口腔黏膜癌變過(guò)程中血清生化標(biāo)志物的研究進(jìn)展

董云梅 陶艷 周瑜

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔黏膜病科 成都 610041

口腔黏膜癌變是指口腔黏膜從正常狀態(tài)經(jīng)口腔潛在惡性疾患（oral potentially malignant disorder，OPMD）階段發(fā)展為口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC），直至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的多步驟、多階段、多基因改變的過(guò)程。OPMD包括口腔白斑?。╫ral leukoplakia，OLK）、口腔紅斑?。╫ral erythroplakia，OEK）、口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）、口腔黏膜下纖維性變（oral submucous fibrosis，OSF）等?？谇话┰谌蜃畛Ｒ?jiàn)的癌癥中排名第六位，其中OSCC占92%～95%，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈增高趨勢(shì)，且大多數(shù)OSCC均由OPMD轉(zhuǎn)化發(fā)展而來(lái)[1]。OPMD的主要治療方法有藥物治療、手術(shù)治療、冷凍及光動(dòng)力治療等，OSCC主要采取以手術(shù)治療為主并結(jié)合其他治療（如放射治療、化學(xué)治療）的綜合治療。

組織病理學(xué)檢查仍是口腔黏膜癌變各階段疾病診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但由于具有有創(chuàng)性、耗時(shí)長(zhǎng)、操作復(fù)雜等特點(diǎn)，目前，大量的OPMD和早期OSCC的無(wú)創(chuàng)篩查方法，如細(xì)胞刷技術(shù)、熒光法、生物染料染色法、液體活檢等[2-3]應(yīng)運(yùn)而生，在口腔黏膜癌變的早期診斷、個(gè)性化治療、治療預(yù)后和隨訪監(jiān)測(cè)等方面發(fā)揮了巨大作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血清中多種生化標(biāo)志物的改變可發(fā)生在癌變?cè)缙冢ㄟ^(guò)對(duì)其監(jiān)測(cè)可輔助早期診斷。本文將對(duì)口腔癌變過(guò)程相關(guān)的血清生物化學(xué)物質(zhì)的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 血清蛋白

1.1 β2微量球蛋白

β2微量球蛋白是一種存在于除紅細(xì)胞外的所有細(xì)胞表面的低分子蛋白，尤其是淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，而在人尿液、血漿及腦脊液中也可少量出現(xiàn)。它的編碼基因位于人第十五號(hào)染色體上，因其蛋白相對(duì)分子質(zhì)量較?。ㄏ鄬?duì)分子質(zhì)量為11 700），電泳顯帶于β2區(qū)所得名。

1968年，有學(xué)者首先描述了該種蛋白，并從腎小管蛋白尿患者的小便中將其分離出來(lái)。該蛋白質(zhì)是人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的輕鏈或β鏈，以游離或者共價(jià)形式與HLA抗原相連，構(gòu)成了HLA分子中的不可變部分。血清中的β2微量球蛋白以游離的形式存在，它由具有一個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵的單鏈多肽鏈組成，不含碳水化合物。正常人β2微量球蛋白的合成率及從細(xì)胞膜上的釋放量相對(duì)恒定，β2微量球蛋白可以從腎小球自由濾過(guò)，但近99.9%的β2微量球蛋白在近端腎小管又被重吸收，故正常情況下血清β2微量球蛋白保持穩(wěn)定水平。

目前研究認(rèn)為，β2微量球蛋白是一種非特異性惡性生化標(biāo)志物。1981年Scully[4]第一次研究了口腔癌患者血清β2微球蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，口腔癌患者的血清β2微球蛋白水平明顯升高。Singh等[5]對(duì)16例正常人、8例OSF、8例OLK、16例OSCC的血清β2微量球蛋白進(jìn)行研究，其平均濃度分別為：（1.173±0.059）、（1.710±0.139）、（1.688±0.140）、（2.835±0.031） mg·L-1，敏感度為100.00%，特異度為99.94%。在先前Kadam等[6]對(duì)OSCC患者的血清β2微量球蛋白研究中，其敏感度和特異度均為100.00%，且血清β2微量球蛋白含量與腫瘤的大小、分期及是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有一定的相關(guān)性。多項(xiàng)研究[7-8]均表明，口腔癌、OLK患者中血清β2微量球蛋白升高的原因主要有以下2個(gè)方面：一是癌細(xì)胞的活性增加，其β2微量球蛋白的合成能力也隨之增加；二是癌細(xì)胞裂解增加，β2微量球蛋白的釋放增多，抑或二者兼而有之。有研究[9-11]表明，口腔癌惡性程度和OLK異常增生程度越高，其相對(duì)應(yīng)的血清β2微量球蛋白水平也越高；血清β2微量球蛋白水平的上升與細(xì)胞活性和腫瘤負(fù)擔(dān)的增加有著密切的關(guān)聯(lián)。升高的血清β2微量球蛋白與細(xì)胞異型性程度相關(guān)，這提示β2微量球蛋白水平可作為評(píng)估OPMD惡變潛能的生物學(xué)標(biāo)志物。值得注意的是，除OPMD以及口腔癌之外，在各種晚期惡性腫瘤患者、腎臟疾病、獲得性免疫缺陷綜合征、牛皮癬、非霍奇金淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、子宮頸癌等中，也觀察到了血清β2微球蛋白水平的升高[4,12-13]。因此，在將β2微球蛋白作為OPMD惡變潛能的標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)排除上述疾病的干擾。

1.2 細(xì)胞角蛋白19片段抗原

細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，是一種公認(rèn)的生化標(biāo)志物，在非小細(xì)胞肺癌，尤其是鱗狀細(xì)胞癌（獨(dú)立預(yù)后因子）中具有較高的敏感性和特異性[14]。在惡性上皮細(xì)胞中，激活的蛋白酶加速了細(xì)胞的降解，使得大量細(xì)胞角蛋白片段釋放入血，其可溶性片段可與2株單克隆抗體（KS19.1和BM19.21）特異性結(jié)合，故稱為CYFRA21-1。研究者[15-16]首次證實(shí)了OSCC患者中血清CYFRA21-1水平與健康對(duì)照組相比明顯升高。后續(xù)相關(guān)研究也相繼表明，血清CYFRA21-1具有較高的靈敏度和特異性。但有學(xué)者[17-18]的研究表明，在OSCC患者血清中，CYFRA21-1水平變化的靈敏度和特異性較低。

2 循環(huán)免疫復(fù)合物

循環(huán)免疫復(fù)合物（circulating immune complex，CIC）是指在體液中游離的抗原-抗體復(fù)合物，通常情況下，血循環(huán)中大分子CIC迅速被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除，小分子CIC在血循環(huán)中難以沉積，通過(guò)腎臟時(shí)被排出體外。但是在一些特殊情況下，免疫復(fù)合物仍然可持續(xù)存在于血液循環(huán)中[19]。當(dāng)它們?cè)谄鞴僦谐练e時(shí)可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生，例如血管炎。免疫復(fù)合物沉積是一些自身免疫疾病的突出特征，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、冷球蛋白血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和干燥綜合征。CIC水平與癌癥進(jìn)展之間存在強(qiáng)相關(guān)性，其扮演了組織損傷機(jī)制的始動(dòng)者的特定角色[20]。

頭頸部癌癥患者的免疫異常情況比與支氣管、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌或膀胱癌相關(guān)的癌癥患者更為嚴(yán)重[21]，且CIC可在75%的頭頸部癌患者中被檢測(cè)到[22]。Maheswari等[23]和Scully等[24]發(fā)現(xiàn)了與健康患者相比，OLK、OSF患者及口腔癌患者CIC水平明顯升高。OPMD及口腔癌的惡性程度可以通過(guò)血清中存在的CIC水平進(jìn)行評(píng)估，并且可以與組織病理學(xué)研究相關(guān)聯(lián)以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)姆旨?jí)。Tiwari等[25]對(duì)30例正常人、40例OPMD、40例OSCC的CIC進(jìn)行研究，用3.75%聚乙二醇血清沉淀法在酶標(biāo)儀吸收波長(zhǎng)為470 nm的條件下測(cè)得其平均吸光度值依次為0.048±0.02、0.18±0.21、9.65±0.16。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，胸腺肽α1蛋白（thymosin α1 protein，PTMA）在OSF過(guò)程中是一種必需的自身抗原，具有調(diào)節(jié)口腔黏膜下成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的作用，血清PTMA水平與對(duì)照組相比明顯升高，靶向PTMA可能是治療OSF的一種很有前景的策略。

當(dāng)研究的樣本量足夠大時(shí)，若能從血清中鑒定并分離出與口腔黏膜癌變相關(guān)的特異性抗原，則將有助于口腔鱗狀細(xì)胞癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療。

3 血清礦物質(zhì)

礦物質(zhì)是構(gòu)成人體組織和維持正常生理功能必需的各種元素的總稱，是人體必需的七大營(yíng)養(yǎng)素之一，分為常量元素和微量元素。常量元素是指占人體比重超過(guò)0.01%的元素，包括鈣、鈉、磷、鉀和鎂等；微量元素是指含量低于人體總量的0.01%，且每日攝入量低于100 mg的元素，主要包括銅、鈷、鉻和氟等。礦物質(zhì)所參與構(gòu)成的酶在某些生物和化學(xué)反應(yīng)中起著重要的作用，它們與蛋白質(zhì)和其他輔酶協(xié)調(diào)工作，吸引底物分子并使其轉(zhuǎn)化成為特定的終產(chǎn)物。

一些關(guān)于飲食和癌癥相關(guān)性的研究表明，一些元素特別是硒、銅、鋅、鎂和鐵等礦物質(zhì)在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中有著重要的作用。許多元素在維護(hù)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖方面是不可或缺的，一些元素含量過(guò)低或過(guò)高均可能造成細(xì)胞乃至人體生理功能的損害。許多代謝紊亂疾病、OPMD和口腔癌等患者均伴隨著體內(nèi)一種或多種礦物質(zhì)元素如鎂、銅、鐵等濃度的改變，在血清或血漿中，這種變化更為明顯。

3.1 血清銅

銅離子在生物損傷中的作用是由超氧化物自由基或其他還原劑（例如抗壞血酸鹽）引起的，其作用是減少銅絡(luò)合物。當(dāng)這些銅絡(luò)合物水平升高時(shí)，與過(guò)氧化氫反應(yīng)形成羥基自由基、造成蛋白質(zhì)、RNA和DNA的損傷，從而引發(fā)癌變過(guò)程。Jayadeep等[27]和Khanna等[28]的研究也表明，正常人、OPMD患者、口腔癌患者的血清銅水平逐漸升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清銅水平的升高伴隨著血清銅藍(lán)蛋白水平的升高。Shah等[29]的研究表明，與健康對(duì)照組相比，OSCC、OSF、OLK組血清銅藍(lán)蛋白水平顯著增加（P＜0.001），在疾病組的組內(nèi)分析中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Hosthor等[30]對(duì)30例正常人、30例OSF、30例OSCC患者血清銅、鐵、鎂、鋅、鈣水平進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，除血清銅水平在正常人、OSF、OSCC患者中逐漸上升外，其余4種礦物質(zhì)均呈下降趨勢(shì)；該作者認(rèn)為，咀嚼檳榔習(xí)慣與這2種疾病狀態(tài)相關(guān)，并可能在改變這些微量元素的血清水平中起了一定的作用。

3.2 血清鐵

鐵是機(jī)體必需的微量元素，有著廣泛的生物學(xué)作用，包括氧化運(yùn)輸和細(xì)胞呼吸作用，缺鐵會(huì)引起細(xì)胞生長(zhǎng)停滯或死亡，鐵過(guò)載會(huì)使細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)、核酸。Ramanathan[31]報(bào)道，缺鐵可能是OSF的促進(jìn)因素之一，在膠原合成中鐵通過(guò)羥基化脯氨酸和賴氨酸導(dǎo)致了OSF患者血清鐵水平的降低。Khanna等[28]的研究表明，與正常人相比，OPMD及口腔癌患者血清鐵水平均有不同程度的下降，且口腔癌患者中下降水平更為明顯。

3.3 血清鎂

鎂是活細(xì)胞中存在的最豐富的陽(yáng)離子之一，它是多種生理功能所需的必需元素，血清鎂濃度在健康人群中比較穩(wěn)定。鎂具有各種各樣的生物學(xué)功能，包括絡(luò)合帶負(fù)電荷的基團(tuán)，如核酸中的磷酸鹽，在酶活化或抑制中的控制作用以及通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，細(xì)胞周期進(jìn)程和分化的調(diào)節(jié)作用等。在Aziz等[32]的一項(xiàng)研究中，研究對(duì)象分為3組，分別為正常人組、OPMD組、口腔癌組，每組共納入17名受試者，二甲苯胺藍(lán)法測(cè)得其平均血清鎂濃度依次為1.918、1.695、0.732 mmol·L-1，三組間兩兩比較P值均小于0.001，這表明，在口腔黏膜癌變過(guò)程中，血清鎂的水平呈下降趨勢(shì)。

除以上3種礦物質(zhì)元素外，血清鋅、硒、鈣、鎘、鉻等水平與口腔癌變過(guò)程存在一定的關(guān)聯(lián)，但具體機(jī)制不明，需進(jìn)一步研究闡明。血清中礦物質(zhì)濃度的變化可作為口腔惡變發(fā)生的早期提示，其濃度變化的大小可在一定程度上反應(yīng)惡性進(jìn)展的程度。

4 血清糖綴合物

4.1 唾液酸

唾液酸是一系列含9個(gè)碳原子羥基化單糖酰化衍生物的統(tǒng)稱，是糖復(fù)合物結(jié)構(gòu)和功能多樣化的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，通常位于糖蛋白和糖脂的糖基化非還原末端[33]。其在體內(nèi)的主要存在形式為位于細(xì)胞膜糖蛋白以及糖脂寡糖鏈末端殘基端的唾液酸和血中游離型唾液酸3種，是細(xì)胞膜的一種重要組成成分，它也存在于血液、血漿、母乳、膽囊排泄物、滑液、汗液、胃液和尿液等體液中。正常代謝時(shí)，血清中唾液酸含量非常穩(wěn)定，當(dāng)正常細(xì)胞受損或者發(fā)生惡變時(shí)，細(xì)胞膜上糖脂合成會(huì)增加且轉(zhuǎn)化異常，從而使其更多地脫落進(jìn)入血液中，導(dǎo)致腫瘤患者血清唾液酸水平升高。已有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，血清唾液酸水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，血清唾液酸的表達(dá)變化在肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌的診斷中均有一定的價(jià)值。多項(xiàng)關(guān)于OPMD和口腔癌的研究[34-38]發(fā)現(xiàn)，在健康個(gè)體、OPMD患者、口腔癌患者血清中，無(wú)論是總唾液酸還是游離唾液酸，其表達(dá)水平均明顯升高，且與疾病的病理級(jí)別呈正相關(guān)。

4.2 L-巖藻糖

L-巖藻糖是一種甲基戊糖，是細(xì)胞膜、細(xì)胞被膜中糖鏈的一種，脫落后在血液中常與某種血清蛋白以結(jié)合的形式存在，正常人血清中含量較低。腫瘤細(xì)胞由于生物化學(xué)代謝異常，細(xì)胞膜、細(xì)胞被膜中L-巖藻糖升高，其作用機(jī)制尚不分清楚，可能與腫瘤免疫逃逸有關(guān)，或與腫瘤特異性受體暴露有關(guān)；血清L-巖藻糖隨細(xì)胞膜、細(xì)胞被膜中L-巖藻糖含量升高而升高。Parwani等[39]發(fā)現(xiàn)，OSCC患者的平均血清L-巖藻糖濃度是正常對(duì)照組的3倍。在Rai等[40]的一項(xiàng)研究中，對(duì)照組、OLK組及OSCC組每組納入20名研究對(duì)象，測(cè)得血清L-巖藻糖濃度依次為（5.29±2.18）、（8.95±1.92）、（13.85±4.34）mg·dL-1，兩兩比較P值均小于0.05，表明血清L-巖藻糖水平在正常人、OLK患者、OSCC患者中呈上升趨勢(shì)。Chinnannavar等[41]發(fā)現(xiàn)，不僅血清唾液酸和巖藻糖平均水平從對(duì)照組到OSCC組均呈上升趨勢(shì)，且相應(yīng)的比值呈下降趨勢(shì)。

血清唾液酸、L-巖藻糖等糖綴合物水平的升高以及唾液酸與巖藻糖比值的下降水平可作為OPMD的征兆，是早期細(xì)胞發(fā)生變化的指示物。糖蛋白的生物化學(xué)變化始于腫瘤發(fā)生的早期階段，如果常規(guī)監(jiān)測(cè)血清唾液酸水平，可以在早期檢測(cè)到口腔惡變的發(fā)生。在評(píng)估口腔相關(guān)惡性疾患血清糖綴合物水平時(shí)，應(yīng)排除其他退行性疾病、增殖性疾病及除口腔外的惡性腫瘤等疾病的干擾，因?yàn)樵谏鲜霾±砬闆r下，血清唾液酸、L-巖藻糖等糖綴合物水平也會(huì)出現(xiàn)不同程度的升高。

5 炎癥相關(guān)標(biāo)志物

慢性炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖和活化，造成不可逆的DNA損傷。多項(xiàng)研究表明，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)多種炎癥相關(guān)因子，最常見(jiàn)的是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6以及IL-8[42-44]。上述細(xì)胞因子具有調(diào)控血管形成的作用，與腫瘤血管密度增加和不良預(yù)后相關(guān)，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有重要的影響。炎癥過(guò)程中TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等細(xì)胞因子的釋放能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)腫瘤的生長(zhǎng)又能進(jìn)一步激發(fā)炎癥反應(yīng)，造成惡性循環(huán)。有學(xué)者[42-46]報(bào)道了在OPMD和口腔癌患者中，血清TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8水平呈上升趨勢(shì)，且隨病情的不斷進(jìn)展，其濃度也不斷地增高。除了腫瘤細(xì)胞自身能夠分泌炎癥相關(guān)因子之外，其還能誘導(dǎo)某些炎癥相關(guān)因子的合成和分泌，如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMP）等。

5.1 C反應(yīng)蛋白

CRP是指在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)，血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)（急性非特異性蛋白），它們能夠激活補(bǔ)體，加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬，清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細(xì)胞，幾乎都由肝臟產(chǎn)生。當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染、創(chuàng)傷、壞死、自身免疫或者惡性疾病時(shí)，CRP可以升高至1 000倍。由于腫瘤的生長(zhǎng)與組織炎癥有關(guān)，血液中逐步升高的CRP水平可提示患者具有惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

Pepys等[47]發(fā)現(xiàn)，OPMD患者中血清CRP水平升高。隨后Kumar等[48]和Bhattacharjee等[49]進(jìn)一步證實(shí)了CRP在OSF和OLK患者血清中都有不同程度的升高。Chang等[50]的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，口腔癌復(fù)發(fā)患者的IL-6、CRP及血清淀粉樣蛋白A均維持在較高水平；另一方面，當(dāng)血清CRP≥2 mg·L-1、E-選擇素≥85 ng·mL-1時(shí)，則具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

5.2 基質(zhì)金屬蛋白酶

MMP是細(xì)胞外基質(zhì)降解酶家族的總稱，因其需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子而得名。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β和IL-8的刺激下，巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌MMP。MMP幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，破壞正常的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用，在腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中的作用日益受到重視，被認(rèn)為是該過(guò)程中主要的蛋白水解酶，尤其是MMP-9和MMP-2。Patel等[51]發(fā)現(xiàn)了與毗鄰的正常組織相比，口腔癌病損中MMP-9和MMP-2的表達(dá)及活性均明顯升高，且MMP-2上調(diào)的水平較MMP-9更為顯著；伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的口腔癌患者與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者相比，其MMP-2和MMP-9的活化程度也有明顯的升高。隨后Lotfi等[52]的一項(xiàng)關(guān)于口腔癌患者血清MMP-9、MMP-2水平的結(jié)果顯示，OSCC患者的血清MMP-2和MMP-9水平同樣也顯著升高；血清MMP-2和MMP-9水平與性別和年齡無(wú)關(guān)，但與吸煙呈正相關(guān)；同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)了血清MMP-2水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分期呈正相關(guān)，而血清MMP-9水平只與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與腫瘤分期關(guān)系不大。

炎癥在口腔組織癌變的病理進(jìn)展中有著重要的作用，通過(guò)檢測(cè)血清炎癥相關(guān)標(biāo)志物，臨床醫(yī)生能夠早期評(píng)估癌變和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

6 抗氧化劑

抗氧化劑具有一定的自由基清除能力，能夠?qū)棺杂苫突钚匝跻鸬难趸瘧?yīng)激反應(yīng)，在機(jī)體的防御系統(tǒng)中起著重要的作用。維生素C是主要的水溶性抗氧化劑，是全血和血漿中主要的抗自由基成分[53]。維生素C與惡性病變可能相關(guān)機(jī)制如下：1）抗氧化劑，氧與氧自由基競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使氧自由基含量降低同時(shí)修復(fù)損傷，這有助于維持正常細(xì)胞的完整性；2）維生素C減少維生素E的降解，從而增強(qiáng)趨化性、吞噬作用和膠原合成，此外，維生素E能夠維持細(xì)胞膜的完整性，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化；3）維生素C能夠抑制亞硝胺的形成并使癌基因低表達(dá)[54]。Bhat等[55]研究表明，在健康對(duì)照組中平均血清維生素C的濃度為1.379 mg·dL-1，而在患有OPMD的患者組中，平均血清維生素C的濃度下降至1.1 mg·dL-1，口腔癌患者中的平均血清維生素C水平為0.783 3 mg·dL-1。血清中維生素C含量的降低以及由此產(chǎn)生的氧化損傷可能在口腔黏膜癌變中發(fā)揮著重要的作用，對(duì)血清維生素C的檢測(cè)評(píng)估有助于對(duì)OPMD和口腔癌進(jìn)行早期診斷及預(yù)后判斷。

7 微小RNA

微小RNA是一類進(jìn)化上保守的非編碼小分子RNA，具有在翻譯水平調(diào)控基因表達(dá)的功能，與細(xì)胞的增殖、分化、侵襲等有關(guān)。微小RNA的失調(diào)與人類多種疾病的發(fā)生相關(guān)，包括癌癥的發(fā)生發(fā)展。微小RNA不僅能夠調(diào)控原癌基因、抑癌基因的表達(dá)，其本身還可能作為原癌基因、抑癌基因而起作用。Yu等[56]報(bào)道了與健康人相比，在OSCC患者組織中，微小RNA-372、373的表達(dá)上調(diào)，且過(guò)表達(dá)的微小RNA-372、373與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管浸潤(rùn)及不良預(yù)后相關(guān)；他們的研究還證實(shí)了微小RNA-9在OSCC組織和細(xì)胞系中明顯下調(diào)，并可能作為腫瘤抑制因子在OSCC中發(fā)揮作用。隨后Sun等[57]的研究證實(shí)，血清微小RNA-9在OSCC患者和OLK患者中下調(diào)，此外，低血清微小RNA-9與OSCC預(yù)后差相關(guān)，提示微小RNA-9可能在OSCC中發(fā)揮腫瘤抑制作用。除此之外，微小RNA-21、345、181b、155、196a、196b、197、21、125等多種微小RNA均與口腔黏膜癌變相關(guān)，且在血清中的濃度呈不同程度的上升趨勢(shì)[58]。

8 小結(jié)

以上七大類物質(zhì)是目前研究最多的口腔黏膜癌變過(guò)程相關(guān)的血清生物化學(xué)物質(zhì)，除以上所述的幾種物質(zhì)外，OPMD和OSCC患者的血清總蛋白、白蛋白、球蛋白、鱗狀細(xì)胞癌抗原、表皮生長(zhǎng)因子受體、G1/S-特異性周期蛋白-D1、趨化因子（CCL2、CCL3）等、組織多肽特異性抗原、一氧化氮和超氧化物歧化酶等的表達(dá)水平均有不同程度的變化。近幾十年來(lái)，生化學(xué)家和免疫學(xué)家一直致力于研究分子變化與惡變之間的關(guān)系。在口腔黏膜癌變的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，血清中的各種生物化學(xué)物質(zhì)在早期即可發(fā)生量甚至質(zhì)的變化，或者可以認(rèn)為這些物質(zhì)的改變同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致或促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。

眾所周知，癌細(xì)胞合成、分泌的生物化學(xué)分子能夠在體液中被檢測(cè)到，這一點(diǎn)推動(dòng)了尋找新的惡變標(biāo)志物和發(fā)明新的生物化學(xué)方法來(lái)早期識(shí)別、診斷乃至治療惡性病變。準(zhǔn)確的診斷和及時(shí)的治療能夠在一定程度上防止OPMD向OSCC的轉(zhuǎn)化，但目前該種檢測(cè)手段并未應(yīng)用到臨床實(shí)踐中。值得注意的是，目前文獻(xiàn)所報(bào)道的血清潛在生化標(biāo)志物都是非特異性的，在用于OPMD和OSCC的早期診斷、進(jìn)展監(jiān)測(cè)時(shí)一定要排除其他惡性腫瘤及系統(tǒng)性疾病的影響。