新型冠狀病毒肺炎疫情期間婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療的思考

石雯，王茂彩，陳姍

腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作為腹腔內(nèi)腫瘤的治療手段之一，最初應(yīng)用于消化道腫瘤腹膜腔轉(zhuǎn)移者，目前已廣泛應(yīng)用于婦科惡性腫瘤領(lǐng)域，尤其在婦科惡性腫瘤晚期腹腔轉(zhuǎn)移和惡性腹水的控制方面獲益明顯。2019年12月以來，新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）肺炎（COVID-19）在我國及境外多個國家流行，婦科惡性腫瘤患者是易感的高危人群，現(xiàn)對如何在疫情期間最大程度地降低或避免患者、家屬及醫(yī)護人員之間的交叉感染，安全有效地開展HIPEC進行綜述。

1 COVID-19與HIPEC概述

1.1 COVID-19 我國國家衛(wèi)生健康委員會將2019-nCoV感染的肺炎命名為COVID-19，其作為急性呼吸道傳染病已被我國納入乙類傳染病范疇，按照甲類傳染病處理，2020年2月11日世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）宣布由 2019-nCoV引發(fā)的疾病稱為2019冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019）”[1-3]。2019-nCoV 屬于 β 屬冠狀病毒，所有人群對其普遍易感。COVID-19主要通過呼吸道飛沫及密切接觸傳播，也存在氣溶膠、糞口等傳播途徑可能，潛伏期為1～14 d，多數(shù)為 3～7 d，極個別病例的潛伏期可長達24 d，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，也可伴有鼻塞、流涕、咽痛和或腹瀉等癥狀[3-5]。

1.2 HIPEC概述 HIPEC是通過一定的溫度、在一段時間內(nèi)將配有化療藥物的灌注液通過不斷循環(huán)灌注到腫瘤患者腹腔內(nèi)來進行腹腔內(nèi)腫瘤治療的一種技術(shù)手段[6-7]。HIPEC自1980年被Spratt等[8]首次報道后，此項技術(shù)不斷被完善并加以改進創(chuàng)新，目前已廣泛應(yīng)用于婦科惡性腫瘤晚期的腹腔轉(zhuǎn)移和惡性腹水的控制方面，初治型卵巢癌、鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌、初治后發(fā)生復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者應(yīng)用HIPEC均有獲益[6-7]。van Driel等[9]研究發(fā)現(xiàn)，進行新輔助化療和滿意的間歇性減滅術(shù)后進行靜脈化療加1次HIPEC治療組患者，其中位無復(fù)發(fā)生存時間及中位總生存時間均較單純進行靜脈化療組患者明顯延長。2019年3月美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的卵巢癌（包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌）指南中，也將HIPEC技術(shù)作為晚期卵巢癌新輔助化療和滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的一線治療方式之一[10]。

2 COVID-19疫情期間婦科惡性腫瘤HIPEC注意事項

HIPEC對改善婦科惡性腫瘤患者預(yù)后的意義重大，而婦科惡性腫瘤患者作為COVID-19疫情期間的特殊群體，因所罹患疾病屬于消耗性疾病，且經(jīng)歷過重大手術(shù)、放療、化療等治療后，其免疫力低下，自身對各種病原體感染的防御能力下降，比一般人群更容易感染2019-nCoV[1，11]。因此，作為婦科惡性腫瘤治療進程中的重要一步，HIPEC在COVID-19疫情期間如何能夠安全有效地開展是目前亟需解決的問題，現(xiàn)將相關(guān)注意事項詳述如下。

2.1 HIPEC的COVID-19篩查 COVID-19疫情期間患者入院前應(yīng)當(dāng)依據(jù)最新版COVID-19診療指南和防控方案，嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)篩查流程。常用篩查項目包括：有無發(fā)熱（體溫＞37.3℃）、流行病學(xué)史問診、胸部影像學(xué)檢查如胸部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、血液分析（2019-nCoV 感染患者多表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?、或淋巴細(xì)胞計數(shù)減少）、C反應(yīng)蛋白、血沉、降鈣素原、D-二聚體、2019-nCoV核酸檢測及血清學(xué)檢查等。其中流行病學(xué)史問診內(nèi)容包括：①14 d內(nèi)有無武漢市及周邊地區(qū)或國內(nèi)其他疫區(qū)的旅行史或居住史、以及境外其他有疫情病例報告國家（如意大利、美國、西班牙、德國、伊朗、韓國、日本等）旅行史或居住史；②14 d內(nèi)有無接觸過2019-nCoV感染者（核酸檢測陽性者）；③14 d內(nèi)有無接觸過曾來自武漢市及周邊地區(qū)或國內(nèi)外其他疫區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；④聚集性發(fā)病[2周內(nèi)在小范圍場所出現(xiàn)2例及以上發(fā)熱和（或）呼吸道癥狀的病例，小范圍場所包括家庭、辦公室、學(xué)校班級等][3，12]。

COVID-19疫情期間進行婦科惡性腫瘤HIPEC需根據(jù)病情進行綜合考慮。在嚴(yán)格遵循疫情防控的各項措施下，啟動多學(xué)科協(xié)作（multidisciplinary team，MDT）診療機制，與腫瘤內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、外科、放療科、麻醉科、醫(yī)院感染管理科、隔離病房、發(fā)熱門診等科室聯(lián)合會診討論評估患者病情，制定個性化診療方案，兼顧疫情防控與腫瘤治療的平衡，盡量確保疫情期間婦科惡性腫瘤患者獲得最佳診治[13-14]。婦科惡性腫瘤HIPEC期間一旦感染上2019-nCoV易發(fā)展成為重癥，治療原則“避輕就重”、以治療2019-nCoV感染為主，待感染控制穩(wěn)定后再詳細(xì)制定后續(xù)診療方案。若確定為COVID-19疑似或確診患者，應(yīng)在確保轉(zhuǎn)運安全的前提下立即按照COVID-19診療最新相關(guān)規(guī)定及時轉(zhuǎn)運至具備隔離條件和防護條件的定點醫(yī)院進行隔離治療，疑似病例單間隔離，確診病例可收治在同一病房，危重癥病例應(yīng)盡快收入重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU），待 COVID-19 治愈后再考慮行HIPEC治療；經(jīng)篩查排除COVID-19的患者，可根據(jù)病情嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證后再行決定可否進行婦科惡性腫瘤相關(guān) HIPEC 治療[1，3，15]。

2.2 HIPEC的適應(yīng)證與禁忌證

2.2.1 適應(yīng)證 用于預(yù)防和治療婦科腫瘤腹膜腔種植轉(zhuǎn)移為主，包括卵巢癌的初治治療、復(fù)發(fā)性卵巢癌治療、婦科其他惡性腫瘤（宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮肉瘤、外陰癌和陰道癌等）伴有腹水或腹膜腔播散轉(zhuǎn)移治療，以及婦科惡性腫瘤導(dǎo)致的難治性胸腹水的姑息治療[6，9]。

2.2.2 禁忌證 各種原因?qū)е碌母骨粌?nèi)廣泛粘連、腹腔嚴(yán)重感染等感染性疾??；完全性腸梗阻；吻合口術(shù)后愈合不良可能包括水腫、缺血、張力明顯等；肝腎功能明顯障礙、心腦功能明顯障礙；出血傾向以及嚴(yán)重凝血功能障礙；膽汁阻塞；輸尿管梗阻；生命體征不平穩(wěn)；惡病質(zhì)等；此外，年齡75歲及以上屬于相對禁忌證[6-7]。

2.3 HIPEC治療注意事項

2.3.1 HIPEC治療開始時機及治療理念 HIPEC治療原則上應(yīng)盡早開始，推薦在術(shù)后1周內(nèi)完成，也可選擇在初治手術(shù)結(jié)束后利用手術(shù)麻醉尚未結(jié)束時馬上給予HIPEC[6-7]。COVID-19疫情期間行婦科惡性腫瘤手術(shù)應(yīng)根據(jù)病情危急程度進行分類處理：①婦科惡性腫瘤合并破裂、出血、蒂扭轉(zhuǎn)、感染等需行急診手術(shù)，應(yīng)以挽救患者生命為第一要務(wù)，先進行院內(nèi)急救，手術(shù)期做好醫(yī)患防護（建議三級防護），手術(shù)方式盡量選擇開腹手術(shù)，減少因使用電刀或超聲刀等器械而可能造成的氣溶膠傳播，病情穩(wěn)定后盡快完善COVID-19相關(guān)篩查，不建議術(shù)后進行HIPEC治療[1，14，16]。②婦科惡性腫瘤需行限期手術(shù)，應(yīng)根據(jù)病情進行分層處理：對于癌前病變患者，診療可放寬至疫情平穩(wěn)后；對于早期患者，建議根據(jù)腫瘤特點和疫情進展妥善安排后續(xù)診療時間；對于晚期或病情進展迅速且有手術(shù)機會患者，經(jīng)仔細(xì)病情評估（患者身體狀況、免疫狀態(tài)、手術(shù)風(fēng)險、術(shù)中出血及術(shù)后感染等）及充分排除COVID-19后，在風(fēng)險可控情況下建議盡快安排手術(shù)治療[1，17]。惡性腫瘤根治術(shù)患者，在排除COVID-19及禁忌證后，術(shù)后早期可行HIPEC治療；惡性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者，由于所實施手術(shù)復(fù)雜、手術(shù)創(chuàng)傷大、疫情期間危重癥救治能力有限等，不建議開展超大型手術(shù)治療，若經(jīng)病情評估可耐受藥物治療，權(quán)衡利弊后可選擇先行化療或靶向治療，條件許可后再行后續(xù)治療；惡性腹腔積液且無并發(fā)癥患者建議先進行腫瘤內(nèi)科相關(guān)治療，延遲實施HIPEC 治療[1，14]。

COVID-19疫情期間HIPEC治療建議嚴(yán)格執(zhí)行“一患一室”制度，設(shè)立獨立腹腔熱灌注室或單人病房進行治療[1]。治療過程中通過精準(zhǔn)控溫、精準(zhǔn)定位及精準(zhǔn)清除三大理念，達到最大程度上安全有效地實施HIPEC技術(shù)。HIPEC治療前精準(zhǔn)定位：將一共4根熱灌注管分別置于上下兩側(cè)腹壁，在腹腔內(nèi)交叉放置，向上置于肝腎隱窩和肝脾隱窩，向下置于盆底兩側(cè)[6-7]。需手術(shù)患者的腹腔熱灌注管放置一般在術(shù)中完成，疫情期間為盡量避免手術(shù)暴露及交叉感染風(fēng)險，針對HIPEC前無需行外科手術(shù)類患者也可優(yōu)先選擇超聲引導(dǎo)下腹腔置管。HIPEC治療過程中精確控溫是指整個治療過程恒溫至43℃[18]，要求控溫精度±0.5℃、測溫精度≤±0.1℃。HIPEC治療通過在婦科腫瘤患者的腹腔局部運用精準(zhǔn)定位、精準(zhǔn)控溫的方式進行循環(huán)熱灌注，從而達到精準(zhǔn)清除病灶的目的[6-7]。

2.3.2 HIPEC治療期間的監(jiān)測指標(biāo) HIPEC治療全程需要監(jiān)測患者生命體征，記錄24 h出入量，隨時對灌注液的出入量進行調(diào)整，使灌注液體在腹腔內(nèi)循環(huán)全程保持通暢；HIPEC治療期間可能誘發(fā)血糖升高，這可能與選擇含糖溶液作為灌注液、應(yīng)激反應(yīng)以及HIPEC治療前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等相關(guān)[6，19]，因此治療期間的血糖監(jiān)測也是必要的。

HIPEC治療期間患者可能出現(xiàn)發(fā)熱，一般體溫≤38.5℃，無需特殊處置。2019-nCoV疫情期間患者若出現(xiàn)發(fā)熱情況，要明確發(fā)熱原因，對是否為2019-nCoV感染以及是否合并HIPEC后感染等不良反應(yīng)進行仔細(xì)鑒別，鑒別診斷內(nèi)容包括：患者及陪護家屬14 d內(nèi)流行病學(xué)史，發(fā)熱、咳嗽、咽痛、腹瀉等癥狀，血液分析（白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)等），C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等檢驗結(jié)果。對不能除外2019-nCoV感染者應(yīng)當(dāng)盡早隔離，再次完善COVID-19核酸檢測，必要時再次進行胸部CT檢查并請感染科專家會診，COVID-19疑似或確診病例一旦確定，應(yīng)當(dāng)及時按標(biāo)準(zhǔn)上報，并按轉(zhuǎn)運流程執(zhí)行及處理[1，7]。對于不明原因發(fā)熱患者，應(yīng)當(dāng)提高防護級別，進行單間隔離觀察。HIPEC治療后患者可能出現(xiàn)化療后骨髓抑制，COVID-19疫情期間針對高危人群（前次化療重度骨髓抑制及伴有發(fā)熱、出血患者，老年女性），建議預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulomacrocytic colony stimulating factor，GM-CSF），以避免嚴(yán)重骨髓抑制導(dǎo)致的免疫力低下，進一步降低2019-nCoV感染風(fēng)險[1，17]。此外，進行HIPEC期間還有可能出現(xiàn)多汗、心率增快、腹痛腹瀉等不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)積極對癥處置[6]。

2.3.3 HIPEC治療期間的醫(yī)患防護 疫情期間需嚴(yán)格執(zhí)行《醫(yī)療機構(gòu)消毒技術(shù)規(guī)范》及《醫(yī)院空氣凈化管理規(guī)范》，對診療場所、醫(yī)療器械、患者用物等進行清潔消毒，加強治療室內(nèi)通風(fēng)，及室內(nèi)空氣消毒如紫外線照射消毒等。每次治療結(jié)束后需使用2 000 mg/L含有效氯消毒液按照自上而下、從污染輕到污染重的原則對室內(nèi)所有治療設(shè)備（熱灌注機器、心電監(jiān)護等）表面擦拭消毒，作用30 min后進行清水擦拭。醫(yī)護人員在診療過程中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格依據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會《醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)新型冠狀病毒感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（第一版）》標(biāo)準(zhǔn)做好個人防護，強化接觸傳播、飛沫傳播和空氣傳播的感染防控，正確選擇和佩戴口罩、手衛(wèi)生是感染防控的關(guān)鍵，盡量避免自身污染和醫(yī)院交叉感染等情況發(fā)生[20-21]。病區(qū)應(yīng)加強患者及家屬在院管理及疫情宣教，提高患者自我防護意識，要求住院患者每日進行健康狀況監(jiān)測（體溫檢測等）、佩戴醫(yī)用口罩、正確實施咳嗽禮儀、注意手衛(wèi)生、加強營養(yǎng)、有效減少接觸傳播，治療期間避免出現(xiàn)患者2019-nCoV感染；盡量不留陪護家屬，特殊病情需留陪護家屬原則上只允許固定1人陪護，住院患者及陪護人員需簽署法律責(zé)任告知書以聲明承擔(dān)瞞報的法律責(zé)任，陪護家屬需行COVID-19相關(guān)排查后方可允許陪護，疫情期間病房拒絕其他家屬探視[1，16]。

3 婦科惡性腫瘤患者HIPEC術(shù)后隨訪及健康指導(dǎo)

COVID-19疫情期間婦科腫瘤患者HIPEC術(shù)后依然需要嚴(yán)密隨訪復(fù)查，并做好后續(xù)診療措施的交代，如無需特殊診療操作，隨診也可以通過電話復(fù)診，視頻復(fù)診、網(wǎng)絡(luò)在線咨詢等方式進行，盡可能地避免人員聚集現(xiàn)象。除非必要的外出就醫(yī)，建議患者嚴(yán)格居家，勤洗手，均衡營養(yǎng)，規(guī)律作息，鼓勵適當(dāng)運動、避免劇烈運動，從而增強自身免疫力，降低疫情期間出現(xiàn)交叉感染可能[1，17]。2019-nCoV傳播性強、范圍廣、人群普遍易感，以及自身對所患腫瘤疾病的恐懼等因素使得患者在HIPEC期間出現(xiàn)心理障礙的風(fēng)險增加，包括恐懼、焦慮、多疑、抑郁等，不良心理狀態(tài)也會促進腫瘤進展惡化，因此，疫情期間在對婦科惡性腫瘤患者HIPEC治療及后續(xù)的隨診過程中，也需進行良好的心理疏導(dǎo)，從而有效緩解患者心理壓力，維護患者心理健康，促使后續(xù)診療的順利開展[22-23]。

4 結(jié)語

綜上所述，COVID-19期間對婦科惡性腫瘤患者進行HIPEC需謹(jǐn)慎，應(yīng)嚴(yán)格把控適應(yīng)證和禁忌證，在進行診療前需對患者病情進行全面評估并與患者及家屬溝通相關(guān)診療意見，嚴(yán)格執(zhí)行COVID-19篩查流程，盡可能將進行HIPEC治療期間2019-nCoV感染可能降到最低，保證婦科惡性腫瘤患者安全高效地進行HIPEC治療。