稀土元素釔對機(jī)體損害作用的研究進(jìn)展

王帥，丁冶春，吳松，鐘靜南，李瑩，許俊睿，范小娜

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院；3.贛南醫(yī)學(xué)院2017級本科生；4.贛南醫(yī)學(xué)院科研處，江西贛州341000）

稀土元素是指釔（Y）、鈧和全部鑭系元素，其中輕稀土是包括鑭、鈰在內(nèi)的鈰組稀土，而重稀土則是包括釔、镥在內(nèi)的釔組稀土。我國作為一個(gè)稀土大國，稀土的儲藏量居世界首位，特別是江西省贛州市被譽(yù)為“重稀土之鄉(xiāng)”，其釔儲量尤為豐富。隨著稀土的開發(fā)和廣泛應(yīng)用，越來越多的稀土元素正通過多種途徑進(jìn)入人體并危害著人類的健康，例如：稀土元素可在腦部蓄積，一定劑量時(shí)會使得學(xué)習(xí)、記憶功能受到抑制［1］。近年來，釔對健康的影響問題也開始受到關(guān)注。釔進(jìn)入人體的渠道有口、呼吸道、血液及注射等［2］。生產(chǎn)工人吸入主要是氧化釔粉末，而近年來醫(yī)學(xué)上用放射性Y90來治療癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎等疾病，釔將會經(jīng)局部或血液進(jìn)入人體。相關(guān)毒性實(shí)驗(yàn)表明［3］，釔元素對心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)等均有一定毒性，極大地危害人體健康。鑒于此，有必要對稀土元素釔的相關(guān)研究進(jìn)行梳理，以期為今后類似的研究提供參考。

1 釔對人體的健康效應(yīng)

1.1 體內(nèi)蓄積及分布進(jìn)入生物體的稀土元素，可通過血液、組織液等途徑輸送至各組織器官，然后選擇性蓄積和遷移轉(zhuǎn)化，進(jìn)而形成新的分布［4］。小白鼠的骨骼和牙齒吸收并積累釔的速度較其它臟器快，Y最早在骨骼和牙齒中沉積，而骨骼中的Y難以代謝排出［5］，重稀土主要沉積于骨骼［6］。有實(shí)驗(yàn)顯示［7］，在大鼠氣管內(nèi)滴注YCl3后，第31天仍有大約67%滴注總量的YCl3殘存于肺部，這表明肺對氯化釔的清除力差，著床于肺里的氯化釔以難溶狀態(tài)積蓄于微噬菌體以及肺的基底膜，經(jīng)氣管進(jìn)入大鼠肺部的氯化釔半減期為168天，而氧化鎘半減期只有22天，因此可以認(rèn)為釔從肺中排出速度慢，長期吸入會給肺造成相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。以上研究結(jié)果均提示進(jìn)入機(jī)體的稀土元素難以排出，極易蓄積在各組織器官。

同時(shí)，有研究表明，釔在所有組織中的生物累積與劑量、時(shí)間呈正相關(guān)性。丁冶春等［8］發(fā)現(xiàn)毛發(fā)和腎臟中的釔含量，一年期的大鼠含量明顯比半年期的要高。大鼠體內(nèi)的釔大多通過糞便和毛發(fā)排出，釔在胃、肺、腎、肝、脾、股骨等不同器官中有不同程度的累積。此外，隨著劑量或攝入時(shí)間的增加，釔在大鼠組織和器官中積累也會隨之增加，這一結(jié)論與此前其他學(xué)者的觀點(diǎn)相吻合［9］。

有學(xué)者［10］對中國合章縣冶煉礦區(qū)附近的農(nóng)業(yè)土壤中稀土元素的濃度進(jìn)行評價(jià)，稀土元素濃度與年齡的關(guān)系表明：18～40歲的礦區(qū)女性頭發(fā)中稀土元素濃度較高，而礦區(qū)男性在41～65歲之間有較高的分布，且稀土濃度隨著年齡增長而升高。另一學(xué)者［11］則對中國內(nèi)蒙古稀土礦區(qū)居民頭發(fā)中的稀土元素濃度進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示：礦區(qū)男性和女性頭發(fā)中稀土元素的平均濃度普遍高于對照區(qū)，15種稀土元素在男性頭發(fā)中的平均濃度均高于礦區(qū)女性，雄性對稀土元素比雌性更敏感。這兩項(xiàng)結(jié)果均表明，稀土在頭發(fā)中的蓄積具有年齡和性別上的差異，因此在預(yù)防和治療相關(guān)疾病時(shí)，要將年齡和性別因素納入考慮范圍，綜合施策。

通過上述研究的結(jié)果與結(jié)論，再一次驗(yàn)證了釔的蓄積與分布是具有一定組織選擇性的，且大部分可能經(jīng)消化道從糞便排出，而釔在相關(guān)組織器官的蓄積量隨劑量和時(shí)間增加而增加這一特點(diǎn)，必然會給生活在釔暴露環(huán)境中的人群帶來極大的健康損害效應(yīng)，應(yīng)引起高度重視。

1.2 健康效應(yīng)環(huán)境中的稀土通過水、土壤和空氣等途徑進(jìn)入動(dòng)植物體內(nèi)，再經(jīng)食物鏈、呼吸道和皮膚等方式進(jìn)入人體，從而危害人體健康。由上述釔在體內(nèi)蓄積及分布的情況來看，生活在富含釔元素的環(huán)境中或食用暴露于釔的食物都可能對人體健康造成不良影響。

與成人相比，兒童更容易接觸稀土元素，因?yàn)槊刻焱ㄟ^蔬菜（特別是芋頭）攝入大量稀土元素，長期接觸水和蔬菜中的稀土元素對健康造成的損害不容忽視［12］。同時(shí)，范廣勤等［13］研究發(fā)現(xiàn)稀土礦區(qū)兒童智商得分顯著低于對照組兒童，在稀土礦區(qū)所選定的兒童中無一例中高智商（即智商＞115）的兒童。該文獻(xiàn)表明稀土對兒童的智力發(fā)育可能存在一定影響。

長期攝入稀土對人體的危害還表現(xiàn)在：稀土的體內(nèi)蓄積導(dǎo)致生殖毒性、體液和細(xì)胞免疫出現(xiàn)異常，對血壓、脈搏、血鈣和血糖等也有一定影響［14］。同時(shí)，稀土元素與其他一些外源性物質(zhì)一樣，遵循與激素濃度相關(guān)的趨勢，即在低濃度時(shí)會產(chǎn)生刺激或保護(hù)作用，而在高濃度時(shí)則會產(chǎn)生不利影響［15］：低劑量的稀土元素對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，而高劑量會產(chǎn)生毒性作用［16］。這些研究結(jié)果對于長期低劑量攝入稀土的人群具有非常有力的警示意義。

2 釔對組織器官的損害作用

稀土元素進(jìn)入血液后，通過血液循環(huán)在多個(gè)器官中積累并產(chǎn)生相應(yīng)的毒理效應(yīng)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，生長發(fā)育早期的釔暴露，高劑量組（32 mg·kg-1BW）大鼠的海馬組織膠質(zhì)細(xì)胞凋亡增加，血腦屏障完整性受到破壞，線粒體受到氧化損傷［17］；長期接觸稀土也可顯著降低大鼠腦組織的抗氧化能力［18-19］。這提示釔暴露對海馬組織的影響主要是誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，進(jìn)而對腦產(chǎn)生一系列的損害。

還有一些研究發(fā)現(xiàn)，高濃度（5 340 mg·L-1）的釔對子代大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和生長發(fā)育均有抑制作用（P＜0.05）［20］。那么釔是通過哪種機(jī)制來影響機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶能力呢？楊維東等［21］實(shí)驗(yàn)給剛斷乳大鼠飲用不同濃度的稀土釔，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量組大鼠腦組織中DA、NE的含量有下降趨勢（P＞0.05），5-HT、5-HIAA含量明顯降低（P＜0.05），ROS活力、MAO活力和MDA活力明顯升高（P＜0.05），而低劑量組各項(xiàng)活力無明顯變化。由此推斷長期攝入高劑量的釔離子引起的腦組織氧化損傷和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化可能是稀土影響大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的原因之一，這在一定程度上很好地解釋了釔影響機(jī)體學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)制，對于進(jìn)一步探討這種機(jī)制提供了依據(jù)。

微量元素在機(jī)體的造血過程、免疫功能、生長發(fā)育和生殖等活動(dòng)中發(fā)揮著十分重要的作用。申治國等［22］在飲水中加入稀土釔，7個(gè)月后用POEMS測定子代小鼠肝、脾、腎中微量元素的含量。結(jié)果顯示，子代小鼠組織中Cu、Fe、Co、Mn、Ni、Na含量均有不同程度的變化（P＜0.05或P＜0.01），作者推斷釔的長期攝入對小鼠腦中某些微量元素的含量有一定影響。申治國等［23］研究同樣發(fā)現(xiàn)：當(dāng)飲水中稀土濃度分別為23.25 mg·L-1和2 325.0 mg·L-1時(shí)，小鼠腦中微量元素鈷含量明顯增加，而鐵、鎳含量顯著下降。以上研究均表明，釔的長期攝入會使機(jī)體內(nèi)某些微量元素的吸收和分布產(chǎn)生變化，進(jìn)而使各組織中的微量元素含量普遍下降。

關(guān)于稀土對機(jī)體生殖的影響，賴春林等［24］通過綜述總結(jié)出稀土元素導(dǎo)致的生殖毒性主要作用機(jī)制可能為：通過干擾氧化應(yīng)激損傷，影響激素水平，促進(jìn)生殖細(xì)胞凋亡。而這種機(jī)制具體如何作用呢？張華等［25］發(fā)現(xiàn)，各染毒組大鼠的睪丸和附睪、精子數(shù)目和形態(tài)，與對照組相比均具有顯著性差異。這提示腹腔注射一定劑量的三氯化釔可引起大鼠睪丸重量下降，對精子發(fā)育成熟有毒性作用。

通過呼吸道吸入的稀土元素首先沉積在上呼吸道和肺組織，然后通過淋巴液輸送到肺淋巴結(jié)，再輸送到器官。一般來說，長期吸入稀土粉塵可引起肺的纖維性變，稱為稀土塵肺［26］。在人體中，稀土元素導(dǎo)致腎源性組織纖維化和與釔相關(guān)的腎組織嚴(yán)重?fù)p害，功能障礙性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，氧化應(yīng)激，塵肺，細(xì)胞毒性，抗睪丸效應(yīng)和男性不育癥等［27］。

以上研究結(jié)果均表明：稀土元素釔對組織器官的損害作用，既表現(xiàn)出與其他稀土元素相似的共性，又表現(xiàn)出其在一定劑量時(shí)對海馬組織、腦功能、睪丸和內(nèi)臟等組織器官損害的獨(dú)特性。從來自動(dòng)物研究的文獻(xiàn)及人類職業(yè)暴露的數(shù)據(jù)可以看出，稀土元素誘導(dǎo)的組織特異性生物積累對多個(gè)器官和免疫系統(tǒng)均會造成不同程度的損害［28］，這值得我們下一步進(jìn)行更加深入的探討。

3 釔對機(jī)體細(xì)胞的損害作用

目前，從文獻(xiàn)中的研究結(jié)果來看，釔及其化合物可對人的表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、紅細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞等機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生損害作用。

人表皮細(xì)胞在環(huán)境中最易與氯化釔直接接觸。陳國安等［29］研究發(fā)現(xiàn)，氯化釔大于2.0 mmol·L-1時(shí)對人表皮細(xì)胞生長有明顯抑制作用（P＜0.01）。這提示高濃度的氯化釔對人體的表皮細(xì)胞有一定影響。

成纖維細(xì)胞是人體各種組織的主要組成部分，它們分泌大量的細(xì)胞因子，在維持機(jī)體正常功能方面發(fā)揮重要作用。然而，袁利亞等［30］發(fā)現(xiàn)YCl3在一定濃度（0.5 mmol·L-1以上）對小鼠成纖維細(xì)胞生長有抑制作用。

段廣河等［31］研究結(jié)果表明，釔離子可與人紅細(xì)胞膜強(qiáng)烈結(jié)合并表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性，并通過誘導(dǎo)凋亡途徑促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。李晨汐等［32］發(fā)現(xiàn)硝酸釔可通過引起神經(jīng)元細(xì)胞中凋亡相關(guān)控制基因、蛋白表達(dá)的上調(diào)和下降，進(jìn)而影響小鼠胚胎干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)育。YCl3通過上調(diào)促凋亡因子Bax、Caspase-3、Cytoc和DAPK，下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2和XIAP，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡［33］。同時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道，高濃度硝酸釔均導(dǎo)致細(xì)胞凋亡率增加［34］。

長期攝入低劑量稀土元素可能導(dǎo)致骨組織的變化和骨髓微核率的增加，進(jìn)而導(dǎo)致骨髓細(xì)胞產(chǎn)生遺傳毒性［35］。李洋［36］發(fā)現(xiàn)，納米氧化釔對小鼠原代成骨細(xì)胞增殖有抑制作用，且抑制作用隨成骨細(xì)胞尺度的減小而增大，呈尺度依賴性。本課題組前期實(shí)驗(yàn)研究同樣發(fā)現(xiàn)，長期釔暴露可導(dǎo)致雄性大鼠生精小管萎縮，精原細(xì)胞和精母細(xì)胞減少。

以上學(xué)者的觀點(diǎn)均提示釔在高濃度下對機(jī)體細(xì)胞會造成抑制作用，表現(xiàn)為細(xì)胞毒性，可抑制細(xì)胞生長、增殖，導(dǎo)致細(xì)胞減少、畸形甚至凋亡。然而機(jī)體的細(xì)胞種類眾多，形式多樣，釔是否會對其他細(xì)胞產(chǎn)生相同的損害作用，仍有待進(jìn)一步研究和探討。

4 釔對DNA的損傷作用

稀土元素通過破壞DNA進(jìn)一步引起突變和致癌，具有顯著的誘變作用。目前對于稀土元素釔對DNA的損傷作用集中在釔對淋巴細(xì)胞DNA、DNA的分子結(jié)構(gòu)和多染紅細(xì)胞DNA等的損傷。

楊輝等［37］采用彗星試驗(yàn)（SCGE）研究發(fā)現(xiàn)，氯化釔具有一定的遺傳毒性，可引起淋巴細(xì)胞DNA受損后DNA遷移率的顯著升高。薛艷芳等［38］也發(fā)現(xiàn)，稀土釔離子可造成大鼠外周血淋巴細(xì)胞DNA的損傷，有一定的遺傳毒性。王洋等［39］認(rèn)為，稀土能在一定劑量下改變DNA的分子結(jié)構(gòu)，水解核苷酸中的磷酸二酯鍵，最終導(dǎo)致DNA分子斷裂和損傷。楊維東等［40］發(fā)現(xiàn)長期飲用釔的大鼠，其腦組織中某些基因的表達(dá)會發(fā)生改變，進(jìn)而使機(jī)體的某些生理功能產(chǎn)生變化。由上述學(xué)者的觀點(diǎn)可以推知，釔對機(jī)體DNA的損傷主要是通過改變DNA的分子結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為遺傳毒性，進(jìn)而影響基因的表達(dá)。

同時(shí)，周莉等［41］發(fā)現(xiàn)農(nóng)用稀土常樂（即一種以稀土元素為主要成分的新型植物生長調(diào)節(jié)劑）在2.5和2 mg·kg-1劑量下能不同程度地通過胎盤屏障，對胎兒肝細(xì)胞和多染紅細(xì)胞造成DNA損傷。這提示稀土元素釔可能通過多種途徑對細(xì)胞DNA造成損傷作用，且會對胎兒的正常生長發(fā)育產(chǎn)生極大的影響。

此外，釔也能夠影響大腦組織中凋亡通路DAPX、Bax、Bcl-2、Cyto C和Caspase-3等 基 因 的mRNA和蛋白表達(dá)，最終通過激活Cyto C、Caspase-3，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。很顯然，釔暴露造成的人群健康危害已成為一個(gè)嚴(yán)重的社會問題。目前主要通過對血液或尿液中進(jìn)行檢測，判斷患者是否為釔中毒，然而在分子水平研究釔對人體的毒副作用的機(jī)制仍不清楚，迫切需要有深入的研究。

5 結(jié)論與展望

目前，稀土元素釔的研究主要集中在工業(yè)和農(nóng)業(yè)上，且其毒性作用也集中在對動(dòng)植物生長的影響方面。但是從個(gè)體、細(xì)胞和DNA等水平上對稀土元素釔對人體損害作用的系統(tǒng)研究較少。因此，以后有必要加強(qiáng)稀土元素釔的損害效果、診斷新技術(shù)及新方法的探索，進(jìn)一步鼓勵(lì)和支持稀土元素釔在體內(nèi)的運(yùn)輸、分布、代謝及調(diào)控過程等的臨床實(shí)驗(yàn)研究，以更好地評估稀土元素釔對機(jī)體的損害作用，為稀土元素釔的資源開發(fā)和安全應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。