促炎細(xì)胞因子在特發(fā)性視神經(jīng)炎發(fā)病機(jī)制中的作用

訾迎新，金 明

0引言

視神經(jīng)炎(optic neuritis, ON)是指累及視神經(jīng)的各種炎性脫髓鞘性疾病，是青中年人群中最常見(jiàn)的致盲性視神經(jīng)病變[1]。目前國(guó)際上以病因作為通用的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)我國(guó)2014年ON診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)，ON包括特發(fā)性O(shè)N(idiopathic optic neuritis, ION)、感染性和感染相關(guān)性O(shè)N、自身免疫性視神經(jīng)病和其他無(wú)法歸類(lèi)的ON[2]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[3]，ON的年發(fā)病率為0.56/10萬(wàn)～5.15/10萬(wàn)。ION是視神經(jīng)的特發(fā)性炎性反應(yīng)疾病，其發(fā)病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，由三型構(gòu)成，分別是特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎(idiopathic demyelinating optic neuritis, IDON)即經(jīng)典多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎(multiple sclerosis related optic neuritis, MS-ON)、視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎(neuromyelitis optica related optic neuritis, NMO-ON)和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)性O(shè)N[2]。ION是神經(jīng)眼科領(lǐng)域的疑難性疾病，具有視功能損害重、恢復(fù)差的特點(diǎn)[4]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，自身免疫和炎癥反應(yīng)均參與ION的發(fā)生[5]。細(xì)胞因子(cytokine)是由細(xì)胞分泌的具有多源性、多效性的小分子量蛋白或糖蛋白的統(tǒng)稱(chēng)，促炎細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines)是能引起組織和細(xì)胞損傷而導(dǎo)致炎癥的因子，如白細(xì)胞介素(interleukin, IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、干擾素(interferon)等，在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[6]，本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就促炎細(xì)胞因子在ION發(fā)病機(jī)制中的作用最新研究進(jìn)行綜述。

1 ION發(fā)病機(jī)制

ION是由免疫、炎癥等介導(dǎo)的一系列復(fù)雜的病理生理學(xué)過(guò)程，近年來(lái)對(duì)ION發(fā)病機(jī)制的研究深入到細(xì)胞和分子水平[7]。細(xì)胞因子作為一種調(diào)節(jié)因子，是宿主對(duì)感染、免疫、炎癥、創(chuàng)傷等反應(yīng)產(chǎn)生的一種小的、非結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)，通過(guò)不同的信號(hào)通路調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)[8]。細(xì)胞因子通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)受體亞單位形成二聚體或三聚體，激活酪氨酸激酶，啟動(dòng)PI-3激酶途徑、MAP激酶途徑、STAT途徑、死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子與特異性基因序列結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，合成相應(yīng)的效應(yīng)分子，最終引起細(xì)胞應(yīng)答，進(jìn)而呈現(xiàn)廣泛的生物學(xué)效應(yīng)[9]。一些細(xì)胞因子如IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18，粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等，主要由炎癥細(xì)胞如T、B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，同時(shí)可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞發(fā)揮作用，這些細(xì)胞因子即促炎細(xì)胞因子，也稱(chēng)為前炎性細(xì)胞因子，可激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，造成組織和細(xì)胞的損傷，是導(dǎo)致自身免疫疾病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。T淋巴細(xì)胞向致炎性的輔助性T細(xì)胞1(helper T cell 1，Th1)分化，Th1和Th2細(xì)胞平衡失調(diào)時(shí)，影響炎性細(xì)胞因子和化學(xué)因子的釋放。ION發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其中促炎細(xì)胞因子與抗炎因子失衡，即CD4+T細(xì)胞Th1和Th2亞類(lèi)分泌因子的平衡失調(diào)是一個(gè)較為重要的發(fā)病機(jī)制。Th1細(xì)胞主要分泌IFN、IL-2、IL-12和TNF等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫，介導(dǎo)與細(xì)胞毒和遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)的應(yīng)答；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和 IL-10等細(xì)胞因子，輔助體液免疫應(yīng)答，刺激B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體。免疫細(xì)胞和免疫分子構(gòu)成免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡參與ION的發(fā)病[11]。

2白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素(interleukin, IL) 簡(jiǎn)稱(chēng)白介素，是一類(lèi)非常重要的細(xì)胞因子家族，其已知成員達(dá)38個(gè)，在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、介導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞活化、增殖與分化等方面起著重要作用[12]。IL-1是最常見(jiàn)、作用最強(qiáng)的炎癥因子之一，其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，主要由單核—巨噬細(xì)胞合成與分泌，在炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)效應(yīng)[13]。生理?xiàng)l件下，IL-1β基本不表達(dá)，但在病理?xiàng)l件下，炎性信號(hào)傳導(dǎo)合成非活化狀態(tài)的pro-IL-1β，由半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase-1)活化剪切，分泌IL-1β至細(xì)胞外，誘發(fā)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，IL-1β表達(dá)量增加[14]。IL-1β能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞的活性，提高單核—巨噬細(xì)胞等APC的抗原遞呈能力，刺激T、B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原、絲裂原刺激的反應(yīng)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，增加炎癥介質(zhì)釋放[15]，激發(fā)補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用，破壞血-腦屏障(blood-brain barrier, BBB)，引起視神經(jīng)髓鞘的脫失[16]。

IL-2能促進(jìn)免疫細(xì)胞的定向分化，維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Tregs)和效應(yīng)性T細(xì)胞(effector T cell, Teffs)之間的穩(wěn)態(tài)，介導(dǎo)免疫耐受，在維持機(jī)體免疫平衡中起關(guān)鍵作用[17]。Tregs是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞亞型，能表達(dá)CD4+、CD25+以及轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，參與負(fù)向免疫調(diào)節(jié)[18]。研究發(fā)現(xiàn)IL-2除能促進(jìn)Teffs的增殖和分化[19]，越來(lái)越多學(xué)者關(guān)注其在活化和擴(kuò)增Tregs細(xì)胞，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面的關(guān)鍵性作用[20]，不同濃度IL-2與其靶細(xì)胞表面不同的IL-2受體相結(jié)合，發(fā)揮雙向免疫調(diào)節(jié)作用[21]，這也為包括ION在內(nèi)的自身免疫性疾病的診治提供新的思路[22]。

IL-6可由IL-1、TNF-α等細(xì)胞因子誘導(dǎo)合成及分泌，IL-6因子能活化機(jī)體B細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體增殖，誘導(dǎo)IL-2和IL-2受體的表達(dá)，產(chǎn)生免疫球蛋白，同時(shí)可促進(jìn)單核細(xì)胞及細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，抑制細(xì)胞凋亡，協(xié)同IL-1促進(jìn)T細(xì)胞增殖起效應(yīng)，參與炎性反應(yīng)[23]。IL-6和其受體形成IL-6/IL-6R/gp130復(fù)合體，通過(guò)跨信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活STAT3，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)答，小膠質(zhì)細(xì)胞的增生還需要經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，IL-6參與介導(dǎo)ION的免疫炎性反應(yīng)[24]。

IL-8是CXC趨化因子家族中由上皮細(xì)胞和單核—巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的一種重要的炎性介質(zhì)，作為促炎細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)過(guò)程中起著重要作用可能作為ION診斷的一個(gè)潛在的生物標(biāo)記物[25]。IL-8正常情況下人體內(nèi)含量很少，但在病理?xiàng)l件下，IL-8主要介導(dǎo)以中性粒浸潤(rùn)為主的炎癥，使血管通透性增加，改變中性粒細(xì)胞表面CD11/CD18黏附分子的表達(dá)，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，釋放溶酶體酶和氧自由基，在短時(shí)間內(nèi)快速升高[26]。

3干擾素

干擾素(interferon, IFN)是由Th1細(xì)胞分泌的一種特征性多功能促炎細(xì)胞因子[27]，在多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)中起重要作用[28]。Evangelista等[29]報(bào)道在EAE發(fā)病初期即能表達(dá)少量IFN-γ，隨著疾病的進(jìn)展逐漸達(dá)峰，而當(dāng)EAE緩解時(shí)表達(dá)下調(diào)；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IFN的水平與EAE的病情輕重相關(guān)[30]；實(shí)驗(yàn)表明[30]，EAE大鼠脊髓IFN-γ的陽(yáng)性表達(dá)量與疾病的活動(dòng)性呈正相關(guān)。這一現(xiàn)象可能是由于IFN-γ激活單核細(xì)胞，誘導(dǎo)抗原在APC的表達(dá)，促使黏附分子在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，CD4+T細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，BBB遭到破壞，促炎因子及其他有害因子引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘[31]。同時(shí)，IFN-γ能誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的iNOS誘導(dǎo)MS急性發(fā)病[32]。完整的BBB能阻礙自身反應(yīng)性T細(xì)胞進(jìn)入神經(jīng)組織內(nèi)，發(fā)揮抑炎作用。但是，IFN-γ對(duì)BBB的確切調(diào)節(jié)作用并未完全闡明[32]。研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ能上調(diào)腦內(nèi)皮細(xì)胞上的緊密連接蛋白閉鎖小帶蛋白-1(ZO-1)和閉鎖蛋白(OCLN)，并促進(jìn)封閉蛋白-5(claudin-5)向其膜表面分布，促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)Th1細(xì)胞免疫功能，抑制Th2細(xì)胞的分化和功能，IFN-γ的升高是促進(jìn)EAE的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵致病因子之一[33]。

4腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一種多肽類(lèi)促炎細(xì)胞因子，參與免疫應(yīng)答過(guò)程，自身免疫性疾病常常存在基因易感性，其基因調(diào)節(jié)區(qū)域的基因多態(tài)性可以影響TNF-α的分泌，在ION的發(fā)病機(jī)制中有重要作用[34]。TNF-α、LT-α、LT-β共同構(gòu)成TNFs，LT與TNF-α能作用于同種受體，基因?qū)W功能方面具有相關(guān)性，但來(lái)源不同，LT主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α主要由單核(MC)/巨噬細(xì)胞(marophage, M)產(chǎn)生，同時(shí)也可由Th1細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生[35]。TNF-α是信號(hào)肽家族的成員，通過(guò)與靶細(xì)胞膜上的腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)相互作用而發(fā)揮其生物學(xué)功能。TNF-α通過(guò)誘導(dǎo)主要組織相容性抗原復(fù)合物類(lèi)抗原(MHC-I類(lèi)Ag)的表達(dá)，促進(jìn)IFN-γ對(duì)MHC-II類(lèi)的誘導(dǎo)，引起星形細(xì)胞增殖，髓鞘及少突膠質(zhì)細(xì)胞受到破壞[36]。TNF-α能直接破壞髓鞘，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)隨著時(shí)間延長(zhǎng)、劑量增加，破壞作用更顯著[37]。病灶中的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是TNF-α的主要來(lái)源，病情越嚴(yán)重，TNF-α表達(dá)越多[38]。LT-α即TNF-α，主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，CD3+細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用，產(chǎn)生LT-α[39]。LT-α對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的損害作用強(qiáng)于TNF-α，LT-α作為星形細(xì)胞有絲分裂原，誘導(dǎo)脫髓鞘過(guò)程中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生[40]。研究表明視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)急性期患者TNF-α水平高于緩解期和健康對(duì)照組，ON中視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞激活產(chǎn)生細(xì)胞毒素，促進(jìn)TNF-α與TNFR1結(jié)合，導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal gaglion cells, RGCs)凋亡，引起視神經(jīng)病變，同時(shí)TNF-α誘導(dǎo)其他細(xì)胞毒物的產(chǎn)生，加重NMO患者視神經(jīng)損傷[41]。TNF在自身免疫性疾病中起免疫調(diào)節(jié)作用，急性期TNF水平升高，促進(jìn)炎性因子釋放，促進(jìn)免疫反應(yīng)；當(dāng)病情緩解時(shí)TNF下降，可以推斷經(jīng)治療在緩解期NMOSD患者是處在免疫抑制狀態(tài)[34]。研究認(rèn)為T(mén)NF水平的高低可能與其基因多態(tài)性相關(guān)，它們可通過(guò)影響細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄水平來(lái)影響其表達(dá)，引發(fā)細(xì)胞毒作用，視神經(jīng)軸索受到損傷，參與ION的發(fā)病[42-43]。

5小結(jié)

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外的眾多研究證據(jù)表明促炎細(xì)胞因子在ION的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，促炎細(xì)胞因子與ION之間有著密不可分的關(guān)系，一些靶向治療的方案可見(jiàn)報(bào)道，初步取得良好效果。但由于ION是一種復(fù)雜的疑難性免疫性疾病，其具體發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，各種促炎細(xì)胞因子、促炎細(xì)胞因子之間的相互關(guān)系有待進(jìn)一步深入研究。通過(guò)進(jìn)一步挖掘促炎細(xì)胞因子與ION之間具體的分子機(jī)制，可能為ION的診治找到新的靶點(diǎn)，為開(kāi)展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)和臨床研究提供新的思路。