甲潑尼龍治療兒童難治性肺炎支原體肺炎的回顧性分析

孫頔，高艷慧，劉艷，劉弘宇，潘瑞姝

肺炎支原體是社區(qū)獲得性肺炎的重要病原，既往曾認(rèn)為是一種自限并預(yù)后良好的感染性疾病，但近年來(lái)隨著肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)發(fā)病率的升高，相當(dāng)一部分兒童病例治療困難，出現(xiàn)肺內(nèi)外嚴(yán)重并發(fā)癥，稱之為重癥肺炎支原體肺炎(severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP)和(或)難治性肺炎支原體肺炎(refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)[1]。我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組為規(guī)范臨床診斷和治療等問題，制定了《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)(2015年版)》[2]。臨床研究已證實(shí)了糖皮質(zhì)激素在SMPP和(或)RMMP治療中的有效性，但不同的治療方案孰優(yōu)孰劣，尚無(wú)定論；亦有相當(dāng)數(shù)量的病例應(yīng)用常規(guī)劑量甲潑尼龍無(wú)效或效果欠佳，本文通過對(duì)比初始常規(guī)劑量甲潑尼龍治療RMPP后3～5 d內(nèi)的療效，進(jìn)一步調(diào)整甲潑尼龍劑量及療程，分析不同療效RMPP的臨床特點(diǎn)，探討早期甲潑尼龍適宜的劑量，確定療程。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2018年12月大連市婦女兒童醫(yī)療中心收治的RMPP患兒127例為研究對(duì)象，確診后初始予常規(guī)劑量甲潑尼龍2 mg/(kg·d)，在3～5 d內(nèi)，根據(jù)體溫變化分為3組。常規(guī)劑量組：48 h內(nèi)熱退，且3～5 d停用后體溫?zé)o明顯上升(<1 ℃)，共83例；大劑量組：24 h內(nèi)熱峰無(wú)明顯下降(<1 ℃)，甲潑尼龍劑量>5～10 mg/(kg·d)后48 h內(nèi)體溫明顯下降(>1 ℃)，共31例；長(zhǎng)療程組：48 h內(nèi)熱退，但3～5 d停用后體溫明顯升高(>1 ℃)，延長(zhǎng)甲潑尼龍3～5 d，體溫平穩(wěn)，共13例。3組患兒在性別、年齡、入院時(shí)發(fā)熱時(shí)間、大環(huán)內(nèi)酯類藥物起始時(shí)間方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 RMPP各組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)(2015年版)》中RMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合RMPP診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡<18歲；(3)患兒家屬均知情同意，并經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)先天性呼吸道畸形、先天性心臟病和免疫缺陷病等疾??；(2)肺結(jié)核、傳染性單核細(xì)胞增多癥、川崎病等需與肺炎鑒別的疾??；(3)1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑者、糖皮質(zhì)激素者；(4)病例資料不完整者。

1.5 治療方法 入選患兒初始均靜脈給予阿奇霉素10 mg/(kg·d)連用5 d，同時(shí)聯(lián)合第2代或第3代頭孢菌素；阿奇霉素停藥4 d后給予口服或靜脈阿奇霉素10 mg/(kg·d)，連用3 d停4 d，療程共4周。其他治療：根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整抗菌藥物，部分病例給予支氣管灌洗術(shù)，聯(lián)合使用丙種球蛋白，血液高凝狀態(tài)加用那曲肝素鈣。

1.6 觀察指標(biāo) (1)一般資料：患兒性別、年齡、入院時(shí)發(fā)熱時(shí)間、大環(huán)內(nèi)酯類藥物起始時(shí)間、喘息、呼吸衰竭、肺外并發(fā)癥、過敏性疾病、過敏性家族史、混合感染等情況；(2)影像學(xué)資料：支氣管肺炎、大片影實(shí)變、實(shí)變部位、急性期肺部并發(fā)癥等情況；(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、纖維蛋白原、D-二聚體、血清鐵蛋白；(4)預(yù)后情況：病后半年有無(wú)喘息發(fā)作、肺部實(shí)變、肺不張、肺間質(zhì)改變。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床資料比較 見表2。

表2 3組臨床資料比較[n(%)]

注：與常規(guī)劑量組比較，aχ2=21.042，13.863，P<0.017；與長(zhǎng)療程組比較，bP<0.05。

表2結(jié)果表明，3組呼吸衰竭、肺外并發(fā)癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，大劑量組呼吸衰竭發(fā)生率高于常規(guī)劑量組(P<0.017)，與長(zhǎng)療程組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.017)；大劑量組肺外并發(fā)癥高于其他兩組(P<0.017)，大劑量組以嚴(yán)重肺外損害為主(26/31)：腦炎3例，下肢多發(fā)動(dòng)脈血栓1例，轉(zhuǎn)氨酶升高>正常2倍21例，心臟損害3例，血液系統(tǒng)損害1例。長(zhǎng)療程組和常規(guī)劑量組以輕癥肺外損害為主(6/9，41/55)。3組患兒喘息、過敏性疾病、過敏性家族史、混合感染發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 3組影像資料比較 3組云絮狀陰影、大片影實(shí)變、壞死性肺炎比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，大劑量組全部表現(xiàn)為大片影實(shí)變，且高于常規(guī)劑量組(P<0.017)。3組彌漫性間質(zhì)改變、實(shí)變部位、急性期胸腔積液、肺不張的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組影像學(xué)資料比較[n(%)]

注：與常規(guī)劑量組比較，aχ2=5.935，10.182，P<0.017。

2.3 3組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表4。

表4 RMPP各組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

注：與常規(guī)劑量組比較，aP<0.05；與長(zhǎng)療程組比較，bP<0.05。

表4結(jié)果表明，3組乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且大劑量組明顯高于長(zhǎng)療程組和常規(guī)劑量組(P<0.01)。3組纖維蛋白原比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且大劑量組高于常規(guī)劑量組(P<0.05)。3組C反應(yīng)蛋白比較，大劑量組C反應(yīng)蛋白高于常規(guī)劑量組(P<0.05)。3組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酸激酶同工酶、D-二聚體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 半年預(yù)后比較 對(duì)所有RMPP病例半年后進(jìn)行臨床和影像學(xué)復(fù)查，3組留存肺實(shí)變和肺間質(zhì)改變的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且大劑量組明顯高于常規(guī)劑量組(P<0.017)。3組半年內(nèi)喘息發(fā)作和留存肺不張的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 RMPP各組半年預(yù)后的比較[n(%)]

注：與常規(guī)劑量組比較，aχ2=14.896，6.196，P<0.017。

3 討論

隨著對(duì)RMPP/SMPP的認(rèn)識(shí)，糖皮質(zhì)激素在RMPP/SMPP中的必要性和有效性已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的證實(shí)。多數(shù)研究采用全身常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素短療程治療RMPP，取得良好的效果[3-6]。但臨床工作中相當(dāng)一部分RMPP/SMPP病例，按《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)(2015年版)》給予抗肺炎支原體綜合治療，仍對(duì)常規(guī)劑量短療程甲潑尼龍治療反應(yīng)不佳，有的學(xué)者通過換用抗菌藥物[7]，加大甲潑尼龍的劑量[8-9]，或加用丙種球蛋白[5]，甚至免疫抑制劑以控制病情的進(jìn)展，但各種方案孰優(yōu)孰劣，尚缺乏足夠的證據(jù)。如在恰當(dāng)時(shí)機(jī)對(duì)RMPP/SMPP進(jìn)行嚴(yán)重度分級(jí)，并以此選用適宜的甲潑尼龍劑量和療程，可能避免藥物的過度使用，同時(shí)減少后遺癥的發(fā)生。

本研究通過回顧性分析2 mg/(kg·d)甲潑尼龍治療3～5 d的體溫變化，將RMPP/SMPP病例分為3組——常規(guī)劑量組、大劑量組和長(zhǎng)療程組，相當(dāng)于用常規(guī)劑量甲潑尼龍的初始療效對(duì)RMPP/SMPP病情進(jìn)行了分級(jí)。有研究資料顯示RMPP與GMPP相比，患兒發(fā)病年齡較大[10-11]。Kamizono等[12]研究亦表明宿主的免疫成熟度是決定肺炎支原體感染嚴(yán)重度的主要因素，提示免疫較成熟的年長(zhǎng)兒較免疫相對(duì)薄弱的嬰幼兒更易發(fā)生RMPP。但本研究發(fā)現(xiàn)RMPP 3組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明年齡大小不能提示RMPP的嚴(yán)重程度，與陳莉莉等[13]研究結(jié)果類似。鮑一笑等[14]研究結(jié)果顯示高載量MPP肺外并發(fā)癥、肺部實(shí)變、胸腔積液的比例顯著高于低載量MPP，而肺炎支原體載量可提示MPP病情的輕重[15]。本研究結(jié)果顯示大劑量組呼吸衰竭、肺外并發(fā)癥、大片影實(shí)變、壞死性肺炎的發(fā)生率與其他兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，也說(shuō)明呼吸衰竭和肺外并發(fā)癥、大片影實(shí)變、壞死性肺炎不僅能提示RMPP的發(fā)生，且能預(yù)示RMPP病情的輕重。筆者既往研究與Shin等[16]研究顯示，過敏體質(zhì)特別是支氣管哮喘病史是兒童發(fā)生RMPP的危險(xiǎn)因素，但本研究顯示喘息、過敏及家族性過敏疾病與RMPP的嚴(yán)重度無(wú)明顯關(guān)聯(lián)?；旌细腥疽嗍荝MPP的發(fā)病機(jī)制之一，但本研究顯示，3組混合感染的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明在充分重視混合感染的前提下，混合感染不是影響RMPP病情輕重的主要因素。

曲百娜等[17]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、發(fā)熱間隔短、發(fā)熱伴寒戰(zhàn)或畏寒可提示RMPP，且住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)。王臻等[18]研究顯示，RMPP與普通MPP患兒相比，C反應(yīng)蛋白升高，血沉和乳酸脫氫酶同時(shí)升高，肺實(shí)變、胸腔積液的比率明顯升高。邵新環(huán)等[19]研究顯示，中性粒細(xì)胞比例增高、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白、超過2/3肺葉以上的致密實(shí)變是預(yù)測(cè)RMPP的較有價(jià)值的指標(biāo)。陳莉莉等[13]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)RMPP患者連續(xù)高熱>7 d，病程初期C反應(yīng)蛋白≥110 mg/L，血常規(guī)中性粒細(xì)胞分類≥0.78，淋巴細(xì)胞分類≤0.13，血清乳酸脫氫酶≥478 IU/L，血清鐵蛋白≥328 IU/L，肺CT顯示均一致密實(shí)變影達(dá)整葉以上，該劑量的甲潑尼龍治療可能無(wú)效。此后多項(xiàng)研究提示乳酸脫氫酶對(duì)于RMPP病情嚴(yán)重程度有良好的提示作用[10,20-21]。本研究顯示，除乳酸脫氫酶外，血清鐵蛋白、纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白對(duì)于RMPP嚴(yán)重度亦有良好的提示作用。近年MPP合并栓塞/血栓的報(bào)道增多[22-23]，本研究大劑量組1例患兒出現(xiàn)雙下肢多發(fā)大動(dòng)脈血栓，檢測(cè)D-二聚體3.75 μg/L升高，抗磷脂抗體陽(yáng)性，加用那曲肝素鈣及尿激酶治療后病情漸緩解，證實(shí)RMPP與機(jī)體高凝狀態(tài)有關(guān)。故對(duì)存在高凝狀態(tài)的RMPP患兒，可加用抗凝治療。

本研究對(duì)所有RMPP病例在病后半年進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，發(fā)現(xiàn)大劑量組留存肺部實(shí)變和間質(zhì)性改變的病例較多(P<0.05)。俞珍惜等[24]對(duì)重癥MPP患兒進(jìn)行隨訪，肺部留存后遺癥的達(dá)81.3%(13/16)，與本研究結(jié)果類似。左慧敏等[25]研究表明熱程>10 d，胸腔積液、右上肺、大片狀陰影、肺外并發(fā)癥與MPP后遺癥的發(fā)生相關(guān)。故對(duì)于RMPP特別是常規(guī)劑量甲潑尼龍效果不佳的患兒，急性期需更積極的聯(lián)合治療并定期復(fù)查。而長(zhǎng)療程組與常規(guī)劑量組相比，各項(xiàng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及預(yù)后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，通過延長(zhǎng)甲潑尼龍3～5 d即可取得滿意效果。

綜上所述，RMPP病例出現(xiàn)呼吸衰竭、嚴(yán)重肺外并發(fā)癥、大片影實(shí)變、壞死性肺炎、乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白、纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白明顯升高預(yù)示對(duì)常規(guī)劑量甲潑尼龍可能效果不佳，且留存肺部后遺癥的可能性大，急性期需積極治療，如大劑量甲潑尼龍，酌情加用丙種球蛋白、抗凝等配合支氣管鏡治療，并定期復(fù)查。