，國際上就該療法的最佳應(yīng)用方案也未達(dá)成共識，特別是在治療無法切除肝癌患者時應(yīng)選擇TARE還是TACE方案。Salem等[20]開展的一項小型隨機(jī)II期臨床試驗表明，相比于TACE，TARE與更長的腫瘤進(jìn)展時間相關(guān)，但治療反應(yīng)率和存活率無明顯差異。多篇文獻(xiàn)已證實(shí)使用90Y標(biāo)記的玻璃（TheraSphere）或樹脂（SIR-Spheres）微球進(jìn)行TARE對于無法切除肝癌患者（包括門靜脈血栓患者）的安全性和有效性[21-23]。Salem等[20]使用TheraSpheres治療291例肝癌患者的臨床試驗證明了90Y TARE的長期療效，其中位隨訪時間為31個月，中位進(jìn)展時間為7.9個月，且二維測量腫塊的垂直徑線（WHO評判標(biāo)準(zhǔn)）結(jié)果顯示，TARE后42%的患者腫瘤負(fù)荷減??；而增強(qiáng)CT（歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）[23]標(biāo)準(zhǔn)）結(jié)果顯示，TARE后57%患者的腫瘤縮小[24]。TARE的主要的臨床毒性反應(yīng)是惡心、腹痛、疲勞和短暫的高膽紅素血癥，但其對于門靜脈癌栓的治療具有顯著作用。因門靜脈癌栓對放療較為敏感，癌栓內(nèi)的癌細(xì)胞可被射線迅速殺滅，即使術(shù)中癌栓內(nèi)癌細(xì)胞脫落到正常肝臟，由于癌細(xì)胞活性降低，難以增殖存活。因此，TARE相對于其他形式的局部治療，毒性作用相對較小，并且更加適合于腫瘤負(fù)荷較高的患者。然而，其昂貴的費(fèi)用以及腫瘤位置的的解剖學(xué)限制也降低了這種治療方法的實(shí)用性。

4 射頻消融術(shù)

經(jīng)皮肝穿刺腫瘤局部射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）被認(rèn)為是治療肝臟惡性腫瘤的一種安全、微創(chuàng)的治療方法。目前對于可切除肝癌患者，射頻消融術(shù)相對于直接手術(shù)切除的臨床獲益仍存在爭議[25]。Maeda等[26]的研究顯示，RFA治療肝癌后，其病死率與并發(fā)癥發(fā)生率分別0.038%和3.540%，且相較于手術(shù)切除，RFA在降低患者病死率方面并無明顯優(yōu)勢，但可顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生率。彭莉晴等[27]進(jìn)行了一項RCT實(shí)驗，將165例肝癌患者分為保守治療組（52例）、手術(shù)組（55例，60個病灶）和射頻消融組（58例，64個病灶），治療3個月后發(fā)現(xiàn)手術(shù)組與RFA組的有效率無差異，但明顯高于保守治療組，且治療后肝功能、AFP、CEA均明顯改善。因此，對于腫瘤直徑小于5 cm的肝癌患者，RFA不僅可以取得與手術(shù)治療相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，也可一定程度降低并發(fā)癥發(fā)生率，可作為治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的一種安全、有效且低成本的治療手段。一項前瞻性臨床試驗通過對189例腫瘤直徑小于7 cm的肝癌患者接受RFA或RFA聯(lián)合TACE（使用卡鉑、絲裂霉素與脂醇）進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可以顯著改善4年生存率（62%vs45%）和無病生存率（55%vs39%），且沒有發(fā)生治療相關(guān)死亡[28]。目前，TACE和RFA常作為序貫治療方案應(yīng)用于不可切除肝癌患者的降期治療。TACE和RFA聯(lián)合應(yīng)用可以克服單獨(dú)應(yīng)用時的限制。兩項Meta分析結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合RFA較單獨(dú)RFA或單獨(dú)TACE相比，患者存活率更高[29-30]。因此，對于腫瘤直徑較大，無法進(jìn)行手術(shù)切除的肝癌患者，TACE聯(lián)合RFA可作為其治療的有效手段之一。

5 經(jīng)皮無水乙醇或乙酸消融術(shù)

經(jīng)皮無水乙醇消融術(shù)（percutaneous ethanol injection，PEI）是將濃度95%乙醇直接注入腫瘤，誘導(dǎo)局部凝固性壞死和纖維化反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤微血管血栓形成，使癌組織發(fā)生缺血、失活。多項研究表明，PEI可顯著改善小肝癌患者的長期預(yù)后[31-35]，腫瘤小于3 cm患者經(jīng)PEI治療后5年生存率由40%提高至54%，而腫瘤3～5 cm患者的5年生存率由32%提高至37%[33]。Pompili等人[32]對4 037例接受PEI治療的患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示單發(fā)且直徑＜2 cm 肝癌的患者5年生存率為54%，而腫瘤直徑2～5 cm的則為39%。據(jù)報道，Child-Pugh A級肝硬化合并單發(fā)且腫瘤≤2 cm的肝癌患者的五年生存率高達(dá)78%[34]；相比之下，直徑5～10 cm的單發(fā)肝癌 3年生存率僅為42%[36]，而潛在肝功能不全患者的長期療效更差[32-33]。Okuda[37]的研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，在納入的125例肝癌患者經(jīng)PEI治療后，Child-Pugh A級肝硬化患者的5年生存率為44.5%，而Child-Pugh B級和C級的肝硬化患者的5年生存率分別為34.3%和8.1%。此外，經(jīng)皮注射乙酸效果與乙醇相似，但副作用相對較小[38-39]，Weis等[40]比較了經(jīng)皮注射乙酸與無水乙醇的臨床獲益，但不足以說明兩種方法的相對益處和危害。Majumdar等[41]通過Meta分析認(rèn)為，與RFA相比，經(jīng)皮乙酸注射與達(dá)到最大隨訪時間時的病死率顯著相關(guān)（HR1.77，95%CI1.12～2.79）。

6 聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)

聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是術(shù)前PVE的替代療法[42-46]。此方案會使患者手術(shù)風(fēng)險增加，并且ALPPS的手術(shù)病死率和并發(fā)癥發(fā)生率仍然較高，因此應(yīng)對患者腫瘤分期及全身狀況進(jìn)行綜合評估后謹(jǐn)慎選擇。目前支持ALPPS的數(shù)據(jù)并不多，并且術(shù)前PVE仍然是FLR不足患者的首選方案[42]。與PVE相比，ALPPS可在更短的時間內(nèi)使正常肝體積快速增加。一部分接受ALPPS的患者的平均肝臟體積增大率為85%，而其并發(fā)癥發(fā)生率和病死率分別為35%和6%[44]。Schadde等[43]進(jìn)行的一項回顧性研究比較了ALPPS與PVE/PVL的結(jié)果，ALPPS組中的更多患者實(shí)現(xiàn)了降期治療并完成肝部分切除術(shù)（83%vs66%），且ALPPS組肝臟生長速度提高11倍（34.8 mL/dvs3.0 mL/d），1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率無明顯差異（54%vs52%）。

7 分子靶向治療

分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上針對在腫瘤中特異性表達(dá)的分子靶點(diǎn)而設(shè)計的抗腫瘤藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異性的與靶點(diǎn)結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞的生命活動無法進(jìn)行而發(fā)生程序性死亡。多項研究表明，肝癌組織中VEGF受體（VEGFR）、血小板源性生長因子受體（PDGFR）和表皮生長因子受體（EGFR）等相較于癌旁組織呈高表達(dá)，一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如絡(luò)氨酸激酶受體下游的主要信號通路Ras/Raf/Med/ERK、P13K/Akt/mTOR也均在肝癌中呈高表達(dá)，與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是分子靶向治療的分子基礎(chǔ)[47]。索拉非尼是近十年以來FDA唯一批準(zhǔn)的全身治療晚期肝癌的藥物，其通過抑制腫瘤細(xì)胞表面的絡(luò)氨酸激酶信號通路，同時使原癌基因flt-3、c-kit和細(xì)胞內(nèi)絲/蘇氨酸激酶表達(dá)降低，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和心血管生成[48]。在第三期索拉非尼肝癌評估隨機(jī)方案（Sorafenib HCC assessment randomized protocol，SHARP）[49]實(shí)驗結(jié)果表明，索拉非尼可有效提高晚期肝癌患者3～5個月的中位總生存時間。分子靶向治療具有高度的特異性，療效顯著且對正常組織損傷較小的特點(diǎn)。侖伐替尼作為第二個被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線治療藥物，其III期臨床研究—REFLECT結(jié)果表明侖伐替尼可有效提高患者的無進(jìn)展生存時間，且在亞太地區(qū)肝癌患者的治療效果優(yōu)于索拉非尼[50]。瑞戈替尼和卡博替尼被用作是晚期肝癌患者索拉非尼治療失敗后的二線用藥，相較于索拉非尼可有效提高客觀緩解率和疾病控制率[51-52]。分子靶向治療具有迅速、高效且不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景，可作為晚期不可切除肝癌患者的有效治療手段之一。但晚期患者對于分子靶向治療的總體應(yīng)答率較低，因此尋找更為有效的特異性分子靶點(diǎn)或者通過聯(lián)合用藥提高其應(yīng)答率是目前分子靶向治療的難點(diǎn)所在。

8 免疫治療

免疫治療作為一種新興的癌癥治療手段，其主要通過誘導(dǎo)或增強(qiáng)現(xiàn)有的腫瘤特異性免疫應(yīng)答來選擇性地靶向腫瘤細(xì)胞，打破免疫耐受，以達(dá)到延緩腫瘤進(jìn)展，延長腫瘤患者預(yù)后的目的。從而發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。目前，肝癌的免疫治療主要包括過繼免疫細(xì)胞（adoptive cell transfer therapy，ACT）治療、免疫檢查點(diǎn)阻斷治療和腫瘤疫苗治療。ACT治療是通過收集患者外周血中的免疫效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，使之具有抗腫瘤活性，后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)從而發(fā)揮腫瘤殺傷作用。Katz等[53]的研究表明，使用抗CEA-CAR-T細(xì)胞治療肝轉(zhuǎn)移癌后，患者肝組織活檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶有明顯壞死或纖維化，且患者血清中CEA水平均明顯下降，其抗腫瘤效果顯著。樹突狀細(xì)胞疫苗是目前應(yīng)用最廣泛的腫瘤疫苗[54]，Palmer等[55]進(jìn)行的肝癌樹突狀細(xì)胞疫苗II期實(shí)驗結(jié)果顯示，患者在使用樹突狀細(xì)胞疫苗后，體內(nèi)的IFN-γ水平升高，AFP水平下降，生存期較對照組延長且復(fù)發(fā)率顯著降低。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是通過阻斷T細(xì)胞活化第二信號的傳導(dǎo)來加強(qiáng)免疫反應(yīng)，程序性死亡1因子（PD-1）及其配體PD-L1的相互作用是腫瘤微環(huán)境中重要的免疫檢查點(diǎn)和免疫抑制的主要機(jī)制[56]。研究表明PD-L1的過表達(dá)與肝癌患者的腫瘤侵襲性和術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)[57]。卡瑞利珠單抗作為首個中國自主開發(fā)的PD-1抑制劑，也是唯一一個目前被獲批用于肝癌治療的PD-1/PD-L1類抑制劑。在一項多中心二期隨機(jī)試驗中[58]，217例肝癌患者接受卡瑞利珠單抗治療后，其中位隨訪時間為12.5個月，總體客觀緩解率為13.8%，6個月總生存率為74.4%。此外，卡瑞利珠單抗與傳統(tǒng)的PD-1藥物納武利尤單抗和帕博利珠單抗相比，其治療效果相似，但副反應(yīng)更小，價格相對較低，且受試對象多為亞洲人群，因此有望成為國內(nèi)肝癌患者的有效治療藥物之一。

9 總結(jié)與展望

晚期肝癌的降期治療，指通過局部、全身或綜合治療，將晚期肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)檩^為早期的肝癌，使得一部分肝癌由不可切除變?yōu)榭汕谐?。肝癌降期治療的目的是使肝?nèi)外部分腫瘤、靜脈癌栓縮小消失或者使未受侵犯肝臟代償性增大。目前，臨床上對于晚期肝癌患者使用介入治療聯(lián)合分子靶向治療可取得較為顯著的治療效果。而對于大肝癌有時候完整切除也能夠取得較好的治療效果，同時也可先進(jìn)行介入治療，使肝癌腫塊縮小，然后再進(jìn)行手術(shù)切除防止其復(fù)發(fā)，從而提高巨塊型肝癌的術(shù)后總生存率。此外，通過降期治療觀察腫瘤生物學(xué)特性，從而判斷是否適合手術(shù)切除而不引起術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是降期治療最值得被關(guān)注的特點(diǎn)。雖然肝癌降期切除給不能手術(shù)切除的晚期肝癌患者帶來希望，但目前僅有11%的患者能達(dá)到降期切除的目的[59]，而且肝癌降期治療方案在臨床應(yīng)用中尚存爭議，比如肝癌巨大且不能切除的標(biāo)準(zhǔn)、降期后再予以手術(shù)切除的指征等問題尚有待于臨床進(jìn)一步實(shí)踐與探討。目前仍需要大量的臨床研究，以明確各個治療手段單用或聯(lián)合使用對于具體類型、具體階段肝癌的治療效果，從而優(yōu)化肝癌降期方案，進(jìn)一步提升降期后手術(shù)切除率，改善患者預(yù)后。