超聲造影診斷膽囊息肉的臨床價(jià)值

吳鋼，秦茜淼，蔡端

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040，1.普外科，2.超聲科）

膽囊息肉（gallbladder polyps，GP）是指從膽囊壁向膽囊腔內(nèi)突出的隆起物的統(tǒng)稱(chēng)，可分為真性（腫瘤性）GP和假性（非腫瘤性）GP，膽囊腺瘤是最常見(jiàn)的真性GP，而膽固醇息肉是最常見(jiàn)的假性GP[1]。影像學(xué)等手段診斷GP的核心是鑒別真性與假性GP，從而提高真性GP的手術(shù)比例，早期診斷和治療GP惡變及早期膽囊癌，同時(shí)減少對(duì)假性GP的過(guò)度治療。常規(guī)經(jīng)腹超聲（conventional ultrasound，CUS）是診斷GP最主要的檢查手段，對(duì)GP診斷敏感度較高（32%～90%），但往往難以判別GP的性質(zhì)。多普勒超聲被認(rèn)為是鑒別GP有價(jià)值的方法，提高了診斷率，但仍有其固有的局限性，如對(duì)慢速血流和深部血管的敏感性差等[2-3]。超聲造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）是近年來(lái)超聲成像領(lǐng)域的一個(gè)重大突破，通過(guò)使用超聲造影劑（ultrasound contrast agent，UCA）和特異性成像軟件，能夠連續(xù)、動(dòng)態(tài)和實(shí)時(shí)觀察并準(zhǔn)確識(shí)別器官或病灶血流的成像技術(shù)，克服了CUS不能顯示微小血管和低速血流的缺點(diǎn)，進(jìn)而提高了診斷效能[3-4]。CEUS的適用范圍逐年拓展，本文將綜合評(píng)價(jià)CEUS對(duì)GP的鑒別診斷能力。

1 超聲造影劑的特點(diǎn)

由于二維灰階超聲存在固有的不足，無(wú)法顯示GP內(nèi)的血流。而多普勒超聲雖可用于評(píng)估GP中的血管特性，但是對(duì)低速血流和深部血管不敏感，并可伴有各種偽影[2]。所以，CUS對(duì)GP的診斷效能均有較大的局限性。近年來(lái)，UCA及其特異性成像技術(shù)的結(jié)合取得了巨大的進(jìn)展，目前臨床使用的是以意大利博萊科（Bracco）聲諾維（SonoVue?）等為代表的第二代UCA，開(kāi)啟了實(shí)時(shí)低機(jī)械指數(shù)（mechanical index，MI）CEUS時(shí)代。UCA由六氟化硫氣體和磷脂殼組成，其中磷脂殼由肝臟代謝，六氟化硫氣體經(jīng)肺部排出。因?yàn)椴荒艽┻^(guò)血管內(nèi)皮進(jìn)入組織間隙，因此決定了UCA是一種純血管池技術(shù)，由此可以準(zhǔn)確評(píng)估病灶內(nèi)的血流，在不同階段（動(dòng)脈期和實(shí)質(zhì)期）顯示增強(qiáng)，尤其是微循環(huán)，對(duì)判斷病灶的性質(zhì)提供了客觀依據(jù)，使CEUS的適用范圍得到不斷拓展[5-8]。

UCA的另一個(gè)重要的特點(diǎn)是安全，因?yàn)闊o(wú)放射性、不含碘、沒(méi)有心臟或腎臟毒性，可用于腎功能不全、甲狀腺功能不全、CT或MR造影劑禁忌的患者。一項(xiàng)意大利的研究分析了28個(gè)醫(yī)療中心2001年12月至2004年12月期間23 188例腹部檢查中使用SonoVue?的報(bào)告，結(jié)果顯示未發(fā)生致命事件，嚴(yán)重不良事件總報(bào)告率為0.0086%[9]。目前大量回顧性分析表明，UCA的過(guò)敏反應(yīng)率非常低（0.014%），顯著低于CT最新的碘化制劑（0.035%～0.095%），與含釓的造影劑相關(guān)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)率（0.001%～0.01%）相當(dāng)，在大約1:10 000的暴露中觀察到對(duì)UCA的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)[5-6，9]?；赨CA的有效性和安全性，CEUS在診斷膽囊疾病的應(yīng)用，已被列入2017年歐洲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)超聲學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（The European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology，EFSUMB）超聲造影臨床應(yīng)用指南和建議：非肝臟應(yīng)用2017年更新版[10]。

2 超聲造影診斷膽囊息肉的適應(yīng)證

CUS是診斷膽囊疾病的一線影像學(xué)檢查方法，CEUS有助于提高超聲對(duì)GP的診斷準(zhǔn)確性。CEUS除了提供微血管信息外，還可使GP輪廓更加清晰，而且對(duì)GP形狀、大小和邊界的評(píng)價(jià)更準(zhǔn)確，因而提高診斷效能。但是，如果CUS能夠提供明確的診斷，則無(wú)需再行CEUS[11-12]。綜合文獻(xiàn)，CEUS在GP應(yīng)用的適應(yīng)證包括：（1）當(dāng)GP直徑＜0.6 cm時(shí)，惡性的可能性極小，而大于2.0 cm時(shí)，惡性的可能性很高，所以絕大部分研究將GP的直徑設(shè)定為大于6 mm或1.0 cm；（2）適用于鑒別膽囊膽固醇息肉與腺瘤或息肉樣癌；（3）適用于鑒別膽囊壁增厚型慢性膽囊炎與膽囊癌；（4）適用于鑒別膽囊內(nèi)膽泥和GP；（5）CT或MR造影劑禁忌患者的替代方法[13-15]。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）CUS能夠提供明確診斷的患者；（2）CUS顯示典型的膽囊結(jié)石、膽泥和小息肉樣病變（最大直徑＜0.6 cm）。禁忌證：（1）已知患者對(duì)六氟化硫或造影劑其他成分有過(guò)敏史，或使用造影劑的禁忌證，包括重度肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭或近期有冠狀動(dòng)脈綜合征等；（2）有右向左分流或雙向分流的心臟疾病患者等；（3）孕婦或哺乳期女性[10，16-17]。

3 超聲造影診斷膽囊息肉的臨床應(yīng)用

3.1 真性息肉

3.1.1 膽囊腺瘤：膽囊腺瘤性息肉是臨床上較常見(jiàn)的真性GP，膽囊腺瘤CEUS主要表現(xiàn)為動(dòng)脈期呈均勻高增強(qiáng)，增強(qiáng)呈偏心性，少數(shù)表現(xiàn)為等增強(qiáng)，程度稍高于周?chē)懩冶?，呈“快進(jìn)同步出”模式。動(dòng)脈期病變內(nèi)分支型血管是診斷腺瘤的重要圖像特征，少數(shù)腺瘤造影表現(xiàn)為單支型血管形態(tài)，極少數(shù)可呈點(diǎn)狀血管形態(tài)。良性腺瘤的基底部通常比膽固醇息肉基底部寬，附著處膽囊壁連續(xù)完整，無(wú)明顯增厚[18-20]。

一項(xiàng)回顧性研究分析了122例因GP接受CUS和CEUS檢查并行膽囊切除術(shù)的病例，根據(jù)病理結(jié)果分為腺瘤組和膽固醇息肉組。結(jié)果提示兩組患者病灶大小、回聲、血管密度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），兩組間息肉基底部寬度和增強(qiáng)強(qiáng)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＜0.05）[21]。有研究提示，動(dòng)脈期增強(qiáng)的峰值時(shí)間對(duì)鑒別膽囊腺瘤和膽固醇息肉意義最大，CEUS顯示的膽囊壁連續(xù)完整特征可以鑒別腺瘤和惡性病變，偏心強(qiáng)化模式對(duì)鑒別腺瘤、膽固醇息肉和惡性病變的診斷能力最強(qiáng)[14]。而大于10 mm的息肉表現(xiàn)出均勻及不均勻的增強(qiáng)模式可能是鑒別腺瘤和膽固醇息肉的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)[10]。

3.1.2 膽囊息肉癌變、息肉型膽囊癌：臨床分期是膽囊癌的主要預(yù)后因素之一，TNM I期和II期患者的5年生存率遠(yuǎn)高于局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。因此，GP癌變和息肉型膽囊癌的早期診斷和治療具有重要意義[16]。膽囊癌影像學(xué)表現(xiàn)具有多樣性，從腔內(nèi)息肉樣病變到浸潤(rùn)膽囊窩及周?chē)Y(jié)構(gòu)的軟組織腫塊，而彌漫性膽囊壁增厚時(shí)又與慢性膽囊炎難以鑒別[7]。造影劑注射后與正常肝組織進(jìn)行相比較，膽囊癌呈快速非均勻性增強(qiáng)和快速廓清即“快進(jìn)快出”模式。UCA給藥后35 s內(nèi)CEUS表現(xiàn)為膽囊壁完整性破壞及鄰近肝組織浸潤(rùn)是惡性腫瘤的特征，而實(shí)質(zhì)性病變基底膽囊壁破壞及鄰近肝組織浸潤(rùn)是惡性腫瘤的重要特征[5，18-19]。

Serra等[22]研究提示注射造影劑后60 min內(nèi)消退（膽囊癌9/9，良性病變2/14），敏感度100%，特異度85%，因此，研究者認(rèn)為注射后60 min的病灶內(nèi)造影劑完全消退是惡性腫瘤的特征性表現(xiàn)之一；但也受到假陽(yáng)性的限制，特別是對(duì)于較小的病灶。一旦病變破壞基底部膽囊壁，甚至浸潤(rùn)到鄰近的肝組織，CEUS診斷惡性腫瘤的特異性達(dá)到93%～100%[16]。

Miwa等[23]對(duì)比研究了36例GP患者，CUS對(duì)診斷惡性息肉的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為80%、68%和74%，而CEUS分別為94%、89%和92%，結(jié)果提示CEUS比CUS更加有助于良惡性GP的鑒別，準(zhǔn)確性更高。但是，約20%的膽囊癌或息肉癌變并無(wú)膽囊壁的破壞，所以，對(duì)于膽囊壁完整的病變，鑒別診斷仍然非常困難。另一項(xiàng)回顧分析88例CEUS提示膽囊壁完整的息肉型病灶患者的研究，多因素Logistic回歸分析顯示，膽囊惡性病變具有形態(tài)不規(guī)則、病變內(nèi)異常血管分支和晚后期低強(qiáng)化三個(gè)特征。當(dāng)結(jié)合這三個(gè)特征中的任何兩個(gè)時(shí)，診斷特異性從51.5%～77.3%提高到92.4%（P＜0.05），ROC（AUROC）曲線下面積從0.735～0.874提高到0.917。當(dāng)膽囊腔內(nèi)充滿(mǎn)膽石或膽泥時(shí)，用CUS很難將膽囊壁增厚的慢性膽囊炎與膽囊癌區(qū)分開(kāi)來(lái)，而CEUS可以對(duì)兩者進(jìn)行鑒別診斷[2，16]。

3.2 假性息肉

3.2.1 膽固醇息肉：CEUS診斷膽固醇性息肉的圖像特征主要有：（1）通常表現(xiàn)為與膽囊壁增強(qiáng)程度相似的等增強(qiáng)，分布均勻，較大的膽固醇息肉也可呈稍高增強(qiáng)表現(xiàn)；（2）造影的動(dòng)脈期血管形態(tài)以點(diǎn)狀型增強(qiáng)多見(jiàn)，部分較大的膽固醇息肉也可表現(xiàn)為單支型血管形態(tài)；（3）在動(dòng)脈期可以清楚顯示息肉基底部并測(cè)量基底寬度；（4）附著處膽囊壁結(jié)構(gòu)完整，呈厚度均勻的線條樣，增強(qiáng)程度與周?chē)哪懩冶谝恢耓18]。劉雪松等[24]報(bào)道了47例膽囊膽固醇性息肉患者同時(shí)行CUS和CEUS，結(jié)果提示所有息肉行CEUS均可被強(qiáng)化，增強(qiáng)模式呈蜂窩狀不均勻增強(qiáng)29例，均勻增強(qiáng)18例，高增強(qiáng)40例，低增強(qiáng)7例。CEUS均能顯示病變基底部，與CUS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018）。

3.2.2 膽囊腺肌增生癥（adenom-yomatosis of gallbladder，ADM）：ADM是一種獲得性增生性病變，特征是膽囊黏膜增厚，膽囊壁肌肉層形成Rokitansky-Aschoff竇（RAS），并有膽固醇沉積和組織細(xì)胞增生[25]。ADM是一種非感染性、非腫瘤性膽囊疾病，通常是偶然發(fā)現(xiàn)的，無(wú)惡性潛能，無(wú)需特殊治療[19]。ADM因病變累及的范圍不同，可分為局灶型、節(jié)段型和彌漫型。常規(guī)超聲顯示其特征是膽囊局灶性或彌漫性增厚伴壁內(nèi)囊腫或回聲區(qū)伴彗星征。CEUS表現(xiàn)為病灶處周邊部分（黏膜面及漿膜面）首先增強(qiáng)，向中心灌注的“非均勻強(qiáng)化”模式，可呈蜂窩狀改變；動(dòng)脈期通常為等或稍低增強(qiáng)，靜脈期消退明顯，病變內(nèi)部表現(xiàn)為低增強(qiáng)；另一個(gè)顯著的造影圖像特征為動(dòng)脈期病變內(nèi)部可見(jiàn)斑片狀的無(wú)增強(qiáng)區(qū)，在動(dòng)脈期和靜脈期都有一些小的非強(qiáng)化區(qū)，或伴有彗星征，這使得CEUS對(duì)ADM的診斷準(zhǔn)確率遠(yuǎn)高于CUS[7]。

但是用超聲鑒別局灶性ADM和早期膽囊癌是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，特別是在沒(méi)有明顯無(wú)回聲區(qū)或點(diǎn)狀鈣化的情況下，CUS對(duì)ADM的診斷準(zhǔn)確率低于70%。當(dāng)膽囊腔內(nèi)有膽泥，或病變位于膽囊底，病灶內(nèi)回聲不清時(shí)，ADM與早期膽囊癌的鑒別更加困難。CUS結(jié)合CEUS能更靈敏地檢測(cè)出膽囊壁的完整性和壁內(nèi)無(wú)回聲間隙、病灶周?chē)つ雍蜐{膜層增強(qiáng)，在CEUS動(dòng)脈期呈兩條“高回聲線”，有助于鑒別ADM與早期膽囊癌[25-26]。

3.3 膽泥

膽泥是膽汁中的微觀沉淀物，由膽固醇晶體、膽紅素鈣鹽和其他鈣鹽組成，在超聲上表現(xiàn)為可移動(dòng)的回聲物質(zhì)，易于診斷[7]。然而，當(dāng)膽汁不流動(dòng)、膽泥粘附在囊壁上或充滿(mǎn)膽囊時(shí)，CUS往往顯示為息肉，甚至類(lèi)似于膽囊癌或腺瘤，容易誤診[5，27]。雖然膽泥的臨床意義尚未完全明了，但準(zhǔn)確診斷膽泥對(duì)于避免不必要的檢查和手術(shù)治療仍然具有重要意義。CEUS克服了彩色多普勒可能忽略的灌注或偽影的局限性，對(duì)膽囊內(nèi)膽汁淤積和膽泥的鑒別診斷具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槟懩啾旧頉](méi)有血供，它在動(dòng)脈期和靜脈期均完全不增強(qiáng)[7，28]。

在一項(xiàng)納入39例患者的研究中，16例有膽泥；23例有膽囊壁占位，其中9例惡性、14例良性。CEUS提示16例的膽囊內(nèi)膽泥患者均無(wú)強(qiáng)化，而23例的膽囊壁占位患者均有強(qiáng)化（敏感性和特異性均為100%）[22]。EFSUMB超聲造影臨床應(yīng)用指南和建議：非肝臟應(yīng)用2017年更新版推薦CEUS可用于鑒別膽囊腫瘤和膽泥[10]。

4 超聲造影與CT、MRI等其他影像學(xué)方法的比較

影像學(xué)檢查在GP的診斷中具有重要作用，CUS、MRI和CT是顯示膽囊解剖和形態(tài)改變的重要手段。由于腎功能衰竭、甲狀腺功能不全、起搏器等原因，不能對(duì)所有患者進(jìn)行CT、MRI等橫斷面影像學(xué)檢查。為了克服這些局限性，CEUS成為評(píng)價(jià)膽囊病變的一種可以替代的方法。CEUS可以清晰地顯示膽囊結(jié)石和GP，診斷的準(zhǔn)確性通常不亞于CT及MR[7]。與CT相比，CEUS的假陽(yáng)性率低可能代表了其在病變檢測(cè)方面更高的靈敏度[3]。

在GP的良惡性判斷上，CEUS的準(zhǔn)確率（92.6%）與增強(qiáng)CT相當(dāng)（91.9%），且CEUS與增強(qiáng)CT診斷結(jié)果的一致性較好，在病灶檢出率（100%）上高于增強(qiáng)CT（91.2%）[29]。一項(xiàng)回顧性研究分析37例膽囊疾病患者的臨床資料中，所有患者均行CEUS檢查，并進(jìn)行了附加橫斷面顯像，結(jié)果提示，CT顯像24例（64.9%），MRI顯像18例（48.6%）；CEUS診斷膽囊癌的敏感性和特異性為100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPV）為100%，陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPV）為100%；CT診斷的敏感性為100%，特異性為75%，PPV為100%，NPV為95%；MR診斷的敏感性為100%，特異性為93%，PPV為75%，NPV為100%[6]。而且，對(duì)其他橫斷面影像學(xué)檢查有禁忌證的患者可從CEUS獲益[9]。一項(xiàng)薈萃分析探討了CEUS對(duì)膽囊癌的診斷價(jià)值，對(duì)1 673個(gè)病灶的分析顯示，CEUS的整體敏感性和準(zhǔn)確性略高于CT、PET/CT和MRI[3]。

5 超聲造影診斷膽囊息肉的局限性

CEUS在肝臟等其他器官的成功應(yīng)用促進(jìn)了該診斷手段在診斷膽囊疾病中的探索，但是仍有一些局限性和爭(zhēng)議：（1）CEUS的穿透深度有限，因此，對(duì)深部病變或肥胖患者的診斷準(zhǔn)確率有所降低；（2）膽囊結(jié)石的聲影會(huì)影響CEUS的效果，其次膽囊結(jié)石患者通常合并膽囊炎，這種情況下CEUS圖像分析與無(wú)膽囊結(jié)石患者的基礎(chǔ)不同，會(huì)影響對(duì)圖像的判斷；（3）雖然CEUS微血管成像可以更好地顯示病灶的微循環(huán)，但研究發(fā)現(xiàn)腫瘤性和非腫瘤性病變之間的微血管結(jié)構(gòu)模式存在重疊，鑒別受限。所有膽囊腫瘤，無(wú)論是良性還是惡性，幾乎都是由膽囊動(dòng)脈分支的動(dòng)脈血管供應(yīng)。因此，在動(dòng)脈期大多數(shù)病變?cè)贑EUS早期表現(xiàn)為高增強(qiáng)，兩者之間并沒(méi)有顯著差異；除非有膽囊壁結(jié)構(gòu)的破壞及局部侵犯，CEUS往往無(wú)法可靠地鑒別良惡性病變；（4）CEUS對(duì)1 cm以下病變的敏感性明顯低于對(duì)1 cm以上病變的敏感性[3，5，14，29-30]。

目前所發(fā)表的臨床研究均為回顧性的，而且樣本量較小，作為一種相對(duì)較新的技術(shù)，考慮到其顯著的異質(zhì)性和固有的局限性，應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。更需要前瞻性、隨機(jī)、大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其準(zhǔn)確的臨床價(jià)值。根據(jù)中國(guó)學(xué)者的研究，2017年由中國(guó)超聲醫(yī)師協(xié)會(huì)主編的《中國(guó)超聲造影臨床應(yīng)用指南》中發(fā)布了超聲造影診斷膽囊疾病的相關(guān)內(nèi)容：超聲造影對(duì)于膽囊炎、膽囊息肉、膽囊腺瘤、膽囊癌以及不活動(dòng)的膽泥具有一定的診斷價(jià)值[31]。而EFSUMB超聲造影臨床應(yīng)用指南和建議：非肝臟應(yīng)用2017年更新版認(rèn)為，至今尚無(wú)法明確CEUS是否有助于息肉、腺瘤和無(wú)侵犯膽囊癌的鑒別診斷[10]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，超聲在GP的診斷中有著重要的作用，CEUS是一種簡(jiǎn)單、安全、快速的成像技術(shù)，克服了灰階超聲的局限性，是目前唯一一種能夠連續(xù)、動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)觀察和準(zhǔn)確識(shí)別器官或病灶血流的成像技術(shù)，從而提高了鑒別GP性質(zhì)的能力，CEUS在GP中的應(yīng)用越來(lái)越被認(rèn)為是CUS和其他橫斷面成像方法的有益補(bǔ)充。盡管有一些有爭(zhēng)議，CEUS的臨床應(yīng)用價(jià)值有望得到越來(lái)越多的認(rèn)可。