老年原發(fā)性高血壓病靶器官損害與25羥基維生素D水平的關(guān)系研究

吉亞京，王曉麗，錢(qián)盼盼，鄒小方

121000遼寧省錦州市，錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科

高血壓是一種全球性疾?。?］。全球有超過(guò)10億成年人患有高血壓，其中90%～95%是原發(fā)性高血壓病，老年人高血壓的發(fā)病率更高［2］。血壓持續(xù)升高可導(dǎo)致左心室肥厚、心力衰竭、腦卒中及慢性腎病等相關(guān)靶器官損害及并發(fā)癥。高血壓占全世界可歸因的心血管病死亡率最高［3］。多種風(fēng)險(xiǎn)因素參與高血壓的發(fā)展，包括年齡、種族、性別、高血壓家族史、環(huán)境相互作用、飲食因素和壓力［4-7］。識(shí)別和治療其他心血管危險(xiǎn)因素，對(duì)高血壓的治療至關(guān)重要。從傳統(tǒng)意義上講，維生素D的主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣磷代謝，隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，許多研究結(jié)果顯示，維生素D缺乏可能與高血壓等心血管疾病相關(guān)［8-10］。目前，維生素D水平與老年人群原發(fā)性高血壓病靶器官損害的關(guān)系研究尚少，本文通過(guò)觀察老年原發(fā)性高血壓病患者25羥基維生素D〔25-（OH）-D〕水平、左心室質(zhì)量指數(shù)、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、尿微量清蛋白/尿肌酐及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，來(lái)探討25-（OH）-D水平與老年原發(fā)性高血壓病患者發(fā)生左心室肥厚、腎臟損害及頸動(dòng)脈硬化的關(guān)系，為老年高血壓靶器官損害的臨床防治工作提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年9月—2018年9月就診于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科、老年科病房及門(mén)診的≥60歲原發(fā)性高血壓病患者325例，其中男175例（53.8%），女150例（46.2%）。入選者年齡60～79歲，平均（71.1±5.9）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～79歲；（2）符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：①不使用降壓藥時(shí)，非同日3次測(cè)收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和 /或 舒 張 壓 ≥ 90 mm Hg；②既往高血壓，定期服用降壓藥，收縮壓/舒張壓＜140/90 mm Hg［11］。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；糖尿??；合并各種惡性心律失常、外周血管病、重度心瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、急性心力衰竭、先天性心臟病等；合并低血容量、低蛋白血癥及嚴(yán)重貧血；嚴(yán)重的肝腎損害；妊娠婦女、惡性腫瘤、自身免疫性疾??；近期服用維生素D補(bǔ)充劑或鈣劑；不能或不同意參與本研究者。

1.2 一般資料采集及實(shí)驗(yàn)室檢查 受試者入選后由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)生記錄研究對(duì)象的一般資料，包括姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、身高、高血壓病程、吸煙史、近期是否服用維生素D補(bǔ)充劑或鈣劑等藥物史（入選前收集，此時(shí)補(bǔ)充記錄），并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）：BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。吸煙的標(biāo)準(zhǔn)：吸煙者每日吸煙量大于1支，或過(guò)去曾經(jīng)吸煙且戒煙時(shí)間小于6個(gè)月。于6：00～6：30抽取空腹靜脈血 3 ml，離心（雷勃爾LDZ5-2 離心機(jī)，室溫，離心半徑 22.5 cm，4 000 r/min，5 min）后取上層血清用全自動(dòng)生化分析儀（日立-7600）測(cè)定空腹血糖、血脂〔三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）〕、肌酐、尿微量清蛋白/肌酐。采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定25-（OH）-D水平，根據(jù)目前公認(rèn)的美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（ACE）的判斷標(biāo)準(zhǔn)：25-（OH）-D缺 乏，25-（OH）-D＜20 ng/ml；25-（OH）-D 不 足，20 ng/ml≤ 25-（OH）-D＜30 ng/ml；25-（OH）-D 充足，25-（OH）-D ≥ 30 ng/ml［12］。

1.3 超聲心動(dòng)圖檢查 所有入選者的心臟彩超指標(biāo)均由同一位超聲科醫(yī)師使用同一臺(tái)彩色超聲心動(dòng)圖儀（飛利浦 EPIQ 7C，探頭頻率 2.0～4.0 MHz）操作獲取。安靜狀態(tài)下入選者取左側(cè)臥位，采用美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)和歐洲心血管成像協(xié)會(huì)聯(lián)合推薦的測(cè)量方法［13］，于胸骨旁左室長(zhǎng)軸面取質(zhì)量滿(mǎn)意的超聲圖像測(cè)量左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWT）、舒張末期室間隔厚度（IVST）。取3個(gè)心動(dòng)周期的均值，并計(jì)算所有入選患者體表面積（BSA），根據(jù)Devereux校正公式計(jì)算左心室質(zhì)量（LVM）和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。

LVM（g）=0.8×1.04×｛〔IVST（mm）+LVEDD（mm）+LVPWT（mm）〕3-LVEDD（mm）3｝+0.6

BSA（m2）=0.012 8× 體 質(zhì) 量（kg）+0.006 1× 身高（cm）-0.152 9

LVMI（g/m2）=LVM（g）/BSA（m2）

1.4 頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查 頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生，采用飛利浦EPIQ 7C型超聲診斷儀，使用探頭頻率5.0～12.0 MHz，按照中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)超聲醫(yī)師分會(huì)血管超聲檢查指南和Mannheim共識(shí)的建議進(jìn)行［14］。受試者取仰臥位，充分暴露頸部，觀察并記錄雙側(cè)頸總動(dòng)脈和分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈各主干及分支血管內(nèi)膜有無(wú)斑塊及斑塊部位、數(shù)量及回聲情況，于頸總動(dòng)脈分叉處下方1 cm后壁測(cè)量頸動(dòng)脈平均內(nèi)中膜厚度（carotid intima media thickness，CIMT）。所有操作均由同一醫(yī)師在同一機(jī)器上完成。

1.5 eGFR計(jì)算方法 eGFR通過(guò)改良的適合中國(guó)人的MDRD 公式［15］計(jì)算得出：eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕＝175×肌酐（mg /dl）-1.234×年齡（歲）-0.179×0.779（女性）。

1.6 高血壓靶器官損害的判定 （1）高血壓左心室肥厚：LVMI（男性）≥ 125 g/m2，LVMI（女性）≥ 120 g/m2；（2）高血壓腎損害：eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1和 /或尿微量清蛋白 /肌酐比值 ＞30 mg/g；（3）高血壓頸動(dòng)脈硬化：CIMT≥1.0 mm（包括內(nèi)膜增厚和斑塊）。本研究以上述任何一項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性判定為存在靶器官損害。本研究單一靶器官損害是指上述任意一個(gè)靶器官損害，復(fù)合靶器官損害是指上述任意兩個(gè)及兩個(gè)以上靶器官損害。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；三組間比較滿(mǎn)足方差齊性檢驗(yàn)進(jìn)行單因素方差分析的趨勢(shì)檢驗(yàn)或單因素方差分析，采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，若不符合方差齊性，則采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)進(jìn)行比較，采用Nemenyi檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。兩變量間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。多因素分析采用多元有序Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 合并不同數(shù)目靶器官損害組基本臨床資料及25-（OH）-D水平的比較 單純高血壓組、單一靶器官損害組、復(fù)合靶器官損害組的年齡、高血壓病程、收縮壓、舒張壓依次升高，25-（OH）-D水平依次降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組的性別構(gòu)成、BMI、有吸煙史者占比、空腹血糖、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 不同25-（OH）-D水平組基本臨床資料的比較三組TG、25-（OH）-D水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組的性別構(gòu)成、年齡、BMI、高血壓病程、有吸煙史者占比、空腹血糖、TC、LDL-C、HDL-C、收縮壓、舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。采用Pearson相關(guān)分析25-（OH）-D水平與血脂水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示：老年原發(fā)性高血壓病患者25-（OH）-D水平與TG水平呈線性負(fù)相關(guān)（r=-0.12，P＜0.05），與TC、LDL-C、HDL-C無(wú)相關(guān)關(guān)系（P＞0.05）。2.3 不同單一靶器官損害組25-（OH）-D水平的比較 左心室肥厚組、腎臟損害組、頸動(dòng)脈硬化組25-（OH）-D水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。左心室肥厚組、腎臟損害組、頸動(dòng)脈硬化組分別與單純高血壓組比較，25-（OH）-D水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.019，P=0.003；t=2.660，P=0.009；t=2.437，P=0.016）。

表1 合并不同數(shù)目靶器官損害組基本臨床資料及25-（OH）-D水平的比較Table 1 Comparison of basic clinical data and 25-（OH）-D level in elderly patients with essential hypertension by the number of target organ damage

表3 不同單一靶器官損害組25-（OH）-D水平的比較（ ±s，ng/ml）Table 3 Comparison of mean serum 25-（OH）-D level in different target organ damage subgroups

表3 不同單一靶器官損害組25-（OH）-D水平的比較（ ±s，ng/ml）Table 3 Comparison of mean serum 25-（OH）-D level in different target organ damage subgroups

組別 例數(shù) 25-（OH）-D左心室肥厚組 29 14.74±7.79腎臟損害組 44 16.41±6.85頸動(dòng)脈硬化組 51 16.84±6.93 F值 0.838 P值 0.435

2.4 老年原發(fā)性高血壓病靶器官損害的影響因素的Logistic回歸分析 以老年原發(fā)性高血壓病靶器官損害數(shù)目作為因變量（賦值：?jiǎn)渭兏哐獕航M=0，單一靶器官損害組=1，復(fù)合靶器官損害組=2），將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，即年齡、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、25-（OH）-D作為自變量（賦值：均以實(shí)際值納入），納入多元有序Logistic回歸模型，經(jīng)擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，該回歸模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=152.908，P＜0.05），查看“平行線檢驗(yàn)”表，顯著性值為0.226，結(jié)果顯示，年齡大、高血壓病程長(zhǎng)、收縮壓高、舒張壓高、25-（OH）-D水平低是原發(fā)性高血壓病發(fā)生靶器官損害的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

3 討論

高血壓為最常見(jiàn)的心血管危險(xiǎn)因素之一，從而導(dǎo)致大量心血管事件與死亡的發(fā)生，嚴(yán)重影響人類(lèi)健康。發(fā)生心血管事件的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括年齡大、吸煙、BMI高、血脂異常等。一份中國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示中國(guó)中部地區(qū)高血壓和高血壓前期流行率很高，高血壓和高血壓前期發(fā)生發(fā)展與年齡、體脂率、BMI、腰圍、受教育程度和能量攝入有關(guān)［16］。韓雪玉等［17］采用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析5 752例觀察者15年血壓變化與20年急性心血管事件的關(guān)系，表明高血壓患者血壓控制不佳，發(fā)生心血管病的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)注意早期預(yù)防。ZANCHETTI［4］提出遺傳和環(huán)境因素在高血壓發(fā)展中的作用。與國(guó)內(nèi)外學(xué)者的結(jié)論一致，本研究結(jié)果表明年齡大、高血壓病程長(zhǎng)、收縮壓高、舒張壓高是原發(fā)性高血壓病患者合并不同數(shù)目高血壓靶器官損害的危險(xiǎn)因素（OR值分別為1.10、1.06、1.12、1.07、0.94）。

除了這些傳統(tǒng)的心血管事件危險(xiǎn)因素外，近年來(lái)眾多學(xué)者提出了25-（OH）-D水平與心血管事件的相關(guān)性，瑞典一旨在調(diào)查1 227例中年女性基線維生素D水平與30年隨訪期間總心血管疾病、卒中和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，低25-（OH）-D狀態(tài)增加了所有終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)［8］。一項(xiàng)評(píng)估非透析慢性腎臟病心血管疾?。╟hronic kidney disease，CKD）患者中大量亞臨床心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）標(biāo)志物〔內(nèi)膜中層厚度、使用KauPPila評(píng)分的腹主動(dòng)脈鈣化（AAC）、心踝血管指數(shù)、踝肱指數(shù)（ABI）、室間隔厚度〕與25-（OH）-D缺乏之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與亞臨床外周動(dòng)脈疾病有關(guān)，與其他心血管事件無(wú)關(guān)［9］。一項(xiàng)大型薈萃分析表明25-（OH）-D水平增加25 nmol/L高血壓風(fēng)險(xiǎn)降低12%［10］。本研究結(jié)果顯示，單純高血壓組、單一靶器官損害組、復(fù)合靶器官損害組的25-（OH）-D依次降低（P＜0.05）。左心室肥厚組、腎臟損害組、頸動(dòng)脈硬化組的25-（OH）-D水平均低于單純高血壓組（P＜0.05），但是左心室肥厚組、腎臟損害組、頸動(dòng)脈硬化組三組25-（OH）-D水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。多元有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示，25-（OH）-D缺乏是原發(fā)性高血壓病靶器官損害的危險(xiǎn)因素，與上述學(xué)者研究的結(jié)論一致。其可能的機(jī)制為：（1）抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)：維生素D受體缺乏狀態(tài)通過(guò)下調(diào)足細(xì)胞中的沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT1）誘導(dǎo)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化［18］。在人體橫斷面研究中，維生素D水平越低、血漿腎素活性（PRA）水平越高，血管緊張素-Ⅱ（AngⅡ）濃度越高，在血管組織中腎素血管緊張素系統(tǒng)活性越高［19］。（2）抑制心肌細(xì)胞的肥厚和增殖：GUPTA等［20］研究表明維生素D缺乏誘導(dǎo)高膽固醇血癥豬的心外膜脂肪組織中的心肌細(xì)胞肥大和炎癥，這與細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）的表達(dá)有關(guān)。CHOI等［21］研究顯示活化的維生素 D 可減弱鹽敏感（Dahl salt sensitive，DSS）大鼠心臟肥大的發(fā)展。（3）有抗感染、抗動(dòng)脈粥樣硬化和血管保護(hù)的作用：MARTORELL等［22］證明維生素D3受體（VDR）活化抑制了載脂蛋白E基因敲除小鼠主動(dòng)脈壁的慢性炎癥，減少了由AngⅡ輸注誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤的形成，并且可以構(gòu)成預(yù)防腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的新型治療策略。TIMOTHY等［23］給小鼠喂食具有正常維生素D含量（1.5 IU/kg）或不含維生素D的致動(dòng)脈粥樣硬化飲食，干預(yù)20周后，評(píng)估主動(dòng)脈粥樣硬化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化鈣化。

表2 不同25-（OH）-D水平組基本臨床資料的比較Table 2 Comparison of basic clinical data elderly patients with essential hypertension by serum 25-（OH）-D level

維生素D和心血管疾病的爭(zhēng)議尚未解決，部分研究結(jié)果與上述結(jié)論不一致。美國(guó)一項(xiàng)全國(guó)性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，采用2×2因子設(shè)計(jì)，給予≥50歲的男性和≥55歲的女性每天1 g維生素D用于預(yù)防癌癥和心血管疾病，主要終點(diǎn)是任何類(lèi)型的侵襲性癌癥和主要心血管事件（心肌梗死、卒中或心血管原因死亡的復(fù)合物）。結(jié)果顯示，與補(bǔ)充安慰劑相比，補(bǔ)充維生素D不會(huì)導(dǎo)致侵襲性癌癥或心血管事件的發(fā)生率降低［24］。SWART等［25］關(guān)于維生素D對(duì)非傳染性疾病結(jié)局的因果作用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)尚無(wú)定論。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，從新西蘭奧克蘭家庭中招募參與者，隨機(jī)分配接受維生素D3（n=2 558）或安慰劑（n=2 552），每月給予大劑量維生素D補(bǔ)充劑，隨訪2～5年不等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每月補(bǔ)充大劑量維生素D補(bǔ)充劑不能預(yù)防心血管疾?。?6］。

血脂異常是一個(gè)眾所周知的心血管疾病危險(xiǎn)因素，維生素D被認(rèn)為對(duì)脂質(zhì)代謝有影響，然而，目前還不清楚這種作用是有益的還是有害的。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明補(bǔ)充維生素D可以改善妊娠糖尿病患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和降低LDL-C水平［27］。伊朗一項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果支持每隔1周補(bǔ)充50 000 IU維生素D，持續(xù)8周，對(duì)胰島素代謝及多囊卵巢綜合征不孕婦女的血脂有益［28］。1，25二羥基維生素D〔1，25-（OH）2-D〕改變分化3T3-L1脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)和葡萄糖代謝，以減少三酰甘油的積累［29］。橫斷面研究中，納入了300例健康久坐不動(dòng)的受試者，隨著維生素D狀態(tài)的改善，可以預(yù)期TG、T3和T4水平降低，以及HDL增加［30］。與上述研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示：與25-（OH）-D充足組比較，25-（OH）-D缺乏組的TG水平明顯降低（P＜0.05）。Pearson相關(guān)分析顯示25-（OH）-D水平與TG呈負(fù)相關(guān)（r= -0.12，P＜0.05）。但是，Pearson相關(guān)分析得出25-（OH）-D水平與TC、LDL-C、HDL-C無(wú)相關(guān)，可能是因?yàn)楸狙芯繕颖据^少。

本研究的局限性：本文是一項(xiàng)橫斷面研究，因樣本量較小，存在較多混雜因素，維生素D缺乏及不足與原發(fā)性高血壓病靶器官損害的因果關(guān)系及臨床意義尚不明確；原發(fā)性高血壓病靶器官損害主要表現(xiàn)在心、腦、腎、大血管等方面，本研究只納入提示原發(fā)性高血壓病心臟損害、腎臟損害及大血管損害的部分指標(biāo)，研究指標(biāo)局限；老年人常多病共存，維生素D 與慢性腎臟病、骨質(zhì)疏松癥及老年人日常服用的各種藥物等相關(guān)，盡管本研究通過(guò)多元有序Logistic回歸模型對(duì)部分因素進(jìn)行了一定的校正，但是仍然需要更大樣本量進(jìn)行深入研究。

作者貢獻(xiàn)：吉亞京進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)資料收集、整理，論文撰寫(xiě)；錢(qián)盼盼和鄒小方協(xié)助數(shù)據(jù)收集，進(jìn)行論文的校正；王曉麗負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。