多模態(tài)功能成像對乳腺癌分子亞型預(yù)測的研究進展

仲將 常曉丹*

目前，乳腺癌高居女性最常見三大癌癥首位，約占女性新診斷癌癥的30%[1]。根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、 孕激 素受體（progesterone receptor，PR）、 人 表 皮 生 長 因 子 受 體 2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、Ki-67 增殖指數(shù)等免疫組化指標的表達情況將乳腺癌分為4個分子亞型：Luminal A 型 [ER 和/或 PR（＋）、HER-2（－）、Ki-67 低表達]、Luminal B 型[ER 和/或 PR（＋）、HER-2（±）、Ki-67 高表達]、HER-2 過表達型[ER 和PR（－）、HER－2（＋）、Ki-67 任意表達]和三陰型[ER和 PR（－）、HER-2（－）][2]。Luminal A 型乳腺癌臨床最常見，對內(nèi)分泌治療敏感，而對化療欠敏感，且其復(fù)發(fā)率較低，預(yù)后最好；Luminal B型乳腺癌多見于高齡病人，對內(nèi)分泌治療敏感，但敏感性不如Luminal A型，預(yù)后較好；HER-2過表達型，主要靠化療及靶向藥物治療，其預(yù)后不理想，治療后易復(fù)發(fā)；三陰型乳腺癌主要采用聯(lián)合化療，其預(yù)后不良[3]。不同分子亞型乳腺癌病人的治療方案及預(yù)后存在明顯差異，因此早期準確預(yù)測乳腺癌分子亞型對指導(dǎo)臨床治療及改善預(yù)后至關(guān)重要。乳腺X線攝影、二維超聲、MRI平掃等形態(tài)學(xué)影像研究[4-6]表明，Luminal A型和Luminal B型乳腺癌多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、邊緣呈毛刺狀、邊界不清的腫塊或結(jié)節(jié)，二維超聲病灶后方回聲衰減；HER-2過表達型常伴有微鈣化，多中心病變和非腫塊樣病變多見，二維超聲病灶后方呈混合回聲；三陰型乳腺癌多為邊界清晰、圓形的單發(fā)腫塊，二維超聲后方回聲增強。乳腺癌分子亞型不僅與腫瘤形態(tài)結(jié)構(gòu)影像相關(guān)，還與超聲彈性成像、超聲增強檢查、動態(tài)增強 MRI（DCE-MRI）、擴散加權(quán)成像（DWI）、MR 波譜（MRS）成像、正電子發(fā)射體層成像（PET）/CT等功能成像密切相關(guān)。本文就多模態(tài)功能成像與乳腺癌分子亞型的相關(guān)性研究進展進行綜述。

1 超聲功能成像與乳腺癌分子亞型

1.1 超聲彈性成像 超聲彈性成像是根據(jù)病變及周圍正常組織彈性系數(shù)的不同，在超聲顯示器上實時呈現(xiàn)不同色彩代表其不同硬度，從而判斷病變良惡性的一種技術(shù)。乳腺惡性病灶因其腫瘤間質(zhì)膠原纖維增生、致密，其硬度較良性病變高，因此惡性病灶較良性病灶硬度大而彈性系數(shù)小。Zheng等[7]研究發(fā)現(xiàn)，ER（-）、PR（－）及 HER－2（－）乳腺癌剪切波彈性速度較高，三陰型及HER-2過表達型乳腺癌較Luminal型剪切波彈性速度高。康等[8]通過對不同分子分型乳腺癌的多模態(tài)超聲特征和臨床病理對照研究發(fā)現(xiàn)，Luminal型乳腺癌剪切波彈性模量較低，而三陰型及HER-2過表達型乳腺癌剪切波彈性模量較高，該結(jié)果與Zheng等[7]研究結(jié)果一致。而Suvannarerg等[9]研究剪切波彈性成像定量參數(shù)與乳腺癌預(yù)后因子相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，乳腺癌超聲彈性硬度值與分子亞型之間無明顯相關(guān)性。目前，乳腺癌超聲彈性成像與其分子亞型之間的相關(guān)性暫無確切定論，有待于進一步研究。

1.2 超聲增強檢查 超聲增強檢查是在常規(guī)超聲的基礎(chǔ)上，通過肘靜脈注射超聲對比劑來增強人體的血流散射信號，實時動態(tài)觀察組織微血管灌注信息，評價器官功能狀態(tài)的影像檢查方法。該方法可以提高病變的檢出率，并有助于鑒別病變的良惡性。有研究[10]表明，乳腺癌超聲成像表現(xiàn)為快進，以高強化為主，增強后腫塊邊界不清、范圍擴大及內(nèi)部充盈缺損等特征。高等[11]研究發(fā)現(xiàn)增強模式中Luminal A型以快進慢退多見，三陰型及HER-2過表達型以快進快退多見；三陰型的強化幅度以高強化為主，而Luminal B型及HER-2過表達型雖然也以高強化為主，但同時可見其他強化幅度；HER-2過表達型增強后邊界不清更多見；Luminal B型及HER-2過表達型以充盈缺損更為常見；三陰型增強后范圍擴大更為多見；Luminal B型的時間信號強度曲線 （time intensity curve，TIC）上升支斜率高于Luminal A型，HER-2過表達型的上升支斜率高于Luminal A型，三陰型上升支斜率高于Luminal A型。

2 功能MRI與乳腺癌分子亞型

2.1 DCE-MRIDCE-MRI可以通過TIC反映病灶的血流灌注情況，TIC分為3種類型：Ⅰ型 （漸增型）、Ⅱ型（平臺型）、Ⅲ型（流出型）。Ⅰ型曲線多見于良性病灶，Ⅱ型曲線時的惡性概率略多于良性，Ⅲ型曲線多見于惡性病灶。Montemezzi等[12]對453例乳腺癌病人行DCE-MRI檢查，分析其動態(tài)增強參數(shù)與乳腺癌分子亞型的相關(guān)性，結(jié)果表明Luminal A型乳腺癌較其他亞型乳腺癌所呈現(xiàn)的Ⅲ型曲線都要少。Wang等[13]研究顯示Luminal A型乳腺癌呈Ⅲ型曲線最少且HER-2過表達型乳腺癌呈Ⅲ型曲線最多，與Montemezzi等[12]的研究結(jié)果相似。DCE-MRI還可以通過容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（kep）、血管外細胞外間隙容積分數(shù)（ve）等定量參數(shù)反映病灶的微循環(huán)情況。Ktrans為對比劑從血管腔轉(zhuǎn)移至血管外的速度常數(shù)；kep為對比劑從血管外轉(zhuǎn)移至血管腔的速度常數(shù)；ve反映血管外細胞外間隙占整個體素的容積比。惡性程度高的腫瘤新生血管豐富，血管通透性大，其 Ktrans及 kep值高，而 ve則相反[14]。 有研究[15]發(fā)現(xiàn) ER、PR 陽性病人的 Ktrans、kep值低于ER、PR陰性病人，HER-2陽性病人的ve值高于 HER-2陰性病人；ER、PR 與 Ktrans、kep值呈負相關(guān)，HER-2與ve值呈正相關(guān)。

2.2 DWIDWI通過檢查組織中水分子運動及其運動變化，能夠檢測出組織內(nèi)水分子運動受限有關(guān)的早期病變，并且可鑒別病變的良惡性。細胞外水分子擴散運動的快慢與細胞密度、細胞膜完整性等有關(guān)，水分子擴散快慢用表觀擴散系數(shù)（ADC）值來衡量。腫瘤區(qū)細胞密度大、細胞膜完整，水分子擴散受限，ADC值降低[16]。ER陽性乳腺癌ADC值低于ER陰性乳腺癌[17-18]。Ki-67高表達乳腺癌ADC值低于Ki-67低表達乳腺癌[19]。在4種分子亞型中，HER-2過表達型乳腺癌ADC值最高，且HER-2過表達型、Luminal A型、三陰型、Luminal B型乳腺癌的ADC值依次降低[19-20]。然而，最近的多中心研究[21]顯示乳腺癌分子亞型ADC值存在重疊現(xiàn)象，提示ADC值并不能預(yù)測分子亞型。這可能與各數(shù)據(jù)采集中心MR設(shè)備場強、掃描參數(shù)不同有關(guān)。

2.3 MRS成像 MRS成像是檢測活體內(nèi)代謝和生化信息的一種無創(chuàng)技術(shù)，能從分子水平顯示良、惡性腫瘤之間的代謝物差異。乳腺癌細胞通過糖酵解獲取能量后產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致膽堿含量異常增高，因此在1H-MRS上大多數(shù)乳腺癌膽堿峰異常增高。Choi等[22]研究發(fā)現(xiàn)ER陰性、PR陰性乳腺癌膽堿峰高于ER陽性、PR陽性乳腺癌；Ki-67高表達乳腺癌膽堿峰高于Ki-67低表達乳腺癌[22-23]。三陰型乳腺癌膽堿峰較非三陰型乳腺癌高[12，24]。Choi等[25]的另一項研究發(fā)現(xiàn)，HER-2陽性乳腺癌甘氨酸峰、谷氨酸峰較HER-2陰性乳腺癌高；Luminal B型乳腺癌膽堿峰較Luminal A型高。目前乳腺癌MRS與其分子亞型的研究相對較少，有待于多中心大樣本進一步研究。

3 PET/CT與乳腺癌分子亞型

PET/CT利用正電子核素標記葡萄糖等人體代謝物作為示蹤劑，通過病灶對示蹤劑的攝取來反映其代謝變化，從而判斷病灶的良惡性，而CT提供病灶精確的解剖部位，PET/CT是PET和CT的完美結(jié)合。目前PET/CT最常用的示蹤劑為18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），研究[26-28]發(fā)現(xiàn)三陰型、HER-2過表達型乳腺癌FDG最大標準攝取值（SUVmax）較高，Luminal B型乳腺癌SUVmax次之，Luminal A型SUVmax最小，這與三陰型、HER-2過表達型乳腺癌生長快，消耗葡萄糖多有關(guān)。除了示蹤劑18F-FDG，新型示蹤劑18F-氟雌二醇 （18F-fluorotamoxifen，18F-FES）、89Zr-曲妥珠單抗能夠分別識別ER陽性乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌，為確定乳腺癌分子亞型提供有效信息，但目前此類示蹤劑主要用于評價乳腺癌的療效。

4 小結(jié)

目前乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。乳腺癌分子亞型概念的提出為乳腺癌的個體化治療提供了新方向，因此了解超聲彈性成像、超聲增強檢查、DCE-MRI、DWI、MRS、PET/CT 等功能成像與乳腺癌分子亞型相關(guān)性，對早期準確預(yù)測乳腺癌分子亞型及指導(dǎo)臨床治療和改善預(yù)后至關(guān)重要。