局部止血藥物在產(chǎn)后出血中的應用

郭智勇，彭萍，郭新宇，王善林

(中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510010)

產(chǎn)后出血是產(chǎn)科嚴重并發(fā)癥之一，在世界范圍內(nèi)，每年可導致約60萬人死亡，尤其易發(fā)生在一些經(jīng)濟較為落后的國家和地區(qū)，這一嚴重產(chǎn)科并發(fā)癥的危險因素和治療干預措施的重要性已經(jīng)越來越受到關(guān)注[1-2]。目前我國剖宮產(chǎn)率仍較高，而剖宮產(chǎn)的平均出血量比自然分娩高3～5倍，剖宮產(chǎn)術(shù)是導致產(chǎn)后出血的主要原因之一[3-4]。局部止血藥物的使用在婦科手術(shù)中愈發(fā)常見，從2000年到2019年，其使用率增加了約21%，且鑒于胎盤異常導致的剖宮術(shù)后大出血發(fā)生率不斷增加，局部止血藥物的應用在產(chǎn)科術(shù)后止血中起著越來越關(guān)鍵的作用[5]。發(fā)生產(chǎn)后出血后，目前采用的保守手術(shù)止血方法包括：出血部位縫扎、子宮壓縮縫合術(shù)、子宮或盆腔動脈結(jié)扎或栓塞、宮內(nèi)填塞等。而采用這些保守手術(shù)如盆腔動脈栓塞或者加壓縫線的患者，可能會在術(shù)后37 d出現(xiàn)晚期產(chǎn)后出血[6]。在接受加壓縫合的患者中，高達18.5%(5/27)的患者在宮腔鏡檢查中顯示宮內(nèi)粘連，且當保守方法失敗時，只能采用子宮切除術(shù)用于挽救生命[7]。下面介紹一些局部止血藥物，包括經(jīng)典的蒙塞爾溶液、殼聚糖、膠原、明膠和凝血酶纖維蛋白原復合物等，可以直接應用于子宮內(nèi)膜，有助于成功地保護子宮，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，減少已知的不良后遺癥。

1 產(chǎn)后局部止血的藥物

1.1 蒙塞爾氏溶液

蒙塞爾氏溶液[Monsel's solution，F(xiàn)e4(OH)2(SO4)5]也稱之為次硫酸鐵溶液，是一種棕色液體，由硫酸鐵與硫酸和硝酸反應而成，因此仍然保持很強的酸性(pH接近1)。蒙塞爾氏溶液的止血作用是由于鐵離子可以使纖維蛋白原、真皮膠原和橫紋肌中的蛋白質(zhì)變性和凝集，而低pH和亞硫酸鹽基團會顯著增加這種作用。目前，蒙塞爾氏溶液普遍被認為是治療少量出血的理想止血劑，尤其是在宮頸或上皮上，且其所產(chǎn)生的凝血效果非常強[8]。但蒙塞爾氏溶液可能滲入組織并導致鐵蛋白沉淀形成，使肌肉中肌膜變性，因此大多數(shù)專家認為蒙賽爾氏溶液在腹腔環(huán)境中應該謹慎使用[9]。且有研究表明，蒙塞爾氏溶液應用于宮頸活檢部位會導致局部組織壞死，阻礙再上皮化，并在含鐵溶液周圍形成肉芽組織，這些組織可以在鐵噬菌體中持續(xù)長達3個月[10]。同時在人類受試者中發(fā)現(xiàn)，與膠原基質(zhì)產(chǎn)品相比，蒙塞爾氏溶液的傷口愈合速度較慢，美容效果較差。盡管有這些病理發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)臨床醫(yī)生都同意，使用蒙塞爾氏溶液的宮頸和陰道組織在使用后幾周內(nèi)通?？雌饋泶篌w正常[11]。有研究顯示，使用接種了院內(nèi)細菌(包括梭狀芽孢桿菌和銅綠假單胞菌)的蒙塞爾氏溶液5 d后，培養(yǎng)物中沒有細菌生長[12]；相關(guān)流行病學文獻和生化特性進一步表明，蒙塞爾氏溶液具有抑制細菌的生長作用，從而提高了其在產(chǎn)科使用的安全性。

1.2 殼聚糖

殼聚糖是一種天然生物高分子聚合物，又名脫乙酰甲殼質(zhì)，對人體細胞有很強的親和性和吸附性，其可以通過利用帶負電荷的紅細胞膜與其自身所帶的正電荷之間的靜電相互作用形成凝塊，增強血小板和紅細胞的黏附和聚集作用，具有很好的止血作用[13]。殼聚糖本身便具有無毒、可降解、抗菌等特點，常用作陰道給藥的黏附性介質(zhì)[14]。殼聚糖可制作成凝膠、粉末和一些復合材料等可直接用于外科手術(shù)中的創(chuàng)傷出血或者大出血等狀況。Schmid等[12]臨床研究表明，在分娩或剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血使用殼聚糖包覆紗布作為子宮填塞，可以有效抑制出血狀況，與使用殼聚糖包覆紗布之前的手術(shù)相比，子宮切除率降低了75%，并且沒有發(fā)現(xiàn)任何副作用。

1.3 氧化再生纖維素

氧化再生纖維素是從植物纖維素提取加工而成，早在1943年就作為血小板黏附和凝血酶釋放的支架被引入外科使用，其與蒙塞爾氏溶液一樣，pH值較低具有抗菌作用，能降低術(shù)后感染的發(fā)生，并可以導致局部血管收縮。目前臨床上常用的氧化再生纖維素多是像棉片一樣的纖絲速即紗，使用方便，貼附能力和止血效果較強。相關(guān)研究表明，患者腹腔鏡下使用氧化再生纖維素紗布止血，可以顯著降低復雜的婦科手術(shù)，如卵巢修補或切除手術(shù)的術(shù)后出血，是一種有效、便捷的止血方法[16]；在一項對41名剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血孕婦的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，在子宮下段使用2～3塊氧化再生纖維紗布的婦女，其輸血率、重癥監(jiān)護病房入院率和住院時間顯著降低，后期隨訪中發(fā)現(xiàn)子宮切除率僅為5%[17]，表明手術(shù)中采用氧化再生纖維素應用于剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血，效果良好。

1.4 膠原

膠原是自然界和人體中最為豐富的蛋白質(zhì)之一，目前已經(jīng)確認了29種類型的膠原蛋白，其中Ⅰ型膠原使用最多。膠原蛋白也是傷口愈合早期產(chǎn)生的肉芽組織的成分之一，其可以吸引和聚集血小板，促進血栓形成，是一種很好的止血劑[18]。早在1953年就有膠原蛋白海綿止血商品用于臨床，Qerimi等[19]在心臟搭橋手術(shù)中便發(fā)現(xiàn)，使用膠原蛋白止血時間更短，出血量更少。在腹腔鏡手術(shù)中，也可以使用膠原蛋白輔助止血，獲得成功，無中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。Karagiannis等[20]在5例產(chǎn)科和3例婦科病例中使用Ⅰ型膠原取得了良好的止血效果，并且比氧化再生纖維素可以更有效地減少失血。但是膠原蛋白溶解速度太快，穩(wěn)定性差和力學性能差等缺點，在臨床上常與殼聚糖等材料合用。

1.5 明膠

明膠是一種天然的高聚物，是膠原的變性產(chǎn)物，具有較強的生物相容性。明膠海綿或粉末填料成本低，且具有較強的止血效果，其可以吸收大于其干重45倍的重量。因其表面粗糙且具有纖維多孔結(jié)構(gòu)的特點，敷于出血部位，能促進血漿凝血因子的激活和血小板凝集，繼而形成纖維蛋白凝塊而形成血栓，堵塞血管，起到止血作用[21]。臨床使用較多的為明膠海綿，主要起到機械壓迫作用和吸水作用，因pH值呈中性沒有抗菌作用，繼發(fā)感染率較高，存在止血速度比較緩慢、容易破落等缺點[22]?，F(xiàn)在多是將明膠進行改性并與其他材料進行組合得到性能更好的高分子生物止血材料。

殼聚糖明膠海綿不僅有良好的抑菌性能，也改變了明膠的力學性能，抗張強度和透氣性更好，治療出血更加安全有效。FloSeal是一種添加了凝血酶的流動明膠專利制劑。明膠顆粒膨脹，導致血流收縮，而凝血酶催化纖維蛋白聚合。研究發(fā)現(xiàn)，含有凝血酶的明膠比單獨使用明膠海綿要好，可以使用FloSeal止血的情況包括剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血、子宮切開部位出血、分娩后子宮內(nèi)膜出血、前置胎盤的胎盤植入部位出血、陰道撕裂傷出血、以及子宮切除術(shù)和腹腔鏡子宮內(nèi)膜切除術(shù)的輔助止血[23-25]。

1.6 微孔多糖止血顆粒

微孔多糖止血顆?；蚍凼菑闹参锏矸壑刑崛〉牡矸垲w粒，經(jīng)過交叉乳化等工藝制備成表面均勻的球形顆粒或粉末。研究表明其同樣具有很強的生物相容性，可以被機體吸收或者完全分解為葡萄糖，且無過敏反應，其主要通過分子篩和對血的滲透作用，促進凝血并形成凝膠，短時間內(nèi)實現(xiàn)局部止血效果[26]。Arista微孔多糖止血粉是經(jīng)無菌輻射馬鈴薯為原料生產(chǎn)的淀粉顆粒的專利制劑，在國內(nèi)外臨床應用研究中表明，其止血效果較好，價格昂貴，其效果也不如凝血酶和明膠復合物，在婦產(chǎn)科手術(shù)中使用較少[27]。

1.7 凝血酶

凝血酶是是參與機體凝血系統(tǒng)各個環(huán)節(jié)反應的多功能蛋白酶,Seegers等[28]于1939年首次從血清中成功地分離出凝血酶，并廣泛應用于臨床止血方面。凝血酶本身作為凝血因子Ⅱa，可直接作用于纖維蛋白原,使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,同時其也可激活或者增強相關(guān)的凝血因子聚集血小板促進上皮細胞增殖等藥理作用，加速血液凝固和創(chuàng)面愈合時間。臨床研究顯示，在剖宮產(chǎn)術(shù)前和術(shù)后，分別靜脈注射2U凝血酶，明顯減少術(shù)中和術(shù)后產(chǎn)婦出血量，比單用縮宮素效果顯著，目前是臨床上的常規(guī)處理操作[29]。

1.8 凝血酶纖維蛋白原復合物

人纖維蛋白原和凝血酶兩者聯(lián)用可以顯著增強凝血反應進程，人纖維蛋白原可增加纖維蛋白原濃度，在凝血酶作用下可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白加速血液凝固，主要用于大型的外科手術(shù)、產(chǎn)后大出血或內(nèi)臟出血。Jaraquemada等[30]將纖維蛋白膠與凝血酶結(jié)合使用，用于植入胎盤的子宮修復，這在50名患者中取得了成功。Tisseel是一種由人纖維蛋白原和凝血酶組成的專有噴霧密封劑，Tisseel目前已經(jīng)成功地用于復雜產(chǎn)科撕裂傷、產(chǎn)科創(chuàng)傷產(chǎn)后出血和危及生命的婦科出血的止血手術(shù)中，可明顯減少嚴重產(chǎn)科出血綜合征的持續(xù)時間,降低并發(fā)癥的危險，但值得注意的是，凝血酶與氧化纖維素基質(zhì)聯(lián)合使用會降低療效[31-32]。

已有報道表明，抑肽酶成分可能會對病人產(chǎn)生過敏反應，當給藥量高于推薦量時，可能會發(fā)生氣體栓塞[33]。TachoSil是包被在膠原海綿上的人纖維蛋白原和凝血酶，是含有牛凝血酶的類似物TachoComb的精制產(chǎn)品，并且不含抑肽酶[34]。 Uglang等[35]報告了在15名剖宮產(chǎn)時發(fā)生圍產(chǎn)期出血的婦女，使用TachoSil后，止血效果良好，且后續(xù)沒有發(fā)生子宮內(nèi)膜炎以及需要使用其他手術(shù)進行治療。相關(guān)研究報道在剖宮產(chǎn)后再次手術(shù)時使用TachoSil可以有效控制子宮切開部位出血，腹腔鏡下應用TachoSil成功地控制了腹腔鏡或子宮切除術(shù)中的陰道出血。

2 小結(jié)

在成本上，蒙塞爾氏溶液性價比最高，其次是殼聚糖紗布，氧化再生纖維素、膠原、微孔多糖球等居中，而凝血酶衍生物材料價格則十分昂貴。其中蒙塞爾氏溶液、氧化再生纖維素和凝血酶等已被廣泛用于局部宮頸和陰道出血，對后續(xù)懷孕也沒有不良后果。在剖宮產(chǎn)后平均9.4個月的宮腔鏡或經(jīng)陰道超聲檢查時，大多數(shù)患者僅發(fā)現(xiàn)少量藥物發(fā)生吸收，子宮內(nèi)膜正常，未發(fā)現(xiàn)宮腔粘連，所有的病人都被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)愈合的剖腹產(chǎn)疤痕[36]。雖然局部止血藥物在處理胎盤異常導致的產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)和子宮切除術(shù)時的出血方面有較好的作用，但仍然要注意選取合適的藥物，減少局部止血藥對產(chǎn)婦安全和未來生育帶來的任何意想不到的負面影響。