早發(fā)性卵巢功能不全基因檢測(cè)的研究進(jìn)展

盧秋敏，姚吉龍

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI） 曾被稱為卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），是指在預(yù)期的絕經(jīng)年齡（傳統(tǒng)上為51歲）之前停止月經(jīng)，為40歲以下女性的原發(fā)性性腺功能減退，主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、雌激素水平降低和促性腺激素水平升高。因既往POF無(wú)法反應(yīng)卵巢功能衰退的變化過(guò)程，并且給患者增加心理負(fù)擔(dān)，現(xiàn)已被替換為POI。POI是一種異質(zhì)性、病因復(fù)雜的疾病，發(fā)生率約占40歲以下女性的1%[1]，30歲以下女性約為0.1%，20歲以下女性約為1/10 000[2]；在原發(fā)性閉經(jīng)患者中占10%～28%，繼發(fā)性閉經(jīng)患者中占4%～18%[3]。

基因多態(tài)性及變異可能是POI的重要病因，主要涉及X染色體異常、基因突變、線粒體功能障礙等方面，POI相關(guān)致病候選基因主要集中在DNA損傷修復(fù)、同源重組和減數(shù)分裂等方面，新一代基因測(cè)序技術(shù)加強(qiáng)了對(duì)POI遺傳因素的了解?，F(xiàn)綜合國(guó)內(nèi)外POI基因檢測(cè)進(jìn)展，對(duì)POI發(fā)病的遺傳學(xué)病因研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 POI的家族聚集性

目前多種因素可以導(dǎo)致POI，如遺傳因素、自身免疫性疾病、感染、環(huán)境因素及醫(yī)源性因素，還有50%～90%的POF患者因病因不明被稱為特發(fā)性POI。其中約10%～13%的POI患者存在染色體異常[4]，通過(guò)細(xì)胞遺傳學(xué)、細(xì)胞基因組學(xué)和外顯子測(cè)序等方法，可揭示20%～25%POI患者的遺傳學(xué)病因主要為X染色體異常。約有12.7%～28.5%的POI患者有家族史，約5%的POI患者有明顯的家族早絕經(jīng)史，提示其存在家族聚集性。

2 染色體異常與POI

染色體異常是POI的主要致病原因，其中以X染色體異常較為常見。雖在POI患者中常染色異常報(bào)告相對(duì)罕見，但也不容忽視。

2.1 X染色體 X染色體在維持卵巢發(fā)育和功能方面起著至關(guān)重要的作用，X染色體異常發(fā)生率約占POF病例總數(shù)的13%[2]，占染色體異常的88%[5]，這突出了X染色體在卵巢功能中的重要性，最常見的異常如單體、三體、易位、缺失和拷貝數(shù)變異。X染色體異常對(duì)卵巢功能的影響機(jī)制可能是通過(guò)逃避X染色體失活的基因單倍劑量不足、重排對(duì)鄰近基因“位置效應(yīng)”的影響、非特異性擾亂減速分裂同源染色體配對(duì)或是表觀修飾效應(yīng)改變等機(jī)制，加速卵泡閉鎖，進(jìn)而引起卵巢功能衰竭。POI多伴有X染色體數(shù)目異常，因此建議對(duì)非醫(yī)源性POI患者常規(guī)進(jìn)行染色體核型篩查[6]。

2.1.1 X染色體數(shù)目異常 X染色體數(shù)目異常包括45,X及47,XXX。45,X是Turner綜合征的典型核型，常表現(xiàn)為卵巢發(fā)育不良和原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，其卵巢特征性地由少量結(jié)締組織和沒有卵泡或僅少數(shù)閉鎖性卵泡組成，即條紋性腺。Turner綜合征的發(fā)病機(jī)制可能與卵泡加速閉鎖有關(guān)，其在自發(fā)性流產(chǎn)中約占10%，約2 500例活產(chǎn)中有1例，這使得Turner綜合征成為導(dǎo)致POI最常見的X染色體異常[7]。生殖細(xì)胞閉鎖和卵巢衰竭程度因嵌合程度而異，即卵巢功能表型的相關(guān)機(jī)制與其基因劑量相關(guān)，因此在原發(fā)性閉經(jīng)的患者中以無(wú)嵌合體的X單體更加常見。2014年Castronovo等[8]提出當(dāng)整倍體細(xì)胞嵌合率為10%時(shí)可以作為青春期自然發(fā)育的預(yù)測(cè)指標(biāo)。47,XXX較為少見，發(fā)生率約為1.5%～3.8%[9]，其確診率低，約10%，臨床表現(xiàn)多為月經(jīng)過(guò)少、繼發(fā)性閉經(jīng)和圍絕經(jīng)期提前，或合并泌尿系統(tǒng)畸形，且常伴發(fā)自身免疫性疾病，如甲狀腺或腎上腺疾病。推測(cè)X三體可能引起減數(shù)分裂障礙和（或）逃避X染色體失活的基因過(guò)度表達(dá)，從而導(dǎo)致卵巢功能衰竭。

2.1.2 X染色體結(jié)構(gòu)異常 X染色體缺失、倒置、重復(fù)及X染色體與常染色體的平衡易位是導(dǎo)致POI發(fā)生的原因。X染色體上的 Xq13.3～Xq27和Xp11.1～p21片段與眾多POI病例報(bào)道相關(guān)，是影響卵巢功能的關(guān)鍵區(qū)域。X染色體短臂的缺失通常導(dǎo)致原發(fā)性閉經(jīng)，而X染色體長(zhǎng)臂的缺失可導(dǎo)致原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)。許多細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明，X染色體長(zhǎng)臂在排卵缺陷中的作用大于X染色體短臂。

2.1.2.1 X染色體長(zhǎng)臂結(jié)構(gòu)異常 既往對(duì)Xq缺失和X-常染色體易位的研究發(fā)現(xiàn)，Xq存在卵巢功能和生殖壽命所必需的關(guān)鍵區(qū)域Xq13.3～Xq26/Xq27，此區(qū)域又分別被命名為POF1（Xq26～Xq28）和POF2（Xq13～Xq21），且多數(shù)平衡易位斷裂點(diǎn)位于POF2區(qū)域。報(bào)道稱，無(wú)論X染色體長(zhǎng)臂缺失的大小如何，大部分患者都有月經(jīng)稀發(fā)，其次是繼發(fā)性閉經(jīng)或卵巢功能衰竭。有研究表明若出現(xiàn)X染色體長(zhǎng)臂末端區(qū)域缺失，可導(dǎo)致單倍劑量不足，X染色體失活逃逸基因可能影響卵巢功能，更容易出現(xiàn)POI，提示X染色體長(zhǎng)臂的缺失可能通過(guò)改變?nèi)旧w失活導(dǎo)致POF。目前已知的X染色體長(zhǎng)臂上與POI相關(guān)的候選基因包括孕激素受體膜組分1（PGRMC1）、BCL6共抑制因子樣蛋白 1（BCORL1）、氨基肽酶 P2（XPNPEP2）、AT2、脆性 X 智力低下 1（FMR1）、XIST、DIAPH2、DACH2、卵巢早衰蛋白 1B（POF1B）等，亦或可通過(guò)表觀修飾效應(yīng)導(dǎo)致基因功能的異常。

2.1.2.2 X染色體短臂結(jié)構(gòu)異常 X染色體短臂上與POI相關(guān)的一個(gè)重要區(qū)域?yàn)閄p11.1～Xp21，其中與POI發(fā)病有關(guān)的基因包括泛素特異性蛋白酶9X（USP9X）、X染色體耦聯(lián)鋅指蛋白（ZFX）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（BMP15）等。另外X染色體短臂Xp22.2重復(fù)區(qū)域包括矮小同源盒基因（SHOX）和卡爾曼綜合征基因（KAL），可能與POI發(fā)生機(jī)制有關(guān)。推測(cè)SHOX基因的重復(fù)可能在染色體減數(shù)分裂中改變X染色體的配對(duì)，進(jìn)而耗竭卵母細(xì)胞。

2.2 常染色體 目前常染色體異常與POI的相關(guān)性尚無(wú)定論。常染色體上存在激素相關(guān)基因，如雌激素受體 α（ESRα）、黃體生成激素受體（LHR）、卵泡刺激素受體（FSHR）、抑制素α亞基基因（INHA）等與POI的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。常染色體上還有許多其他基因控制卵泡的凋亡和功能，如BAX、B細(xì)胞淋巴瘤因子2（BCL2）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1B（CDKN1B）、細(xì)胞色素P450芳香化酶（CYP19A1）、ESR1、叉頭轉(zhuǎn)錄因子2（FOXL2）、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶2（CASP2）和CASP3。目前報(bào)道的POI患者相關(guān)常染色體異常核型有 46，XX，t（2；15）（q32．3；q13．3）、46，XX，t（2；11）、45，XX，t（13；14）、46，XX，t（1；4）和46，XX，t（5；13）（q13；q14）等[10-11]。

3 基因突變與POI

目前研究發(fā)現(xiàn)，許多基因在卵巢發(fā)育過(guò)程及POI進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但是在不同的研究中結(jié)論不一。

3.1 卵泡形成過(guò)程中調(diào)控的信號(hào)通路 雌性哺乳動(dòng)物的生殖壽命主要取決于原始卵泡池的大小。在卵母細(xì)胞形成過(guò)程中，可通過(guò)卵泡激活將休眠中的卵泡招募進(jìn)入生長(zhǎng)中的卵泡池發(fā)育，隨后進(jìn)一步發(fā)育成為成熟卵泡，這一過(guò)程依賴許多信號(hào)通路[12]，如細(xì)胞增殖、存活、遷移、代謝的基礎(chǔ)信號(hào)通路同源性磷酸酶張力蛋白-磷酯酰肌醇3激酶（PTEN-PI3K）通路，決定了始基卵泡生長(zhǎng)的最終命運(yùn)；動(dòng)物模型還發(fā)現(xiàn)阻斷Rictor/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（mTORC2）通路會(huì)導(dǎo)致卵泡閉鎖加速、功能性卵泡大量流失、性激素分泌異常等[13]；結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1（Tsc）/mTORC1通路與PTEN-PI3K通路可以對(duì)始基卵泡發(fā)揮協(xié)同作用[14]；Hippo通路在始基卵泡激活前后的組分表達(dá)有明顯差異[15]，這些信號(hào)通路相互協(xié)同、制約，維持女性正常的生殖壽命。

3.2 POI相關(guān)候選基因 目前發(fā)現(xiàn)與POI相關(guān)的候選基因多達(dá)百個(gè)，但已經(jīng)證實(shí)與POI相關(guān)的基因僅有2個(gè)——FMR1和BMP15。這些候選基因多是在散發(fā)單個(gè)患者或家庭、散發(fā)人群或動(dòng)物模型中確定的，存在樣本量偏小、研究對(duì)象分類不明確等問(wèn)題，導(dǎo)致無(wú)法在獨(dú)立樣本試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。以下將從傳統(tǒng)的遺傳學(xué)分析技術(shù)和全新的基因測(cè)序技術(shù)兩個(gè)方面對(duì)已發(fā)現(xiàn)的POI相關(guān)候選基因進(jìn)行介紹。

3.2.1 傳統(tǒng)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)POI相關(guān)候選基因 從原始卵泡到初級(jí)卵泡的轉(zhuǎn)變包括卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)、顆粒細(xì)胞從扁平向立方狀的分化以及卵泡膜細(xì)胞的再生。目前對(duì)動(dòng)物模型的研究為POI提供了大量候選基因。

在原始生殖細(xì)胞遷移和增殖階段，POU5F1是一種維持胚胎干細(xì)胞多潛能性的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其編碼Octamer結(jié)合蛋白4（OCT4）參與干細(xì)胞的自我更新。2007年Choi等[16]發(fā)現(xiàn)POU5F1轉(zhuǎn)錄因子在NOBOX基因敲除的卵巢中的表達(dá)較未敲除的卵巢下調(diào)了30倍以上。2011年Wang等[17]首次對(duì)115例中國(guó)女性POI患者和149例健康對(duì)照者進(jìn)行了POU5F1外顯子區(qū)的擴(kuò)增和測(cè)序，發(fā)現(xiàn)1例錯(cuò)義突變p.P13T。雖然POU5F1在卵泡發(fā)育中的作用尚不清楚，但其在新生卵巢中的重新表達(dá)可能是建立卵子重編程潛能的關(guān)鍵。

在始基卵泡形成和活化階段，動(dòng)物模型最早發(fā)現(xiàn) FIGLA（factor in the germline α）是卵泡形成必不可少的轉(zhuǎn)錄因子之一，若將其敲除可觀察到小鼠雖有原始生殖細(xì)胞遷移和增殖，但無(wú)法產(chǎn)生原始卵泡。人類胚胎早在14周時(shí)原始卵母細(xì)胞也表達(dá)同源性FIGLA，在POI患者中發(fā)現(xiàn)存在FIGLA雜合子突變[18]，提示FIGLA單倍劑量不足可導(dǎo)致POI。精卵發(fā)生特異堿性螺旋-環(huán)-螺旋蛋白1（SOHLH1）是目前所知的最早調(diào)控卵細(xì)胞發(fā)育成熟的轉(zhuǎn)錄因子[19-20]，能誘導(dǎo)卵母細(xì)胞特異性基因的表達(dá)，并與SOHLH2共同抑制原始卵泡的激活，基因缺失可導(dǎo)致快速的原始卵泡激活和卵泡死亡并導(dǎo)致POI。LIM同源盒基因8（Lhx8）編輯產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟所必需的多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄激活。Lhx8和NOBOX基因的表達(dá)受SOHLH1與SOHLH2調(diào)控。NOBOX是一種保守的同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在原始卵泡到第二次減數(shù)分裂中期（MⅡ）卵母細(xì)胞中均有表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)BMP15、生長(zhǎng)分化因子9（GDF9）、叉頭轉(zhuǎn)錄因子O3（FOXO3）等蛋白表達(dá)維持始基卵泡池的穩(wěn)定[21]，敲除NOBOX基因的動(dòng)物模型表現(xiàn)為卵母細(xì)胞加速丟失。已證實(shí)NOBOX基因缺失與高加索婦女發(fā)生POI相關(guān)[22]。PTEN基因通過(guò)PTEN-PI3K信號(hào)通路控制卵母細(xì)胞生長(zhǎng)，主要抑制原始卵泡過(guò)早激活。研究發(fā)現(xiàn)，使用PTEN抑制劑可激活原始卵泡，若在此途徑進(jìn)行藥物干預(yù)有望改善卵巢儲(chǔ)備功能，激活因促性腺激素抵抗所致閉鎖的卵泡，這種名為原始卵泡體外激活技術(shù)（in vitro activation of primordial follicles，IVA）的治療方法在POI患者不孕癥治療的研究領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展[23]，其可抑制Hippo信號(hào)通路并已有成功妊娠的報(bào)道[24]。FOXO3為含有DNA結(jié)合域（FOX域）的轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)控制CDKN1B間接抑制原始卵泡的激活，維持卵巢中始基卵泡的靜息狀態(tài)，并參與蛋白激酶B（AKT）/FOXO3信號(hào)通路中的氧化應(yīng)激機(jī)制[25]。CDKN1B基因又稱為P27或KIP1基因，可抑制卵泡募集，促進(jìn)卵泡閉鎖，維持始基卵泡處于靜息狀態(tài)[26]，若突變會(huì)導(dǎo)致早期原始卵泡激活。另外Tsc1、Tsc2基因編碼形成Tsc1/Tsc2復(fù)合物負(fù)向調(diào)節(jié)mTORC1的功能。

在卵泡發(fā)育階段，GDF9和BMP15基因編碼影響顆粒細(xì)胞分化功能生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而影響卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能。GDF9基因可促進(jìn)顆粒細(xì)胞的增殖與卵泡膜細(xì)胞的分泌，從而影響卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能。BMP15基因是卵巢內(nèi)旁分泌調(diào)節(jié)機(jī)制相關(guān)調(diào)節(jié)分子，突變型BMP15的顆粒細(xì)胞生長(zhǎng)減慢，可拮抗野生型BMP15對(duì)顆粒細(xì)胞增殖的刺激作用。

早期竇卵泡的形成需要依賴LH/絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR）、FSH/FSHR、ESR1和 ESR2等激素調(diào)控，同時(shí)CYP19A1、GDF9和FMR1也起到重要作用。若FSHR基因突變可導(dǎo)致FSH信號(hào)傳導(dǎo)能力顯著降低，進(jìn)而導(dǎo)致FSH分泌增加，影響卵巢儲(chǔ)備功能。排卵時(shí)卵母細(xì)胞的釋放需要BMP15、ESR1/2、CYP19A1、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）和CYP11B1基因激活。而磷酸二酯酶3A（PDE3A）和cGAMP合成酶（MB21D1）基因可通過(guò)維持卵母細(xì)胞生長(zhǎng)停滯來(lái)阻止排卵。

在綜合征型POI相關(guān)的候選基因突變中，重點(diǎn)介紹FOXL2及FMR1基因。FOXL2基因是首個(gè)被認(rèn)定可維持卵巢功能的常染色體基因，其突變可導(dǎo)致先天小瞼裂綜合征。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100余種FOXL2基因突變，編碼的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子可調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞增殖、分化和類固醇生成，突變的可能機(jī)制為顆粒細(xì)胞分化異常，導(dǎo)致始基卵泡儲(chǔ)備缺乏，并通過(guò)上調(diào)抗苗勒管激素（AMH）來(lái)抑制原始卵泡的激活。位于Xq27.3的FMR1基因?yàn)榇嘈訶綜合征的致病基因，參與mRNA從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，其致病機(jī)制可能與突變FMR1基因mRNA的積累加速卵泡閉鎖有關(guān)。

3.2.2 新一代測(cè)序技術(shù)在POI遺傳學(xué)病因的應(yīng)用 對(duì)POI遺傳因素的新一代研究技術(shù)包括拷貝數(shù)變異（CNVs）、全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）和全外顯子組測(cè)序研究（WES）等技術(shù)。大規(guī)模的GWAS可以用來(lái)預(yù)測(cè)絕經(jīng)開始時(shí)的年齡，從而預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備自然枯竭的位點(diǎn)。雖然發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)基因的作用機(jī)制尚未明確，但新一代測(cè)序技術(shù)可用于發(fā)現(xiàn)基因組中某些含有候選基因的區(qū)域，與一代測(cè)序相比更具有高分辨率、高敏感度、高準(zhǔn)確性等優(yōu)點(diǎn)，在POI遺傳病因?qū)W上的應(yīng)用前景廣泛，為探索卵巢功能不全和卵巢功能衰竭的候選基因提供更加深入的了解。新一代測(cè)序技術(shù)將有助于更好地發(fā)現(xiàn)參與復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有關(guān)的候選基因[27]。

目前已經(jīng)對(duì)候選基因進(jìn)行許多關(guān)聯(lián)研究，以確定各種候選基因是否可能參與POI的發(fā)展，候選基因主要涉及生殖功能，即編碼各種性激素及其受體的基因，以及編輯參與內(nèi)分泌通路的局部調(diào)節(jié)因子。2008年Kang等[28]首次對(duì)101例韓國(guó)POF患者和87例對(duì)照組女性進(jìn)行GWAS，發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺素反應(yīng)性B1基因（PTHB1）可能是POF的候選基因，并證實(shí)POF與2個(gè)PTHB1單核苷酸多態(tài)性（rs3884597和rs6944723）具有相關(guān)性。2009年Knauff等[29]對(duì)99例特發(fā)性白人POI患者及235例對(duì)照女性進(jìn)行GWAS發(fā)現(xiàn)，血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶19（ADAMTS19）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、趨化因子配體 12（CXCL12）、LHR、USP9X、TATA 盒結(jié)合蛋白/TBP相關(guān)因子4B（TAF4B）基因可能與特發(fā)性POI存在關(guān)聯(lián)。2012年Qin等[30]對(duì)我國(guó)391例POF與895例非親緣關(guān)系對(duì)照女性進(jìn)行GWAS發(fā)現(xiàn)，8q22.3位點(diǎn)區(qū)域明顯的乙?；揎椏赡苡绊懮舷掠位虻谋磉_(dá)，導(dǎo)致POF易感。但是目前對(duì)POI進(jìn)行GWAS的研究報(bào)道存在樣本量受限、研究對(duì)象不明確的問(wèn)題，因此給獨(dú)立樣本或其他種族的POI患者進(jìn)行功能驗(yàn)證帶來(lái)一定難度。

4 線粒體功能障礙與POI

卵泡發(fā)育對(duì)線粒體的顯著依賴提示線粒體DNA（mtDNA）在POI的重要性，mtDNA數(shù)量和結(jié)構(gòu)改變會(huì)導(dǎo)致氧化磷酸化水平降低，從而干擾線粒體自身的功能發(fā)揮，不能滿足卵泡細(xì)胞在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中對(duì)能量的需要，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞及卵母細(xì)胞凋亡，即卵泡閉鎖。據(jù)報(bào)道，卵巢功能不全的女性mtDNA拷貝數(shù)含量比卵巢功能正常的女性更低；另外與年齡匹配的健康女性進(jìn)行線粒體基因組對(duì)比，發(fā)現(xiàn)POI患者線粒體細(xì)胞色素C氧化酶1基因突變率增加[31]。因此，對(duì)血液中mtDNA含量的測(cè)定可能成為預(yù)測(cè)POI風(fēng)險(xiǎn)的有效手段。

5 微小 RNAs（miRNAs）

基因組包括DNA序列遺傳信息和表觀遺傳學(xué)信息，后者主要包括基因選擇性表達(dá)的調(diào)控以及基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控（小干擾 RNAs和 miRNAs）。MiRNAs是一類具有調(diào)節(jié)功能的小分子非編碼RNA，長(zhǎng)度約為20～24個(gè)核苷酸，通過(guò)mRNA降解和抑制翻譯起始機(jī)制在轉(zhuǎn)錄后對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行微調(diào)，是基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控因子，與卵泡閉鎖關(guān)系緊密。2015年Dang等[32]對(duì)140例中國(guó)POF患者進(jìn)行miRNAs檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，有22種miRNAs表達(dá)升高，29種miRNAs表達(dá)下降，并提出miR-22-3p表達(dá)異?？烧T發(fā)POF。2018年Dang等[33]對(duì)月經(jīng)表現(xiàn)尚正常但促性腺激素升高的30例POI患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)miR-379-5p過(guò)表達(dá)可抑制顆粒細(xì)胞增殖。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到許多基因組的非編碼部分可影響表觀基因組，對(duì)miRNAs進(jìn)行分析將是POI遺傳病因?qū)W研究的一個(gè)全新領(lǐng)域，靶向特定的miRNAs或許是治療卵巢相關(guān)疾病的潛在治療方式[34]。

6 結(jié)語(yǔ)

目前很大一部分POI病例的發(fā)病原因并不能用現(xiàn)有已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的少數(shù)基因來(lái)解釋，大多數(shù)診斷POI的女性往往會(huì)出現(xiàn)焦慮、疑惑、影響生育功能及絕經(jīng)期的癥狀導(dǎo)致生活質(zhì)量有所下降，因此，建議盡可能識(shí)別特定的基因缺陷，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。

在過(guò)去幾十年中，雖然篩查出許多候選基因，但少有研究涉及對(duì)基因間因果關(guān)系與功能的驗(yàn)證，大多數(shù)暫未通過(guò)功能驗(yàn)證的研究存在明確的因果關(guān)系，同時(shí)不僅需要通過(guò)對(duì)多個(gè)群體進(jìn)行全基因組檢測(cè)，還需要對(duì)環(huán)境暴露、基因組內(nèi)及基因組間的信號(hào)通路進(jìn)行探討。單核苷酸多態(tài)性對(duì)POI的影響有限，不同基因之間存在協(xié)同、拮抗等作用，因此個(gè)性化基因組檢測(cè)要考慮到卵巢發(fā)育不同階段關(guān)鍵基因的高度遺傳異質(zhì)性、家族譜系和功能等方面，以預(yù)測(cè)婦女的生殖壽命。了解POI發(fā)病機(jī)制，可以為臨床高危人群提供產(chǎn)前咨詢及優(yōu)生優(yōu)育的理論基礎(chǔ)，為潛在患病風(fēng)險(xiǎn)女性提供生育指導(dǎo)及把握生育力保護(hù)時(shí)機(jī)，如指導(dǎo)卵巢組織、卵母細(xì)胞凍存或胚胎凍存，或使用IVA、干細(xì)胞治療等方式提早進(jìn)行個(gè)性化治療預(yù)防或延緩POI的發(fā)生。