放療與酪氨酸激酶抑制劑治療表皮生長(zhǎng)因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展▲

羅鵬輝 黃劍鋒 莫敦昌

(廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院放療科，南寧市 530031，電子郵箱:luopenghui2014@163.com)

【提要】 肺癌是全世界發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌是肺癌的主要病理類型，且容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。放療、手術(shù)等傳統(tǒng)的治療方法對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后改善效果有限。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑問(wèn)世后，表皮生長(zhǎng)因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量明顯提高，中位總生存期明顯延長(zhǎng)。然而，酪氨酸激酶抑制劑耐藥后治療方法的選擇、放療與酪氨酸激酶抑制劑如何聯(lián)合治療等問(wèn)題是目前研究的熱點(diǎn)。本文就放療與酪氨酸激酶抑制劑治療表皮生長(zhǎng)因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，主要病理類型是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。40%左右NSCLC患者可出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的自然生存時(shí)間僅4～6周，預(yù)后極差[3]。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變是NSCLC的不良預(yù)后因素，45%～65%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者存在EGFR突變(90%發(fā)生在19號(hào)和21號(hào)外顯子)[4-5]，約25%的EGFR突變型NSCLC患者初診時(shí)已有腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于EGFR野生型和EGFR狀態(tài)不明的NSCLC患者[6-7]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)能有效治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移，但腦轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率高[8-9]。放療是腦轉(zhuǎn)移局部治療的常用方法，常用的放療方式有全腦放療、立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)、全腦放療后局部加量、同期加量調(diào)強(qiáng)放療等，均能不同程度提高顱內(nèi)疾病控制率(intracranial disease control rate，iDCR)和顱內(nèi)客觀緩解率(intracranial objective response rate，iORR)，但對(duì)總生存時(shí)間的影響不明顯[10-14]。放療與TKI有協(xié)同治療作用，大量研究表明，放療能明顯提高EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iDCR、iORR，但對(duì)疾病無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存時(shí)間的改善效果不一[15-18]。因此，本研究就單純TKI治療與TKI治療聯(lián)合放療治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 單純EGFR-TKI治療

1.1 一代EGFR-TKI 研究表明，一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼能有效治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，甚至部分患者可獲得根治性的療效[8]。Park等[4]采用吉非替尼或厄洛替尼治療28例EGFR 19號(hào)或21號(hào)外顯子突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)23例(82%)獲得部分緩解，3例(11%)獲得疾病穩(wěn)定，iDCR達(dá)93%，PFS和總生存時(shí)間分別為6.6個(gè)月和15.9個(gè)月；14例(50%)在病情進(jìn)展后停用EGFR-TKI，改為接受全腦放療或SRS，可繼續(xù)獲得長(zhǎng)達(dá)12.6個(gè)月的疾病緩解時(shí)間。Yang等[19]對(duì)比了埃克替尼與全腦放療聯(lián)合化療治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)?？颂婺峤M患者的iORR、iDCR、顱內(nèi)疾病無(wú)進(jìn)展生存期(intracranial progression-free survival，iPFS)、PFS和總生存時(shí)間均高于或長(zhǎng)于全腦放療聯(lián)合化療組患者。說(shuō)明TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效確切，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的放化療。

1.2 二代EGFR-TKI 與傳統(tǒng)的放化療相比，一代EGFR-TKI已被證實(shí)可提高EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR、延長(zhǎng)PFS，但是在治療9～12個(gè)月后患者均出現(xiàn)耐藥[20]。二代EGFR-TKI如阿法替尼能克服一代EGFR-TKI易發(fā)生耐藥的缺點(diǎn)，與吉非替尼比較，阿法替尼可延長(zhǎng)EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的PFS；與化療比較，阿法替尼可顯著延長(zhǎng)19號(hào)外顯子突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的總生存時(shí)間[21]。

阿法替尼對(duì)EGFR突變型晚期NSCLC療效肯定，對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶也有明顯的治療效果，但對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的作用不確定。Wei等[22]回顧性分析74例阿法替尼治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)單純阿法替尼治療后患者的iORR和iDCR分別為81.1%、95.9%，而聯(lián)合放療并不能提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的控制率。然而，Ikeuchi等[23]報(bào)告1例經(jīng)阿法替尼聯(lián)合SRS治療的19號(hào)外顯子缺失突變和20號(hào)外顯子插入突變共存的老年肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者(70歲)，經(jīng)聯(lián)合治療后得到完全緩解。由此看來(lái)，阿法替尼治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效確切，但是聯(lián)合放療是否能提高局控率和生存率，目前的研究結(jié)論尚不一致，且相關(guān)報(bào)道較少，需大量的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

1.3 三代EGFR-TKI 三代EGFR-TKI代表藥物為奧西替尼。由于耐藥等因素，EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)EGFR-TKI治療后的顱內(nèi)復(fù)發(fā)率較高[9]。一代EGFR-TKI治療后常見(jiàn)的耐藥突變?yōu)門(mén)790M突變。AURA3研究采用奧西替尼或鉑類聯(lián)合培美曲塞化療治療一代EGFR-TKI治療失敗后出現(xiàn)T790M突變的EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，奧西替尼組無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS為8.5個(gè)月，而鉑類聯(lián)合培美曲塞組無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS僅為4.2個(gè)月[24]，說(shuō)明奧西替尼治療T790M突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移效果更好。FLAURA研究對(duì)比了奧希替尼與吉非替尼或厄洛替尼治療556例EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效，結(jié)果顯示，奧希替尼可延長(zhǎng)患者的iPFS和PFS，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高客觀緩解率，建議EGFR-T790M突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者優(yōu)先選擇奧希替尼治療，此建議已寫(xiě)入指南[25]。

AZD3759是一種具有強(qiáng)大血腦屏障穿透能力的新型三代EGFR-TKI，在血漿和腦脊液中的濃度可達(dá)到1 ∶1[26]。BLOOM研究發(fā)現(xiàn)，AZD3759治療顱外病灶無(wú)優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶效果非常好[27]。AZD3759在單純腦轉(zhuǎn)移且原發(fā)灶得到控制的EGFR突變型NSCLC中具有極顯著的應(yīng)用前景，但目前相關(guān)研究報(bào)道較少，有待進(jìn)一步研究。

2 放療聯(lián)合EGFR-TKI治療

2.1 全腦放療聯(lián)合EGFR-TKI 全腦放療是公認(rèn)的治療腦轉(zhuǎn)移的有效方法，且不受轉(zhuǎn)移數(shù)目和轉(zhuǎn)移灶大小的限制，能明顯提高iDCR，但對(duì)總生存期的改善作用不大、副反應(yīng)多[28]。Mulvenna等[16]在非劣效性3期QUARTZ試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于對(duì)癥支持治療，全腦放療可改善年齡<60歲、功能狀態(tài)評(píng)分≥70分、無(wú)顱外轉(zhuǎn)移且原發(fā)灶得到有效控制的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，且副反應(yīng)可耐受。由此看來(lái)，不能全盤(pán)否定全腦放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者生存預(yù)后的改善作用，需要區(qū)別對(duì)待。全腦放療聯(lián)合EGFR-TKI是EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療方法之一，其中全腦放療介入的時(shí)間是目前的研究熱點(diǎn)。

由于血腦屏障的因素，大多數(shù)藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療效果較差，EGFR-TKI也不例外。那么全腦放療聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的效果如何？一項(xiàng)meta分析顯示，與單純EGFR-TKI治療效果相比，先全腦放療后采用厄洛替尼或吉非替尼治療可延長(zhǎng)患者的iPFS和總生存期，改善患者的生存狀態(tài)[29]。Magnuson等[30]發(fā)現(xiàn)，先接受放療治療的EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中位總生存期長(zhǎng)于先接受EGFR-TKI治療的患者；而與先接受EGFR-TKI治療的患者相比，先接受SRS亞組患者的總生存期更長(zhǎng)，而先接受全腦放療亞組的總生存期與之比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但先接受全腦放療亞組的iPFS優(yōu)于先接受EGFR-TKI治療組，因此作者認(rèn)為推遲放療可能對(duì)EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存不利。

目前，針對(duì)全腦放療同步EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效仍存在爭(zhēng)議，有的研究結(jié)果顯示全腦放療同步EGFR-TKI治療能改善其生存狀態(tài)，但有的結(jié)果顯示該方案不能延長(zhǎng)總生存期，有的結(jié)果甚至提示該方案對(duì)iPFS無(wú)改善作用。例如，Chen等[31]回顧性分析105例EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的資料，發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI同步全腦放療治療組的iORR、中位總生存期、中位iPFS均高于單純EGFR-TKI治療組和EGFR-TKI后全腦放療治療組，說(shuō)明同步治療能帶來(lái)短期和長(zhǎng)期的生存獲益，且沒(méi)有增加毒副反應(yīng)。Wang等[32]回顧性分析181例EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料(其中有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者49例，無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者132例)，在無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移組中，先行腦部放療亞組的中位總生存期長(zhǎng)于先接受EGFR-TKI治療亞組，其中腦部放療與EGFR-TKI同步治療亞組、腦部放療失敗后EGFR-TKI治療亞組的iPFS長(zhǎng)于EGFR-TKI治療失敗后再行腦部放療亞組，但這三組的中位總生存期無(wú)顯著差異。Jiang等[33]比較了單純EGFR-TKI治療與EGFR-TKI聯(lián)合全腦放療治療的EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI聯(lián)合全腦放療的iPFS、PFS與單純EGFR-TKI治療無(wú)差異，而總生存期低于單純EGFR-TKI治療，提示EGFR-TKI聯(lián)合全腦放療未能改善EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存狀態(tài)。導(dǎo)致各研究間結(jié)論不一致的原因主要是上述研究均為小樣本回顧性研究，證據(jù)不足，需開(kāi)展關(guān)于先放療、甚至同步治療的前瞻性、多中心、大樣本、隨機(jī)臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.2 SRS聯(lián)合EGFR-TKI SRS是治療腦轉(zhuǎn)移的主要方法之一，其對(duì)EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療效果較好，而SRS聯(lián)合EGFR-TKI可增強(qiáng)治療效果、改善生存狀態(tài)，其中先行SRS后采用EGFR-TKI治療效果更佳。Yang等[34]的研究結(jié)果顯示，與EGFR野生型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者比較，EGFR突變型患者經(jīng)單純SRS治療后完全緩解率更高，腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的中位間隔時(shí)間更長(zhǎng)；而SRS聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者較單純SRS治療可獲得更長(zhǎng)的緩解時(shí)間，說(shuō)明SRS治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者比EGFR野生型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者更有效，且聯(lián)合EGFR-TKI治療效果最好。Magnuson等[35]發(fā)現(xiàn)，先接受SRS后接受EGFR-TKI治療的EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的總生存期最高，且優(yōu)于先接受全腦放療后接受EGFR-TKI治療及先接受EGFR-TKI后接受全腦放療的患者，并避免了全腦放療潛在的神經(jīng)毒性。由此看來(lái)，采用SRS治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，不僅能提高腦轉(zhuǎn)移的局控率，還能改善患者總生存時(shí)間。

3 小結(jié)與展望

EGFR-TKI、SRS治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效無(wú)論在局控率和生存時(shí)間方面均得到肯定，放療聯(lián)合EGFR-TKI治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移的局控率可起到進(jìn)一步提高的作用；但在全腦放療聯(lián)合EGFR-TKI對(duì)總生存期的影響方面，目前的研究結(jié)果不一致，在EGFR-TKI耐藥后、腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后將如何治療值得進(jìn)一步探索。全腦放療后局部加量、同期加量調(diào)強(qiáng)放療、同期加量圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療或可作為聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者新的選擇方式，其中同期加量圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療治療更精準(zhǔn)、副反應(yīng)更少，而其聯(lián)合EGFR-TKI治療是否可成為EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移更有效的治療方法，值得開(kāi)展相關(guān)的臨床研究。另外，關(guān)于放療同步EGFR-TKI與先放療后EGFR-TKI在治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的差異，目前無(wú)相關(guān)前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果，也需要積極開(kāi)展。