他莫昔芬誘發(fā)NAFLD的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療研究

盧亞瓊 魏世鴻 董方 高力英

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

乳腺癌是女性癌癥死亡的主要原因，2018年全球約有627，000例患者死于乳腺癌［1］。內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的重要治療手段［2］，服用內(nèi)分泌藥物（他莫昔芬）的乳腺癌患者在治療過(guò)程中及后期復(fù)診中常合并有非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）。NAFLD的特點(diǎn)是肝內(nèi)脂肪積聚至少占肝臟重量的5%，雖然脂肪肝是一種良性和可逆的疾病，但嚴(yán)重者可引起肝纖維化、肝硬化、肝癌，甚至肝功能衰竭［3，4］。本文就乳腺癌患者應(yīng)用他莫昔芬治療后NAFLD的發(fā)病情況、NAFLD發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后展開(kāi)闡述，從而提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療所致毒副作用的重視，進(jìn)一步提高治療的安全性。

1 他莫昔芬與NAFLD

全球約70%的女性乳腺癌患者是激素受體陽(yáng)性（HR+）型［2］。HR陽(yáng)性的乳腺癌患者，使用激素治療能夠有效預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，提高總生存率［5］。他莫昔芬與芳香化酶抑制劑（AI）是主要的激素治療藥物，對(duì)于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，他莫昔芬是NCCN指南推薦的首選內(nèi)分泌治療藥物，其療效肯定、價(jià)格低廉［6］。他莫昔芬為合成的抗雌激素藥物，結(jié)構(gòu)類似雌激素，能與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并轉(zhuǎn)運(yùn)入核內(nèi)，阻止染色體基因開(kāi)放，從而使癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育受到抑制［7］。一項(xiàng)Meta分析顯示［8］，乳腺癌患者經(jīng)他莫昔芬連續(xù)治療5年后死亡率可降低31%。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)（ASCO）指南中建議將HR陽(yáng)性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療時(shí)間延長(zhǎng)至10年［9，10］。NAFLD是他莫昔芬治療乳腺癌常見(jiàn)的并發(fā)癥，早期無(wú)明顯癥狀，往往不被重視，隨時(shí)間進(jìn)展而加重，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果。研究表明［11］，約43%的乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)肝臟脂肪變性。國(guó)外一項(xiàng)研究將5408名接受過(guò)子宮切除的身體健康女性分為接受他莫昔芬（每日20mg）治療組或安慰劑治療組，治療時(shí)間為5年，結(jié)果表明，他莫昔芬可以降低高危人群患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是在具有代謝綜合征的超重或肥胖的女性中，發(fā)生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的風(fēng)險(xiǎn)較高［12］。

2 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

2.1 胰島素抵抗 目前為止，NAFLD的發(fā)病機(jī)制不完全清楚。胰島素抵抗被認(rèn)為在NAFLD的發(fā)病機(jī)理中扮演關(guān)鍵角色，是脂肪變性/NASH發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。胰島素抵抗可導(dǎo)致肝臟脂肪從頭合成（DNL）增加和脂肪組織脂解抑制作用受損，對(duì)于建立脂毒性、氧化應(yīng)激和炎癥級(jí)聯(lián)激活至關(guān)重要［13］。胰島素受體底物2（IRS-2）在被激活時(shí)可作為固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）的調(diào)節(jié)劑起作用，從而影響DNL。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，IRS-2及其相關(guān)的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）下調(diào)，因此SREBP-1c過(guò)表達(dá)合并DNL上調(diào)。同時(shí)，游離脂肪酸（FFA）的β氧化受到抑制，從而促進(jìn)肝臟脂質(zhì)及脂肪酸衍生的二酰基甘油、脂酰CoA或神經(jīng)酰胺積累［14］。肝細(xì)胞中的FFA可能通過(guò)絲氨酸激酶活化誘導(dǎo)胰島素信號(hào)通路缺陷，并導(dǎo)致胰島素抵抗。具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的自噬在肝臟脂肪變性中下降，從而導(dǎo)致脂質(zhì)肝臟累積的惡性循環(huán)和自噬功能的進(jìn)一步抑制［15］。在NAFLD患者中，遺傳和環(huán)境因素都會(huì)進(jìn)一步干擾胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗的維持和惡化。胰島素底物通過(guò)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物的磷酸化，例如c-jun N末端蛋白激酶1或核因子-jB激酶-b（IKKb）抑制劑；NK-κB和SOCS（細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子）的激活，可能是NAFLD患者胰島素信號(hào)傳導(dǎo)破壞的機(jī)制［16］。

2.2 “三次打擊”過(guò)程 脂肪變性是由飲食、腸道微生物群和遺傳因素之間相互作用引起，并上調(diào)脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子如甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-1），碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（chREBP）和過(guò)氧化物酶體增殖激活調(diào)節(jié)受體γ（PPAR-γ）［17］。NAFLD患者肝臟中的脂肪主要以甘油三酯（TG）的形式存在。TG由甘油和FFA酯化衍生而來(lái)，合成后TG進(jìn)入儲(chǔ)存和分泌池。FFA來(lái)自飲食、脂肪組織脂解或來(lái)自肝的DNL。FFA經(jīng)過(guò)脂酰輔酶A合成酶催化產(chǎn)生脂酰輔酶A，進(jìn)入酯化或β氧化途徑。TG本身不具有肝毒性，但反映了肝細(xì)胞不能有效處理脂肪酸而導(dǎo)致毒性脂質(zhì)代謝物累積［18］。脂肪酸（FA）主要以三?；视停═AG）的形式儲(chǔ)存在脂肪組織中。肥胖受試者能夠通過(guò)增加脂肪細(xì)胞分解FA從原來(lái)的儲(chǔ)存部位游離到骨骼和肝臟，用于再酯化形成二酰基甘油（DAG）。這些器官對(duì)FA的攝取可能是由脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATPs）和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶（FAT/CD36）促進(jìn)完成的［19］。脂肪變性通過(guò)IKKβ（NK-κB的抑制劑）的上游激活導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NK-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加。NK-κB的激活誘導(dǎo)促炎介質(zhì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素1β（IL-1β）的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子促進(jìn)Kupffer細(xì)胞的募集和激活，激活的Kupffer細(xì)胞可進(jìn)一步釋放炎癥因子TNF-α和IL-6［20］，以介導(dǎo)非酒精性脂肪肝炎中的炎癥。此外，細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）的上調(diào)在肝胰島素抵抗中發(fā)揮作用。在肥胖癥中，SOCS1和SOCS3在肝、脂肪組織和肌肉中表達(dá)升高，除了與經(jīng)典的JAK/STAT途徑激活劑有關(guān)，如細(xì)胞因子家族成員IL-6和干擾素γ（INFγ），還與非JAK/STAT激活因子的SOCS蛋白誘導(dǎo)劑相關(guān)，如TNF-α、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、白細(xì)胞抑制因子（LIF）和其他各種激素（胰島素、瘦素、抵抗素、生長(zhǎng)激素、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和催乳素）［21］。

肝臟中的多余脂肪通過(guò)其脂毒性可導(dǎo)致細(xì)胞器失效，主要是線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。如果線粒體或過(guò)氧化酶體功能無(wú)法處理增加的脂質(zhì)，呼吸氧化穩(wěn)態(tài)受損，進(jìn)一步脂質(zhì)衍生的毒性代謝產(chǎn)物、活性氧（ROS）和保護(hù)性氧化劑之間失去平衡。事實(shí)證明，胰島素抵抗、肥胖、TNF-α水平和線粒體功能障礙之間存在相關(guān)性［22］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的主要功能障礙或缺乏ATP可導(dǎo)致ER內(nèi)未折疊的蛋白質(zhì)積累，激活所謂的“未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）”。UPR導(dǎo)致c-jun末端激酶（JNK）的激活，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥和細(xì)胞凋亡［15］。NAFLD患者的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的“第三次打擊”。

2.3 雌激素在肝臟脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中的作用17β雌二醇（E2）是人體內(nèi)循環(huán)的主要雌激素，由卵巢合成并作為內(nèi)分泌激素通過(guò)性激素結(jié)合球蛋白在血漿中傳播，并被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入靶組織。E2在肝臟中典型的生物學(xué)作用機(jī)制涉及與類固醇核激素受體、雌激素受體α（ERα）或雌激素受體β（ERβ）的結(jié)合。ERα和ERβ可通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合間接結(jié)合基因組位點(diǎn)，ERα與NK-κB的亞基c-rel相互作用，阻止NK-κB促進(jìn)IL-6的表達(dá)。根據(jù)配體的存在，ERα可以共抑制或共激活fos/jun介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。ERα在肝臟中可以作為IL-1β基因轉(zhuǎn)錄的共調(diào)解因子［23］。使用肝細(xì)胞中ERα缺乏的小鼠模型，顯示雌激素降低肝內(nèi)脂質(zhì)的能力喪失，證明雌激素與ERα的直接作用來(lái)降低肝內(nèi)TG含量。ERα的喪失導(dǎo)致脂質(zhì)合成基因表達(dá)上調(diào)、雌激素調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的其他靶基因受損［24，25］。此外，雌激素-ERα調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝被證明是通過(guò)miRNA-125b起作用［26］。雌激素信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)肝臟脂肪變性的保護(hù)機(jī)制包括減少DNL。使用染色質(zhì)免疫共沉淀（CHIP-on-CHIP）和微陣列方法組合，Gao［27］等鑒定ERα與染色質(zhì)中DNA完整的結(jié)合區(qū)域，包括脂質(zhì)生物合成和脂肪酸代謝在內(nèi)的一共19種基因類別。此外，E2還可通過(guò)維持乙酰輔酶A羧化酶（ACC）磷酸化來(lái)抑制脂肪生成。E2治療也可能促進(jìn)肝臟中FA的氧化，E2誘導(dǎo)CPT-1的mRNA水平上調(diào)，CPT-1是將FA轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中用于β氧化的蛋白質(zhì)［23］。雌激素缺乏導(dǎo)致FA向肝臟遞送增加和雌激素介導(dǎo)的VLDL-TG輸出減少。為提高雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的總體生存率和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，建議使用激素療法。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑，以依賴于靶組織的方式與ER結(jié)合作為部分激動(dòng)劑或拮抗劑，是最廣泛使用的內(nèi)分泌療法之一。缺乏雌激素信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)肝臟TG聚積并導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗。確切的機(jī)制不完全清楚，可能與對(duì)FA的β氧化和線粒體呼吸抑制有關(guān)［28］。

3 治療

乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌藥物治療期間發(fā)生脂肪肝若早期不干預(yù)，進(jìn)展后會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和治療療程。目前主要的治療手段是通過(guò)改善患者的胰島素抵抗、合理的使用保肝藥物等方法進(jìn)一步維持機(jī)體能量代謝和抗氧化等的平衡。研究表明［29］，乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療時(shí)服用雙環(huán)醇片可以保護(hù)肝臟功能，降低脂肪肝的發(fā)生率。Chang［30］等學(xué)者對(duì)266名接受他莫昔芬治療的乳腺癌患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)初始BMI≥22kg/m2是他莫昔芬相關(guān)NAFLD的潛在危險(xiǎn)因素，相反，每周運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間≥150分鐘可降低NAFLD風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生在使用他莫昔芬的同時(shí)，應(yīng)注意上述高危人群，鼓勵(lì)這些患者增加鍛煉頻率和持續(xù)時(shí)間，以減少與他莫昔芬相關(guān)的NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。此外，定期監(jiān)測(cè)超聲檢查和肝功能對(duì)保護(hù)乳腺癌患者的整體健康至關(guān)重要。維生素E是一種強(qiáng)效抗氧化劑，已作為NAFLD的一種治療手段，具體機(jī)制尚不明確［31］。近年來(lái)，一種可以更好降低甘油三酯活性的新型選擇性PPARα激動(dòng)劑（K-877）目前處于2期臨床試驗(yàn)中，在一項(xiàng)對(duì)423例高甘油三酯血癥患者的研究中，K-877在加入他汀類藥物后顯著降低肝酶，對(duì)于治療NAFLD/NASH這是一個(gè)有希望的發(fā)現(xiàn)，值得我們?nèi)ミM(jìn)一步探索［32-33］。目前隨著抗纖維化、抗細(xì)胞凋亡和免疫療法等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的廣泛開(kāi)展，為NAFLD提供了安全有效的治療新思路。

4 預(yù)后

目前，關(guān)于服用他莫昔芬治療后誘發(fā)NAFLD與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的報(bào)道仍存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［34］，NAFLD改善了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）治療的激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的DFS，通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，SERM相關(guān)的NAFLD是改善乳腺癌患者DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。然而國(guó)外一項(xiàng)研究則表明［35］，相比于非NAFLD組，接受他莫昔芬治療后出現(xiàn)NAFLD乳腺癌患者組的DFS更差，但是，兩組之間OS沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

5 小結(jié)

他莫昔芬治療激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的療效肯定，但對(duì)于服用他莫昔芬后誘發(fā)的NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前不完全清楚。因此，如何正確的預(yù)防和治療他莫昔芬誘發(fā)的NAFLD仍是一大難題，還需要國(guó)內(nèi)外大量研究為其治療提供依據(jù)。臨床醫(yī)生在關(guān)注抗腫瘤療效的同時(shí)，也不應(yīng)該忽視治療期間藥物的毒性管理。在制定乳腺癌治療方案時(shí)，要結(jié)合患者自身情況，用藥后反應(yīng)及是否有高危因素等情況，權(quán)衡利弊，選擇合適的治療方案，獲得最佳治療效果。