ASL技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用進(jìn)展

雷少陽 張淑倩

1992年研究者首次應(yīng)用基于內(nèi)源性對(duì)比劑的動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）技術(shù)測(cè)得了小鼠的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）[1]。 隨后ASL技術(shù)不斷進(jìn)步，其成像質(zhì)量、范圍和速度有了極大的提高，越來越多地應(yīng)用于臨床和科研工作。該技術(shù)不使用外源性對(duì)比劑，具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、成本低等優(yōu)勢(shì)，消除了動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注加權(quán)成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighed imaging，DSC-PWI）因使用釓劑引發(fā)腎源性系統(tǒng)性纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于兒童和腎功能衰竭病人是安全的。同時(shí)，ASL技術(shù)還避免了CT灌注成像（CTperfusion，CTP）、正電子發(fā)射體層成像（po sitron emission tomography,PET）的輻射暴露問題，可實(shí)現(xiàn)短期內(nèi)的重復(fù)評(píng)價(jià)。

1 ASL原理及分類

ASL技術(shù)將動(dòng)脈血中的氫質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，利用180°反轉(zhuǎn)脈沖對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記，延遲一段時(shí)間后進(jìn)行成像，得到同時(shí)包含被標(biāo)記的血液信號(hào)和靜態(tài)組織信號(hào)的標(biāo)記像；不額外施加反轉(zhuǎn)脈沖再次成像，得到僅包含靜態(tài)組織信號(hào)的對(duì)照像；將對(duì)照像和標(biāo)記像相減則獲得血流灌注圖像。

根據(jù)標(biāo)記方法不同可將ASL分為連續(xù)式ASL（continuous ASL，CASL）、脈沖式 ASL（pulsed ASL，PASL）、 準(zhǔn)連續(xù)式 ASL （pseudo-continuous ASL，pCASL） 及基于流速 ASL （velocity-selected ASL，vsASL）。pCASL結(jié)合了CASL的高信噪比和PASL的高標(biāo)記效率，能夠顯著降低磁化傳遞效應(yīng)；同時(shí)對(duì)硬件無特殊要求，具有較低的射頻能量沉積，目前已成為臨床上最值得推薦的標(biāo)記方法[2]。而vsASL對(duì)于動(dòng)脈血的標(biāo)記是基于它的速度，不再是空間位置，利用射頻脈沖結(jié)合流動(dòng)敏感性梯度將超過一定截止速度（cutoff velocity,Vc）的動(dòng)脈血進(jìn)行標(biāo)記，這樣得到的vsASL信號(hào)僅包含標(biāo)記時(shí)血流速度超過Vc而成像時(shí)低于Vc的血液，因此可以有效避免由于血流緩慢、動(dòng)脈到達(dá)時(shí)間過長(zhǎng)而導(dǎo)致的信號(hào)丟失[3]，但該技術(shù)目前仍在進(jìn)一步完善中，尚未投入臨床使用。

從施加反轉(zhuǎn)脈沖到成像的時(shí)間，在CASL及pCASL中稱為標(biāo)記后延遲（post-labelingdelay，PLD）時(shí)間，在脈沖式ASL中稱為反轉(zhuǎn)時(shí)間（inversion time，TI）。動(dòng)脈通過時(shí)間（arterial transit time,ATT）指動(dòng)脈被標(biāo)記后至流入成像層面的實(shí)際時(shí)間，不同掃描個(gè)體之間的ATT存在差異，在PLD或TI時(shí)間的設(shè)置上應(yīng)確保與ATT保持一致，以此獲得最準(zhǔn)確的灌注信息。目前臨床應(yīng)用上常用的PLD時(shí)間為1.5 s和2.5 s。

2 ASL衍生技術(shù)

2.1 供血區(qū)ASL（territory ASL,TASL） 在ASL基礎(chǔ)上對(duì)單支血管進(jìn)行選擇性標(biāo)記，得到該供血血管相應(yīng)的灌注區(qū)域分布圖像，以評(píng)估側(cè)支循環(huán)和病變區(qū)域的動(dòng)脈供應(yīng)。目前常用血管編碼ASL(vessel encoded ASL,VE-ASL)和超選擇性ASL(super selective ASL,ss-ASL)。

2.1.1 VE-ASL 在施加射頻脈沖間期額外施加橫向梯度場(chǎng)，利用標(biāo)記效率的空間變化對(duì)興趣血管進(jìn)行編碼，可以計(jì)算出每個(gè)體素中供血?jiǎng)用}的血流量。目前可以實(shí)現(xiàn)同時(shí)選擇多支血管，不僅限于主要的腦供血血管（頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈），也可以對(duì)Willis環(huán)以上水平的動(dòng)脈進(jìn)行選擇性標(biāo)記。與pCASL相比，VE-ASL技術(shù)可提供更為準(zhǔn)確的CBF值，尤其是對(duì)于側(cè)支循環(huán)明顯的病人[4]。自動(dòng)化VE-ASL（planning-free VE-ASL）[5]和血管編碼動(dòng)態(tài) ASL（vessel encoded dynamic ASL，VE-DASL）[6]都是在此基礎(chǔ)上開發(fā)的標(biāo)記技術(shù)。VE-ASL的缺點(diǎn)是采集設(shè)置和圖像處理較為復(fù)雜，對(duì)運(yùn)動(dòng)較為敏感。

2.1.2 ss-ASL 在垂直于標(biāo)記層面的方向上施加隨時(shí)間變化的梯度場(chǎng)，由此創(chuàng)建一個(gè)可調(diào)整大小的圓形標(biāo)記點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)單支動(dòng)脈的選擇性標(biāo)記。其優(yōu)勢(shì)在于當(dāng)周圍動(dòng)脈與標(biāo)記動(dòng)脈鄰近時(shí)，對(duì)標(biāo)記動(dòng)脈可以進(jìn)行精確選擇，甚至可以標(biāo)記分支復(fù)雜動(dòng)脈。其優(yōu)化方案是通過調(diào)整附加梯度來同時(shí)標(biāo)記多支血管，在顯著減少掃描時(shí)間的同時(shí)帶來更高的標(biāo)記效率，從而提高整體影像質(zhì)量[7]。ss-ASL的缺點(diǎn)在于成像前需要根據(jù)MR血管成像（MRA）影像來選擇興趣動(dòng)脈，并且對(duì)于運(yùn)動(dòng)較為敏感。

2.2 3D-ASL 采用pCASL標(biāo)記方式，加上背景抑制（background suppression，BS）技術(shù)，能夠顯著提高圖像信噪比。信號(hào)讀取選擇節(jié)段式3D讀出方式，可實(shí)現(xiàn)覆蓋全腦的成像，例如3D快速自旋回波螺旋式K空間填充方式或3D自旋回波和梯度回波結(jié)合（3D gradient recalled and spin echo,3D GRASE）序列，與2D讀出方式相比，由于節(jié)段式3D讀出方式在每個(gè)重復(fù)時(shí)間（repetition time,TR）內(nèi)只進(jìn)行單次激發(fā)，結(jié)合BS的3D讀出方式能夠更好地發(fā)揮BS的優(yōu)勢(shì)。3D-ASL具有快速成像、灌注均勻、高信噪比、低SAR值等特點(diǎn)，目前是ASL白皮書中最推薦使用的技術(shù)[2]。

2.3 4D-ASLMRA 在3D-ASL基礎(chǔ)上增加了一個(gè)時(shí)間分辨維度的血管成像技術(shù)，將血管編碼pCASL(vessel encoded pCASL,VE-pCASL)與具有時(shí)間分辨的平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng) （balance steady state free precession，bSSFP）序列的讀出梯度相結(jié)合，捕捉血流數(shù)據(jù)，生成具有高信噪比的四維MRA影像[8]。與其他基于對(duì)比劑的MRA成像方法相比，4D-ASL MRA具有更高的時(shí)間和空間分辨力，但4D-ASL MRA產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量相當(dāng)大，后處理技術(shù)復(fù)雜，臨床應(yīng)用受限。2.4 多時(shí)相/多延遲ASL（multi-PLDASL） 在標(biāo)記脈沖結(jié)束后至圖像采集的一定時(shí)間內(nèi)設(shè)置多個(gè)PLD時(shí)間（通常不小于4個(gè)）進(jìn)行多次圖像采集，生成不同PLD時(shí)間的灌注圖像，利用特定的模型定量計(jì)算出ATT，進(jìn)而生成ATT圖；以此計(jì)算特定血管區(qū)域的最佳PLD時(shí)間[9]，能夠?yàn)槟X血流灌注提供更加個(gè)體化、更加精確的測(cè)量。但該技術(shù)較為復(fù)雜，需要更多的測(cè)量過程，目前只限于科研應(yīng)用，如精準(zhǔn)評(píng)價(jià)缺血性腦卒中的延遲灌注及側(cè)支循環(huán)、煙霧病的腦血流動(dòng)力學(xué)[10]等。

3 灌注技術(shù)間比較

3.1 ASL ASL通過標(biāo)記動(dòng)脈血中的氫質(zhì)子來反映腦血流的灌注情況，是一種絕對(duì)定量灌注，不僅可以生成灌注圖像進(jìn)行定性判斷，還可定量計(jì)算出灌注的特征性參數(shù)，即腦血流量。雖然CBF是一個(gè)絕對(duì)定量值，但是會(huì)受到PLD或TI的影響，PLD或TI與ATT的一致性越高，測(cè)得的CBF值越準(zhǔn)確。與其他灌注技術(shù)相比，ASL無需使用外源性對(duì)比劑，且無電離輻射，可在短期內(nèi)多次評(píng)價(jià)。

3.2 DSC-PWI 作為MRI經(jīng)典灌注技術(shù)之一，使用以T2*為主的序列，因此又稱為T2*灌注。利用順磁性對(duì)比劑能夠縮短局部磁場(chǎng)周圍組織的T2或T2*時(shí)間的效應(yīng)，當(dāng)大劑量對(duì)比劑團(tuán)注后，周圍組織的T2*明顯縮短，信號(hào)強(qiáng)度降低。通過時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線可以計(jì)算出多種反映灌注信息的相對(duì)定量參數(shù)，包括腦血流量、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時(shí)間（mean transit time，MTT）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）等。 DSC-PWI無電離輻射，但需靜脈注射對(duì)比劑。

3.3 CTP CTP成像原理是基于核醫(yī)學(xué)放射性示蹤劑稀釋原理和中心容積定律，大劑量注射對(duì)比劑后，對(duì)比劑濃聚的組織CT值升高，可以根據(jù)對(duì)比劑在組織內(nèi)的濃度來反映灌注量的多少。通過時(shí)間-密度曲線可計(jì)算出灌注相關(guān)的參數(shù)，包括CBF、CBV、MTT、TTP等絕對(duì)定量參數(shù)。與其他灌注技術(shù)相比，CTP具有成像速度快、圖像分辨力高的優(yōu)勢(shì)，適用于急診檢查，缺點(diǎn)是有電離輻射和對(duì)比劑不良反應(yīng)。

3.4 PET 利用放射性示蹤劑來定量測(cè)量氧或葡萄糖的代謝，使用15O標(biāo)志物可以定量測(cè)量CBF、CBV、腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）、腦氧攝取分?jǐn)?shù)（oxygen extraction fraction，OEF）等；使用18F標(biāo)記氟脫氧葡萄糖 （18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）進(jìn)行葡萄糖代謝功能測(cè)定，能夠定量測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)化攝取值 （standardized uptake value，SUV）等參數(shù)。PET臨床應(yīng)用較早，是其他灌注成像的參考標(biāo)準(zhǔn)，但需要提前制備所需放射性顯像劑，費(fèi)用較高，同時(shí)存在輻射問題。

4 ASL在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用

4.1 腦缺血性疾病 急性缺血性腦卒中占全部腦卒中的60%~80%。臨床上常使用擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）來評(píng)估腦缺血范圍。研究顯示，ASL作為一種新興技術(shù)，可早期發(fā)現(xiàn)異常腦血流灌注，評(píng)估灌注減低程度、范圍、位置及相關(guān)責(zé)任血管，與DSC-PWI技術(shù)具有較好一致性[11]。對(duì)于判斷是否存在缺血半暗帶，有研究[12]發(fā)現(xiàn)利用ASL技術(shù)得到的異常灌注區(qū)減去DWI所顯示的梗死區(qū)，如果兩者面積相差大于10%，提示存在缺血半暗帶。由于局部動(dòng)脈血流速度減慢，當(dāng)ATT大于PLD，被標(biāo)記的動(dòng)脈血在成像時(shí)仍滯留于血管內(nèi)，ASL影像上表現(xiàn)為血管內(nèi)高信號(hào)，稱為動(dòng)脈內(nèi)穿行偽影（arterial transit artifact，ATA）。ATA的出現(xiàn)往往能提示重要的臨床信息，當(dāng)梗死核心區(qū)周圍出現(xiàn)ATA時(shí)，表示側(cè)支循環(huán)建立良好。ASL可對(duì)單支血管進(jìn)行標(biāo)記，由此直接得到該供血?jiǎng)用}的供血區(qū)，更直觀地掌握交通動(dòng)脈的開通和二級(jí)側(cè)支循環(huán)是否建立，獲得的血管選擇性診斷信息類似數(shù)字減影血管造影（DSA）[13]。應(yīng)用ASL還可預(yù)測(cè)梗死后再灌注損傷的發(fā)生[14]。研究顯示，在缺血性病變區(qū)域出現(xiàn)高灌注的病人發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)是沒有出現(xiàn)高灌注者的3倍[15]。同時(shí)，高灌注區(qū)域與血管再通治療后的血腦屏障破壞和出血性轉(zhuǎn)化的位置完全一致。

ASL與DSC-PWI在檢出短暫性缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）中具有良好的一致性[16]。ASL可發(fā)現(xiàn)DWI和MRA均無陽性表現(xiàn)的腦內(nèi)低灌注區(qū)，平均相對(duì) CBF（relative CBF，rCBF）低于0.80[17]。較短的PLD（1.5 s）更有利于早期檢出TIA，對(duì)早期腦血流動(dòng)力異常更敏感；而較長(zhǎng)的PLD（2.5 s）可以顯示延遲灌注，有助于評(píng)價(jià)二級(jí)側(cè)支循環(huán)[18]。對(duì)于已發(fā)生梗死的病人，如PLD為2.5 s時(shí)的ASL呈現(xiàn)低灌注，提示二級(jí)側(cè)支建立不佳，如果為大血管病變，應(yīng)避免機(jī)械取栓，防止再灌注損傷的發(fā)生；如呈現(xiàn)等或高灌注，意味著二級(jí)側(cè)支建立良好，提示機(jī)械取栓后發(fā)生再灌注損傷的概率很小，可以此來指導(dǎo)選擇臨床治療方案。

4.2 腦腫瘤 目前，DSC-PWI是評(píng)價(jià)顱內(nèi)腫瘤常用的成像技術(shù)，有研究[19-20]顯示ASL的CBF與DSCPWI的CBF和CBV具有一致性。ASL有助于腦腫瘤的分級(jí)診斷，腫瘤細(xì)胞的不斷生長(zhǎng)會(huì)加速新生血管生成，毛細(xì)血管呈指數(shù)型出現(xiàn)，因此高級(jí)別星形細(xì)胞瘤（high grade astrocytoma，HGA）、腦膜瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤在ASL灌注圖像上均呈高灌注，而低級(jí)別星形細(xì)胞瘤中一般呈低灌注[21]。ASL還可用于腦腫瘤圍手術(shù)期的影像評(píng)價(jià)，與DSC-PWI具有良好一致性，但ASL為無創(chuàng)檢查，具有更高的推廣應(yīng)用價(jià)值[22]。

常規(guī)影像檢查難以鑒別星形細(xì)胞腫瘤與無明確原發(fā)病史的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，ASL可以發(fā)現(xiàn)兩者在腫瘤顯示范圍上的差異，星形細(xì)胞腫瘤和淋巴瘤的增強(qiáng)區(qū)域外存在高灌注，而腦轉(zhuǎn)移瘤的增強(qiáng)區(qū)域外并未出現(xiàn)這種高灌注，這與腦轉(zhuǎn)移瘤對(duì)周圍組織無明顯浸潤(rùn)的病理基礎(chǔ)相符[23]。Sunwoo等[24]通過比較腫瘤組織與正常組織的rCBF及瘤周區(qū)rCBF，發(fā)現(xiàn)HGA的瘤內(nèi)及瘤周灌注均明顯高于腦轉(zhuǎn)移瘤 （均P＜0.001）；同時(shí)rCBF及瘤周區(qū)rCBF的受試者操作特征（ROC）曲線下面積分別為0.714和0.835，說明ASL的瘤周灌注可以鑒別HGA和腦轉(zhuǎn)移瘤。ASL還可鑒別星形細(xì)胞腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死，HGA由于具有豐富新生血管，在ASL影像上一般表現(xiàn)為高灌注，而放射性腦損傷則由于廣泛血管損傷表現(xiàn)為低灌注。與DSC-PWI相比，ASL似乎具有更好的鑒別能力[25]。聯(lián)合ASL與擴(kuò)散張量成像（DTI）可提高對(duì)于兩者的鑒別診斷能力[26]。

4.4 神經(jīng)退行性疾病 在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展進(jìn)程中，通常最先出現(xiàn)變化的是生物標(biāo)志物，其次是組織結(jié)構(gòu)上的變化，最后是臨床癥狀的出現(xiàn)。研究[28]顯示腦灌注與葡萄糖代謝之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，ASL的低灌注模式與神經(jīng)退行性疾病病人的低代謝模式高度類似，在ASL上可以觀察到與額顳葉癡呆、阿爾茨海默病等疾病病理基礎(chǔ)相符的灌注異常。一項(xiàng)與PET的對(duì)比研究顯示ASL對(duì)額顳葉癡呆的診斷具有較高的特異度和陽性預(yù)測(cè)值，但敏感度較低[29]。而另一研究[30]發(fā)現(xiàn)ASL可以檢測(cè)到與PET一致的額顳葉癡呆灌注異常，但是仍不足以精準(zhǔn)鑒別患病人群與健康個(gè)體。Collij等[31]發(fā)現(xiàn)一種基于ASL灌注圖像的自動(dòng)分類方法可以對(duì)阿爾茨海默病、主觀認(rèn)知下降和輕度認(rèn)知障礙進(jìn)行分類和預(yù)測(cè)，并且具有良好的準(zhǔn)確性。由此可見ASL技術(shù)在神經(jīng)退行性疾病診斷方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

4.5 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）綜合征 該病是由于線粒體基因或細(xì)胞核基因突變導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致ATP合成障礙引發(fā)多器官能量供應(yīng)障礙。臨床癥狀缺乏特異性，極易誤診為癲、腦炎及腦梗死等。研究[32]顯示MELAS綜合征活動(dòng)期的病變腦區(qū)在ASL影像上所表現(xiàn)出的高灌注可作為其特征性表現(xiàn)之一。ASL還可對(duì)類似卒中樣發(fā)作（stroke-like episodes，SE）進(jìn)行預(yù)測(cè)，研究顯示在 SE出現(xiàn)3個(gè)月前即可檢測(cè)到高灌注區(qū)域，且該區(qū)域與潛在的SE病變區(qū)域相符[33]。利用ASL技術(shù)可多次對(duì)MELAS綜合征進(jìn)行隨訪評(píng)價(jià)，在檢測(cè)潛在MELAS綜合征和預(yù)測(cè)SE方面具有很大潛力，為進(jìn)一步治療及預(yù)防SE的出現(xiàn)提供了可能。同時(shí)，ASL能夠檢出MELAS綜合征與腦梗死CBF值的差異，在兩者的鑒別診斷方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[34]。

4.6 腦炎 當(dāng)病原體侵襲腦實(shí)質(zhì)引起炎癥性病變時(shí)，在急性期往往會(huì)表現(xiàn)出血流灌注異常。借助ASL可及時(shí)發(fā)現(xiàn)灌注異常改變，彭等[35]研究顯示ASL對(duì)病毒性腦炎的陽性檢出率為68.29%，遠(yuǎn)高于T1WI（7.32%）、T2WI （19.51%） 和 DWI （34.15%）（均 P＜0.05），且在急性期和亞急性早期的患側(cè)可發(fā)現(xiàn)灌注明顯增高（P=0.012）。病毒性腦炎早期在ASL上呈高灌注這一特征性表現(xiàn)，與病毒性腦炎早期的病理改變相符。對(duì)于兒童病人，ASL可預(yù)測(cè)兒童腦炎不良結(jié)局和癲發(fā)作，出現(xiàn)局灶性高灌注的病人發(fā)生癲的風(fēng)險(xiǎn)高于灌注正常者 （OR=6.383；P＝0.005），而全腦灌注減低的病人比灌注正常者預(yù)后差 （OR=17.305；P=0.001）[36]，提示 ASL 局灶性高灌注模式是腦炎癲發(fā)作的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，但是部分臨床確診的腦炎病人在ASL上也可表現(xiàn)為等或低灌注，這常常提示機(jī)體防御能力差，預(yù)后不良。

5 小結(jié)

綜上所述，ASL技術(shù)無需靜脈對(duì)比劑，在評(píng)價(jià)腦內(nèi)病變血流灌注方面，與DSC-PWI具有良好的一致性，可以替代DSC-PWI作為缺血性腦卒中和腦內(nèi)腫瘤診斷和療效評(píng)價(jià)的客觀依據(jù)。由于ASL具有無需特殊準(zhǔn)備、可以隨到隨做、無X線電離輻射、后處理操作簡(jiǎn)便等諸多優(yōu)點(diǎn)，其在臨床工作中的應(yīng)用前景將非常廣闊，將來ASL可能會(huì)在更多的顱內(nèi)病變甚至其他臟器的灌注評(píng)價(jià)中發(fā)揮更大的作用。