腸道菌群與痛風性關(guān)節(jié)炎的研究進展

張奎，鄧向亮，傅南琳,,3

(1.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510000； 2.廣東藥科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006； 3.廣東藥科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 云浮 527300)

痛風是一種體內(nèi)嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致單鈉尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)或結(jié)締組織的代謝風濕性疾病[1-2]，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅腫疼痛，嚴重者可導(dǎo)致痛風石的出現(xiàn)、關(guān)節(jié)的活動障礙甚至腎臟的損傷。其不僅可造成關(guān)節(jié)的變形及腎臟的損傷，甚至與高血壓、高血脂、冠心病等疾病緊密關(guān)聯(lián)[3-7]。因此，把握體內(nèi)嘌呤的代謝則顯得尤為重要。體內(nèi)嘌呤有外源性和內(nèi)源性2個來源，外源性的主要是食物的攝取，內(nèi)源性的主要是體內(nèi)合成。因為外源嘌呤的可控制性，所以在臨床中痛風患者預(yù)防痛風發(fā)作的一個重要手段是飲食的控制，以減少外源性嘌呤的攝入。而食物的消化吸收器官主要是腸道，其過程是腸道內(nèi)的微生物將食物分解為單糖，后者被小腸上皮細胞吸收入血。因此，腸道菌群在嘌呤代謝中發(fā)揮重要的作用，比如最近的一項研究就顯示痛風患者腸道菌群的豐度較健康志愿者明顯偏低[8]。隨著痛風的發(fā)病率越來越高，對痛風發(fā)生機制的研究越來越多。現(xiàn)對痛風與腸道菌群的研究進展進行闡述，并對該研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀進行思考，以期為痛風微生態(tài)研究提供一定程度的參考。

1 痛風患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)特點

正常人體腸道內(nèi)的微生物種類繁多，數(shù)量龐大且數(shù)量恒定，可分為有益菌、有害菌和條件致病菌，腸道菌群是由這3類不同的細菌相互依附和作用形成的[9-10]。腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的變化與人體健康關(guān)系密切。近幾年新的研究表明痛風患者和高尿酸血癥患者的腸道菌群與正常人腸道菌群有差異。任科雨等[11]通過對青島地區(qū)高尿酸血癥患者的腸道菌群變化的觀察，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者存在菌群失調(diào)現(xiàn)象，表現(xiàn)為乳酸桿菌及雙歧桿菌數(shù)量減少，而總需氧菌及大腸桿菌、擬桿菌數(shù)量增加。說明高尿酸血癥可能與菌群失調(diào)、乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌減少有關(guān)。張和平[8]用了4種方法對痛風患者及健康對照人群的腸道菌群進行研究分析，發(fā)現(xiàn)痛風患者腸道菌群的豐度明顯與正常人的相比偏低，且埃希氏菌屬和志賀氏菌屬等條件致病菌的相對含量明顯偏高，而柔嫩梭菌、擬球梭菌及雙歧桿菌等能促使抗炎癥因子產(chǎn)生的細菌的相對含量要顯著低于健康對照人群。Zhuang等[12]發(fā)現(xiàn)痛風患者腸道微生物糞擬桿菌屬和解木聚糖擬桿菌的含量較高，而柔嫩梭菌群以及假小鏈雙歧桿菌這兩種菌含量很少。Xing等[13]通過 DGGE 獲得原發(fā)性痛風組和正常對照組擬桿菌和梭菌的分子指紋圖譜，對其多樣性和相似性進行進一步分析。與正常個體相比，原發(fā)性痛風患者的梭狀芽孢桿菌明顯減少?，斠滥取たü柕萚14]通過變形梯度凝膠電泳技術(shù)研究高尿酸血癥組和正常組腸道菌群之間的差異，通過檢測腸道細菌的總DNA，發(fā)現(xiàn)高尿酸組中毛螺旋菌科屬、乳酸菌多于正常組。以上研究表明痛風患者的腸道菌群整體結(jié)構(gòu)與健康對照人群具有顯著的差異。痛風病人腸道菌群失衡主要表現(xiàn)在條件致病菌的增加和促使抗炎癥因子產(chǎn)生細菌的減少兩個方面。

2 腸道菌群與痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的關(guān)系

2.1 腸道菌群與炎癥的關(guān)系

過去的研究認為Bacteroides caccaehe是炎性腸病的唯一生物標記物，由該細菌產(chǎn)生的Omp W蛋白是炎性腸病免疫應(yīng)答的關(guān)鍵[15]。進而推測痛風患者中的Bacteroides caccaehe可能是痛風急性發(fā)作的生物學(xué)標記物。Faecalibacterium prausnitzii可合成丁酸鹽，丁酸鹽通過調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體活性及NF-κB、JAT等炎癥通路的活性，抑制炎癥因子的釋放。而痛風患者缺乏該菌群會誘發(fā)痛風急性發(fā)作。研究者依據(jù)其研究結(jié)果，將痛風患者腸道菌群中特異性表達的17種細菌進行組合，建立一個診斷模型。該模型的準確性高達88.9%。[16]

2.2 腸道菌群與尿酸代謝的關(guān)系

尿酸的含量過高是導(dǎo)致痛風性關(guān)節(jié)炎的最主要因素。關(guān)于腸道菌群參與尿酸代謝的機制：主要包括通過促進尿酸分解和促進尿酸排泄2條途徑[17]。Hsieh等發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的乳酸桿菌屬、假單胞菌屬均可通過分泌有活性的尿酸酶、尿囊酸酶、尿囊素酶參與嘌呤代謝[18]。腸道菌群還可通過調(diào)控腸道上皮三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白 G2(the ATP- binding cassette superfa-mily G member 2,ABCG2)、尿酸鹽轉(zhuǎn)運子可溶性載體蛋白2家族成員9(the solute carrier protein 2 family member 9,SLC2A9)等尿酸轉(zhuǎn)運蛋白進而影響尿酸代謝[19-20]。Guo等的實驗發(fā)現(xiàn)痛風患者腸道內(nèi)黃嘌呤脫氫酶含量增加，而尿酸酶、尿囊素酶水平下降明顯，與腸道菌群改變及丁酸含量下降存在密切關(guān)聯(lián)[21]。

2.3 腸道菌群與高嘌呤飲食的關(guān)系

相關(guān)研究表明，高嘌呤飲食誘導(dǎo)腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致外周血中脂多糖(LPS)水平升高和黃嘌呤氧化酶(XO)活性增高，可能是高尿酸血癥(HUA)發(fā)生的重要原因。形成這一現(xiàn)象的可能原因是，在給藥初期，抗菌藥物殺滅或抑制了大量腸道細菌，導(dǎo)致大量LPS的釋放，而隨著給藥時間的延長，細菌被抑制，LPS水平降低，尿酸(UA)水平趨于正常，進一步證實了在高嘌呤飲食喂飼的前提下，LPS與 UA的正相關(guān)關(guān)系。而且，外周血中LPS 來源于腸道菌群，通過調(diào)節(jié)腸道菌群，降低外周血中LPS含量，可能是治療HUA和預(yù)防痛風性關(guān)節(jié)炎的一個新思路。[22]

3 腸道菌群對痛風性關(guān)節(jié)炎的診斷及治療價值

3.1 診斷價值

近年來研究發(fā)現(xiàn)，微生物菌群與痛風性關(guān)節(jié)炎、糖尿病[23]、多發(fā)性硬化癥[24]、結(jié)腸炎[25]等疾病密切相關(guān)。SURANA 等[26]采用微生物組三角測量法檢測結(jié)腸炎小鼠腸道菌群發(fā)現(xiàn)，毛螺菌科細菌數(shù)量改變會導(dǎo)致小鼠病情嚴重程度發(fā)生改變。目前臨床還可以通過檢測胃腸道內(nèi)幽門螺桿菌(HP)而明確消化性潰瘍的診斷。隨著微生物組檢測技術(shù)、二代基因測序技術(shù)等分子診斷技術(shù)興起，可能通過分子診斷技術(shù)檢測腸道菌群比例失調(diào)與痛風性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系。

3.2 治療價值

隨著痛風的發(fā)病率越來越高，中國的痛風患者持續(xù)上升[27]。然而痛風的病因多種多樣，發(fā)病機制復(fù)雜。在治療方面，西醫(yī)主要是通過使用療效確切的藥物進行治療，但目前尚無藥物能夠根治痛風且不良反應(yīng)較多，限制了這些藥物在臨床中的使用。最新研究表明，維持腸道微生態(tài)平衡對尿酸調(diào)節(jié)具有重要作用，這或許為痛風患者治療提供新的希望，特別是對尿酸控制效果不佳的患者。目前，通過微生態(tài)療法〔即微生物制劑和糞便菌群移植(fecal microbiota transplant，F(xiàn)MT〕調(diào)整腸道微生態(tài)平衡防治疾病是臨床研究熱點，且已有醫(yī)院嘗試用糞菌移植治療高尿酸血癥和痛風性關(guān)節(jié)炎患者。

4 腸道菌群與痛風研究的展望

4.1 深化痛風的機制研究

目前腸道菌群導(dǎo)致痛風發(fā)生的機制研究主要集中于生化指標方面。有研究發(fā)現(xiàn)，痛風性關(guān)節(jié)炎患者滑膜標本中同樣存在lncRNAs[28]。由此可知，痛風的發(fā)生機制深處可能是免疫問題。而又有研究已證實腸道菌群參與了免疫的調(diào)節(jié)[29]。因此，加快腸道菌群與痛風免疫關(guān)系的研究，有助于更好地把握痛風的發(fā)病機制。

4.2 重視痛風腸道微生態(tài)的影響因素

有研究表明不同年齡段人群乳桿菌、雙歧桿菌與腸桿菌數(shù)量有顯著差異[30]。也有研究表明腸道菌群的構(gòu)成受地理位置、飲食等多方面因素的影響[31]。Zhang等的研究指出通過治療類風濕關(guān)節(jié)炎患者的腸道菌群明顯恢復(fù)正常[32]。今后應(yīng)重視年齡、地理位置、飲食、病程、癥狀、中醫(yī)證候等因素對痛風腸道微生態(tài)的影響及與痛風腸道微生態(tài)破壞后重建的過程和方法的研究。

4.3 研究痛風腸道微生物與藥物吸收和代謝的相互作用機制

有研究表明人參皂苷口服后其原型藥在腸道中的吸收程度低，難以達到其有效的血藥濃度[33]。而Hasegawa發(fā)現(xiàn)，人參皂苷在腸道菌群分泌的各類糖苷酶作用下逐級水解脫去糖基，轉(zhuǎn)化成為藥理作用更強的少糖基皂苷后，其吸收率大大增加[34]。因此，開發(fā)出痛風腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，有助于痛風性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防與治療。

4.4 注重中藥復(fù)方干預(yù)痛風腸道菌群的研究

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)痛風發(fā)生的機制主要涉及尿酸生成過多、尿酸排泄過少、炎性反應(yīng)發(fā)生和免疫調(diào)節(jié)[35]4個方面。痛風發(fā)病機制復(fù)雜，而中藥復(fù)方具有多途徑、多靶點、多環(huán)節(jié)的治療特性，同時腸道菌群在尿酸代謝以及炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程中扮演了一個重要角色。推測中藥復(fù)方治療痛風可能是通過干預(yù)腸道菌群來起作用。因此，研究中藥復(fù)方干預(yù)腸道菌群有助于闡釋中藥復(fù)方對機體的多途徑、多靶點的作用特征。

5 小結(jié)

痛風患者存在腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)在條件致病菌的增加和促使抗炎癥因子產(chǎn)生細菌的減少。腸道菌群參與了尿酸的代謝，腸道菌群失調(diào)會使尿酸濃度上升，尿酸鹽經(jīng)過長期沉積在關(guān)節(jié)中則可引起痛風。腸道菌群失調(diào)可能通過誘導(dǎo)機體產(chǎn)生細胞內(nèi)毒素引發(fā)慢性炎癥或改變短鏈脂肪酸的代謝而引起痛風的發(fā)生和發(fā)展。然而，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的檢測技術(shù)及其對疾病的治療作用尚處于研究階段，要想更深入了解痛風與腸道菌群的關(guān)系，仍需進一步研究來闡明具體的機制。研究腸道菌群與痛風發(fā)生的關(guān)系，可能為痛風提供一個新的治療方法，為痛風的發(fā)病機制提供一個新的途徑，從而可能為中藥復(fù)方治療痛風提供一個新的作用靶點。