慢性心力衰竭患者凝血功能紊亂機制及血栓彈力圖在其凝血功能監(jiān)測中的應(yīng)用價值探究

李昇鵬 綜述 謝興宇,2△ 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué),貴州 貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科,貴州 貴陽 550004)

在正常凝血過程中必然存在纖溶系統(tǒng)的激活,而纖溶系統(tǒng)的激活則與慢性心力衰竭患者的血栓栓塞事件密不可分。研究[1]發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原水平及血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物水平在心衰患者中有顯著升高。血栓彈力圖的早期指標(biāo)如R值、K值與凝血系統(tǒng)中凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)有明顯相關(guān)性,可反映出體內(nèi)凝血因子功能；而晚期指標(biāo)MA則與血小板(PLT)有顯著相關(guān)性[2],且血栓彈力圖結(jié)果生成速度明顯快于常規(guī)的凝血檢測,即血栓彈力圖能夠更快速的描繪出患者凝血過程,從而使臨床醫(yī)生能夠更快速的做出指導(dǎo)與決策[3]。本文就運用血栓彈力圖反映慢性心衰患者凝血功能變化是否有著進一步發(fā)展空間進行探討。

1 心力衰竭與凝血功能

1.1心力衰竭與血液高凝狀態(tài) 慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在血液高凝狀態(tài),若同時存在心房顫動者出現(xiàn)血栓栓塞事件的風(fēng)險大大升高[4]。心衰患者體內(nèi)病理生理過程相對復(fù)雜。首先,血小板活化和血管內(nèi)皮細胞損傷是血栓形成的關(guān)鍵因素。可溶性P選擇素、血小板聚集體、血小板4因子、β-血栓球蛋白、血小板表面選擇素等血小板被激活標(biāo)志物在慢性心衰患者體內(nèi)有不同程度升高,可直接增加血栓事件的發(fā)生及死亡率。有研究[5]發(fā)現(xiàn),心力衰竭患者體內(nèi)血漿血栓素B2(TXB2)水平與慢性心衰嚴重程度可成正比,這提示不同程度的血小板激活普遍存在于慢性心衰患者體內(nèi)。B.S.Chin等[6-7]研究發(fā)現(xiàn),可溶性 P 選擇素與vWF在慢性心衰患者血漿中有明顯升高。T.Nozaki與H.Horigome[8-9]研究發(fā)現(xiàn),與各項指標(biāo)匹配的健康人群對照組對比,慢性心衰患者內(nèi)皮細胞存在不同程度的損傷及功能紊亂,這體現(xiàn)在：CD144抗體陽性的內(nèi)皮細胞源性微粒、血小板因子4、β血小板球蛋白在慢性心衰患者體內(nèi)有較高水平。L.BernalMizrachi 等[10]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細胞受損,大量源性微粒釋放,可成為急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者血栓形成的重要因素,這可能是慢性心衰患者高凝狀態(tài)的潛在機制。慢性心衰患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)與凝血纖溶系統(tǒng)激活密切相關(guān),M.Cugno等[11]研究發(fā)現(xiàn),慢性心衰患者纖維蛋白原水平與血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物較各項指標(biāo)匹配的健康人群對照組升高明顯。這可能提示血栓前狀態(tài)的發(fā)生。慢性心衰患者中血清D-二聚體水平較正常人顯著升高,D-二聚體作為特異性的纖溶過程標(biāo)記物,是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶的作用下水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物。其水平的增高可間接地反映凝血酶活性的增強。另外,炎癥細胞因子的參與也與心力衰竭患者血液高凝狀態(tài)密不可分,慢性心衰患者血清白細胞介素6、C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子 α 水平較正常人顯著升高,其可降低心肌收縮力及心輸出量,促發(fā)自發(fā)性功能障礙、胰島素抵抗、內(nèi)皮受損及血液高凝。慢性心衰患者根據(jù)嚴重程度分級不同,其體內(nèi)炎癥細胞因子增高也有所不同,如：NYHAⅣ級患者C 反應(yīng)蛋白和白細胞介素 6 水平明顯高于NYHAⅡ級和Ⅲ級,且NYHAⅣ級患者中,D-二聚體和抗凝血酶復(fù)合物Ⅲ水平也明顯高于NYHAⅡ級和Ⅲ級[12]。因此,抗炎治療有可能為心力衰竭治療中的不足提供新的方向。

1.2心力衰竭與血栓栓塞事件的發(fā)生 心力衰竭患者血栓栓塞事件的發(fā)病率的研究目前尚缺乏大量臨床數(shù)據(jù)支持。目前所能得出的大致結(jié)論為心衰患者腦卒中、肺栓塞及周圍動脈栓塞事件較一般人群發(fā)生率高。且心衰嚴重程度與血栓栓塞事件發(fā)生率成正比。當(dāng)慢性心衰患者心輸出量降低,室壁運動減弱以及心室腔擴張,導(dǎo)致心腔內(nèi)血流淤滯,這些因素可觸發(fā)凝血系統(tǒng)并導(dǎo)致纖維蛋白形成[13]。G.R.Aispuru等[14]研究發(fā)現(xiàn),慢性心衰是肺栓塞發(fā)生的高危因素之一,在存在左心心臟疾病的患者中,右側(cè)心室的血栓產(chǎn)生與左側(cè)心室一樣普遍。另外,研究[15]發(fā)現(xiàn),80歲以上的普通人群慢性心衰發(fā)病率較缺血性腦卒中發(fā)病率高。這可能與心衰患者左心室射血分數(shù) (LVEF)的下降有關(guān)。有研究[16]證實,左室射血分數(shù)下降不但是缺血性腦卒中的危險因素,也是慢性心力衰竭患者心腔內(nèi)血栓栓塞發(fā)病率增高的重要因素。

2 血栓彈力圖曲線

血栓彈力圖通過測定血塊形成和纖維蛋白溶解過程的各個定標(biāo)點分析血塊形成的速度、強度、穩(wěn)定性,反映出凝血過程的各個階段并生成圖像[17]。能準(zhǔn)確表達出從凝血啟動至血小板聯(lián)結(jié)形成、纖維蛋白絲形成、血塊生長、最大血塊形成、血塊降解至溶解的全部情況[18]。曲線圖可分為：(1)凝血過程：在凝血過程中,R值反映的是檢測開始到曲線上升到達2 mm所消耗的時間,可因使用抗凝劑或凝血因子缺乏而延長,因血液呈高凝狀態(tài)而縮短。K 值反映出從R值時間終點至曲線圖幅度達20 mm所需的時間,與纖維蛋白和血小板相互作用相關(guān)。α 角是從血凝塊形成點至曲線圖最大曲線弧度作切線與水平的夾角,與K值時間密切相關(guān)。(2)纖溶過程：纖溶過程中,MA作為曲線圖的最高振幅,對應(yīng)血小板濃度、功能以及與-纖維蛋白相互作用。

3 血栓彈力圖的常規(guī)應(yīng)用及對心力衰竭患者的監(jiān)測

3.1血栓彈力圖的常規(guī)應(yīng)用 急診重癥病人常伴隨著全身有效循環(huán)血量減少、彌漫性血管內(nèi)凝血、內(nèi)環(huán)境紊亂。B.A.Cotton等[19]研究發(fā)現(xiàn),血栓彈力圖的早期晚期指標(biāo)的發(fā)生時間較常規(guī)凝血監(jiān)測方法明顯縮短。更多的研究[20-21]表明血栓彈力圖對凝血功能紊亂的實時監(jiān)測可以有效的指導(dǎo)急診重癥休克患者的復(fù)蘇,從而明顯改善患者的預(yù)后。J.B.Holcomb 等[22]研究發(fā)現(xiàn)血栓彈力圖能夠早期評估患者是否存在成分輸血的指征,甚至可取代常規(guī)凝血監(jiān)測在監(jiān)測凝血功能紊亂臨床上的應(yīng)用。近年的多項均提及血栓彈力圖可在臨床上用于指導(dǎo)成分輸血[23-24]。血栓彈力圖在肝移植患者的凝血功能監(jiān)測中充當(dāng)重要角色,同時還可指導(dǎo)成分輸血及血液制品在肝移植術(shù)中及術(shù)后的運用[25]。而在心臟外科手術(shù)中,血栓彈力圖也發(fā)揮了重要作用,A.J.Wikkelsoe 等[26]對近10年的研究進行了分析,在共計776例研究對象中,隨機抽取9例作為隨機臨床實驗,發(fā)現(xiàn)有8例試驗涉及心臟手術(shù),1例試驗涉及肝臟移植手術(shù)。由于各個研究之間存在諸多不一致因素,實驗結(jié)果可能收到很大影響,因此對血栓彈力圖指導(dǎo)血液制品在臨床上的應(yīng)用需要更多的研究支持。

3.2血栓彈力圖對心衰患者凝血功能的監(jiān)測 根據(jù)NYHA的心功能分級,NYHA Ⅳ級患者 R 值及K時間明顯較NYHA Ⅲ級患者短,而ɑ角明顯大于NYHA Ⅲ 級患者,NYHA Ⅲ 級患者R 值及K 時間明顯較NYHA Ⅱ級患者短,而ɑ角明顯大于NYHAⅡ級患者,均有統(tǒng)計學(xué)意義。B型腦鈉肽(BNP)主要由心室肌合成,其含量可隨心室容量擴增程度與心室壓力負荷程度變化而變化,目前在臨床上可評估慢性心衰患者嚴重程度、療效及預(yù)后。慢性心衰患者BNP水平增高與R值及K時間縮短,ɑ角增大具有顯著相關(guān)性。隨著慢性心衰患者心功能降低,血液高凝狀態(tài)加重,心室活動更為減少,神經(jīng)內(nèi)分泌激活更多炎癥細胞因子可致血栓形成。這可能提示慢性心衰患者血漿BNP升高與患者高凝狀態(tài)存在相關(guān)性,而BNP升高程度可能反映出心衰患者高凝狀態(tài)的嚴重程度。這說明血栓彈力圖在評估慢性心衰患者血液高凝狀態(tài)的研究中有著進一步發(fā)展空間。

4 血栓彈力圖的優(yōu)勢與其局限性

目前廣泛應(yīng)用于臨床的傳統(tǒng)凝血功能檢測(CCT)指標(biāo)主要包括血小板計數(shù)(PLT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、國際正常化比值(INR)、纖維蛋白原(Fbg)。而與常規(guī)凝血檢測方法相比,血栓彈力圖可以反映樣本血液從凝血塊形成直到纖維溶解的全過程。血栓彈力圖雖然具備很多超越常規(guī)凝血檢測方法的優(yōu)勢,但仍存在一定缺陷,已有研究證明低溫對血栓彈力圖指標(biāo)有影響[27],不能反映患者體內(nèi)真實情況。而目前TEG的質(zhì)量控制并不理想,因目前尚缺乏對TEG的標(biāo)準(zhǔn)化的操作及評估指南[28],臨床中對于TEG的指導(dǎo)操作標(biāo)準(zhǔn)選擇也不盡一致,有待進一步完善。

5 展 望

慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在血液高凝狀態(tài),若同時存在心房顫動則出現(xiàn)血栓栓塞事件的風(fēng)險大大升高。2008年歐洲心臟病學(xué)會心衰診療指南對心力衰竭患者是否需要抗凝進行了說明：首先,抗凝藥物推薦用于存在心衰且合并一個以上危險因素患者(該危險因素包括：高血壓病、年齡≥75歲、LVEF≤35% 、糖尿病)。其次,抗血小板聚集藥物或者促進凝血因子形成藥物推薦用于心衰患者既往存在血栓栓塞史。而對于慢性心力衰竭患者是否需要進行抗凝干預(yù),該指南也提出了相應(yīng)證據(jù)：這包括：(1)心力衰竭患者若進行抗凝治療,能有效降低血栓栓塞事件發(fā)生的證據(jù)。(2)若使用華法林作為抗凝藥物,比抗血小板藥物更能降低心衰患者腦卒中的發(fā)生率。而其他竇性心律的心力衰竭患者除人工瓣膜者外,暫無抗凝治療有效的證據(jù)。血栓彈力圖的應(yīng)用,在心力衰竭患者凝血功能紊亂方面是否可從側(cè)面提供有效的對比分析作用的研究目前較少。故在未來的心力衰竭凝血功能紊亂及抗凝治療過程中,運用血栓彈力圖評價慢性心力衰竭患者凝血功能異常,是否能為臨床醫(yī)生在凝血程度上的判斷、治療及預(yù)后評估提供依據(jù)的研究可進一步通過臨床實驗證明。