肢體脂肪肉瘤的預(yù)后相關(guān)因素及放化療療效分析

劉佳 勇志偉 樊征夫 陳飛 白楚杰 薛瑞峰 李舒 張路 高天

·臨床研究與應(yīng)用·

肢體脂肪肉瘤的預(yù)后相關(guān)因素及放化療療效分析

劉佳 勇志偉 樊征夫 陳飛 白楚杰 薛瑞峰 李舒 張路 高天

目的：統(tǒng)計(jì)分析肢體脂肪肉瘤的臨床預(yù)后相關(guān)因素；回顧性分析輔助放療、化療對(duì)脂肪肉瘤的治療效果。方法：隨訪2007年7月至2012年12月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受綜合治療的肢體脂肪肉瘤患者，統(tǒng)計(jì)分析預(yù)后與年齡、部位、入院狀態(tài)等臨床因素的關(guān)系。分析輔助放療和化療對(duì)總生存時(shí)間（overall survival，OS）和無(wú)病生存時(shí)間（disease free survival，DFS）的影響。結(jié)果：共82例患者接受手術(shù)為主的綜合治療，失訪9例，73例患者獲得隨訪，隨訪時(shí)間24～88個(gè)月，中位隨訪時(shí)間47個(gè)月。總生存率為83.6%（61/73），無(wú)病生存率為68.5%（50/73）。Cox多因素回歸分析提示部位、病理分級(jí)和入院狀態(tài)是影響DFS的獨(dú)立相關(guān)因素；年齡和病理分級(jí)是影響OS的獨(dú)立相關(guān)因素。Kaplan-Meier生存分析顯示，放療能夠顯著改善G2、G3級(jí)脂肪肉瘤的DFS（59.1個(gè)月vs.28.4個(gè)月，P＜0.01），并且能改善OS（70.8個(gè)月vs.55.1個(gè)月，P＜0.05）。結(jié)論：脂肪肉瘤的預(yù)后與患者年齡、部位及病理分級(jí)相關(guān)。輔助放療可改善G2、G3級(jí)肢體脂肪肉瘤的生存與預(yù)后，但化療在脂肪肉瘤治療中的作用尚不明確。

脂肪肉瘤 預(yù)后因素 放療 化療 總生存時(shí)間 無(wú)病生存時(shí)間

脂肪肉瘤是一種由分化程度及異型程度不等的脂肪細(xì)胞所組成的惡性腫瘤，是最常見(jiàn)的軟組織肉瘤之一，發(fā)病率居軟組織肉瘤的第二位［1］。但是，由于軟組織肉瘤的整體發(fā)病率很低，相應(yīng)的臨床和基礎(chǔ)研究也比較少，所以其治療方法和效果都相對(duì)滯后。近些年來(lái)，隨著對(duì)肉瘤研究的深入，手術(shù)對(duì)于切緣的要求越來(lái)越小，但是放療、化療和靶向治療等綜合治療手段卻越來(lái)越引起臨床醫(yī)生的重視［2-4］。脂肪肉瘤因?yàn)榇嬖诙喾N組織學(xué)亞型、惡性程度不一而缺乏統(tǒng)一的治療規(guī)范?，F(xiàn)對(duì)本院2007年7月至2012年12月收治的肢體脂肪肉瘤的預(yù)后及綜合治療效果進(jìn)行總結(jié)和分析。

1 材料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2007年7月至2012年12月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科收治的肢體（不包括腹膜后）脂肪肉瘤患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）在本科接受手術(shù)治療的患者，包括原發(fā)初治、復(fù)發(fā)以及非計(jì)劃性切除者；2）病理類型和組織學(xué)分級(jí)均經(jīng)送院病理科醫(yī)生確認(rèn)；3）術(shù)前分期檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)。一共納入82例患者，男50例，女32例；年齡24～81歲，平均年齡50.5（50.5±13.8）歲。其中，高分化脂肪肉瘤24例，黏液/圓細(xì)胞性脂肪肉瘤47例，去分化脂肪肉瘤7例，多形性脂肪肉瘤4例。

1.2治療方法

手術(shù)方式以廣泛切除為主，切除范圍包括1 cm左右的切緣或者包含有完整的筋膜；如達(dá)不到切緣要求，則建議術(shù)后輔助放療，放療劑量50～60 Gy/25～30f。若術(shù)中探查腫瘤臨近重要血管神經(jīng)等結(jié)構(gòu)，則進(jìn)行無(wú)水乙醇滅活，術(shù)中予銀夾標(biāo)記，術(shù)后再追加放療。高分化脂肪肉瘤和G1級(jí)的黏液性脂肪肉瘤術(shù)后均不接受化療。對(duì)于其他類型脂肪肉瘤，包括G2級(jí)的黏液性脂肪肉瘤，均推薦進(jìn)行AIM方案化療：吡柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：H10930105），20 mg/m2，d1～2，持續(xù)靜脈滴注；異環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：H10950292）1.5～2.0 g/m2，d1～5；21天重復(fù)；術(shù)后化療2～4個(gè)周期。對(duì)于腫瘤巨大（＞10 cm）或臨近重要血管神經(jīng)，直接切除困難者，術(shù)前AIM方案化療2個(gè)周期，放療劑量為30 Gy/10f；術(shù)后再接受化療及追加放療。

1.3觀察指標(biāo)

術(shù)后間隔3～6個(gè)月復(fù)查和隨訪，項(xiàng)目包括H&P、局部B超/MRI、胸部X-ray/CT、腹盆腔B超/CT等。末次隨訪日期為2014年12月31日。第一觀察終點(diǎn)為局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；第二觀察終點(diǎn)為死亡。其中成功隨訪73例，失訪9例。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及百分比表示。生存率估計(jì)采用Kaplan-Meier生存曲線法，單因素分析中采用Log-rank時(shí)序檢驗(yàn)探索分析患者性別、年齡、腫瘤部位、大小、深度、組織學(xué)分級(jí)及入院狀態(tài)等臨床特征是否為DFS和OS的影響因素；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，校正相關(guān)影響因素后分析DFS和OS的獨(dú)立影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α值取0.05（雙側(cè)）。

2 結(jié)果

2.1患者的臨床特征

82例患者中，男女比約為1.6：1；＞40歲為高發(fā)年齡段，占65.9%；61.0%的脂肪肉瘤發(fā)生于下肢，尤其是大腿，發(fā)生于軀干者相對(duì)少見(jiàn)；大部分腫瘤位于肢體的深層、體積超過(guò)5 cm。病理分級(jí)方面，大部分脂肪肉瘤分化較好，其中G1級(jí)占34.1%，G2級(jí)占45.1%，G3級(jí)占20.8%。54.8%的患者為腫瘤復(fù)發(fā)，另外有15.9%的患者在就診前接受了非計(jì)劃性手術(shù)，原發(fā)初治的患者僅為29.3%。

2.2隨訪

共73例患者得到滿意隨訪，隨訪時(shí)間24～88個(gè)月，中位隨訪時(shí)間47個(gè)月。復(fù)發(fā)15例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移14例，死亡12例，總生存率OS為83.6%；無(wú)病生存率DFS為68.5%（50/73）。14例轉(zhuǎn)移的患者中，肺轉(zhuǎn)移10例，腹膜后轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移2例，椎管轉(zhuǎn)移1例，多發(fā)皮下轉(zhuǎn)移1例；其中腹膜后轉(zhuǎn)移和椎管轉(zhuǎn)移其余均發(fā)生于黏液/圓細(xì)胞性脂肪肉瘤的患者。

2.3預(yù)后相關(guān)性分析

分別對(duì)患者性別、年齡、腫瘤部位、大小、深度、病理分級(jí)及入院狀態(tài)等臨床特征進(jìn)行單因素分析的結(jié)果顯示，腫瘤部位、組織學(xué)分級(jí)和入院狀態(tài)均是影響DFS的相關(guān)因素（P＜0.05）。而與OS相關(guān)的因素則包括年齡和病理分級(jí)。腫瘤位于軀干者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于位于四肢者；而原發(fā)初治患者的DFS則要明顯優(yōu)于復(fù)發(fā)或非計(jì)劃切除者。年齡≤40歲的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于＞40歲的患者；而且，隨著病理分級(jí)的增加，患者的預(yù)后愈來(lái)愈差?；颊叩呐R床特征及Log-rank單因素分析結(jié)果見(jiàn)表1。

多因素Cox回歸分析中，采用單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因子作為自變量進(jìn)行分析，其中多分類變量定義亞變量，采用后退法最大似然比法進(jìn)行變量篩選，結(jié)果見(jiàn)表2。在DFS分析中，腫瘤部位和病理分級(jí)分別是影響DFS的獨(dú)立相關(guān)因素（P＜0.05）。對(duì)于腫瘤部位來(lái)說(shuō)，軀干脂肪肉瘤病例的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是上肢脂肪肉瘤病例的7.16倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：1.35～38.0，P=0.021），上肢和下肢部位間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.25，95%CI：0.25～6.23，P=0.789）。對(duì)病理分級(jí)來(lái)說(shuō)，G2級(jí)脂肪肉瘤病例的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是G1級(jí)病例的7.31倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：0.93～57.2，P=0.058），G3級(jí)病例的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是G1級(jí)病例的65.4倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：7.71～555，P＜0.001）。對(duì)于入院狀態(tài)，局切病例以及入院時(shí)復(fù)發(fā)的病例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為初治病例的5.51倍與3.51倍，但僅有趨勢(shì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.102與0.068）。在OS分析中，年齡和病理分級(jí)是影響OS的獨(dú)立相關(guān)因素

（P＜0.05）。其中，年齡≤40歲者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是＞40歲者的5.07倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：1.46～17.6，P=0.011）。G2級(jí)脂肪肉瘤病例的死亡風(fēng)險(xiǎn)是G3級(jí)的0.035，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：0.007～0.177，P＜0.001）。G1級(jí)患者因?yàn)闊o(wú)死亡事件，因此模型系數(shù)不收斂，無(wú)法得出HR及95%可信區(qū)間。

表1 患者的詳細(xì)臨床特征及Log-rank單因素分析Table 1Detailed clinical features of the patients and the results of log-rank univariate analysis

表2 DFS和OS的Cox回歸多因素分析Table 2Results of multivariate Cox-regression analysis of DFS and OS

表2 DFS和OS的Cox回歸多因素分析（續(xù)表2）Table 2Results of multivariate Cox-regression analysis of DFS and OS

2.4放療和化療對(duì)預(yù)后的影響

G1級(jí)的肉瘤患者均未接受化療，隨訪期間僅1例發(fā)生局部復(fù)發(fā)，患者因術(shù)后傷口延遲愈合未接受放療，無(wú)死亡相關(guān)事件發(fā)生。因此，本研究?jī)H對(duì)48例G2級(jí)以上患者進(jìn)行了放化療的療效分析，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 放療和化療對(duì)DFS和OS生存曲線的影響Figure 1Effects of radiotherapy and chemotherapy on DFS and OS

33例患者接受放療，其中3例接受了術(shù)前放療。放療組共6例發(fā)生局部復(fù)發(fā)，未放療組9例發(fā)生復(fù)發(fā)。放療組的DFS為59.1個(gè)月，未放療組為28.4個(gè)月，兩組間存在顯著性差異（P=0.001）。放療組OS為70.8個(gè)月，未放療組為55.1個(gè)月，兩組間也存在顯著性差異（P=0.026）。

35例患者接受化療，13例患者未接受化療?；熃M和未化療組之間在DFS和OS方面均未檢測(cè)到顯著性差異，P值分別為0.466和0.737。14例患者接受術(shù)前化療，參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)，PR 1例，SD 10例，PD 3例。其中，3例PD者均為去分化脂肪肉瘤，1例PR者為接受術(shù)前同步放化療的黏液/圓細(xì)胞性脂肪肉瘤。

33例放療的患者中，除6例未接受化療外，其余27例均接受化療。單純放療組與放療聯(lián)合化療組之間在DFS和OS方面均未檢測(cè)到顯著性差異，P值分別為0.823和0.518。

3 討論

脂肪肉瘤主要發(fā)生于40歲以上的成年人，在軟組織肉瘤中發(fā)病率較高，占軟組織肉瘤的16.28%［1］。根據(jù)分化程度，脂肪肉瘤可以分為高分化、黏液性/圓細(xì)胞型、去分化和多形性四個(gè)亞型。在本研究的肢體脂肪肉瘤中，黏液性/圓細(xì)胞型脂肪肉瘤最為常見(jiàn)，占58.9%，其次為高分化脂肪肉瘤，約占28.8%，去分化和多形性脂肪肉瘤相對(duì)較少。各種亞型的惡性程度不一，在生物學(xué)行為、治療及預(yù)后方面都存在較大的差別。本研究的Cox回歸多因素分析結(jié)果顯示，組織學(xué)分級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素，組織學(xué)分級(jí)越高，預(yù)后越差。另外，部位和入院狀態(tài)也是影響DFS的獨(dú)立相關(guān)因素。發(fā)生于軀干的脂肪肉瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于四肢者，可能與軀干腫瘤臨近中軸骨、切除后軟組織缺損的修復(fù)難度比較大、不容易保證充足的切緣有關(guān)。入院狀態(tài)方面，不論是復(fù)發(fā)者還是非計(jì)劃性切除者，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較原發(fā)初治者均要顯著增加，這個(gè)結(jié)果提示了初次治療的重要性。然而，就診的82例患者中，原發(fā)初治的患者僅為29.3%，說(shuō)明肢體脂肪肉瘤的診治還沒(méi)有得到臨床醫(yī)生的廣泛重視。本研究曾對(duì)非計(jì)劃切除軟組

織肉瘤的擴(kuò)大切除標(biāo)本進(jìn)行過(guò)病理分析，發(fā)現(xiàn)52%的患者存在顯微鏡下腫瘤殘留［5］。這些殘留的腫瘤細(xì)胞可能沿手術(shù)切口種植或浸潤(rùn)，增加二次手術(shù)的難度并影響切緣的判斷，甚至有可能入血造成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。軟組織肉瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式是經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肺，因此在術(shù)前分期檢查和術(shù)后隨訪過(guò)程中都必須做肺X線片/CT檢查。但是在本組患者的隨訪過(guò)程中，有6例發(fā)生了腹膜后轉(zhuǎn)移和胸椎轉(zhuǎn)移，且全部發(fā)生于黏液性/圓細(xì)胞性脂肪肉瘤。Moreau等［6］統(tǒng)計(jì)了418例黏液性/圓細(xì)胞型脂肪肉瘤的轉(zhuǎn)移情況，發(fā)現(xiàn)除肺轉(zhuǎn)移外，有34%的患者發(fā)生了其他部位的轉(zhuǎn)移，其中最常見(jiàn)的部位是骨和腹膜后。因此，對(duì)于黏液性/圓細(xì)胞型脂肪肉瘤，在進(jìn)行分期檢查和隨訪中，建議進(jìn)行腹盆腔CT和骨掃描檢查。

手術(shù)仍然是脂肪肉瘤最主要的治療方式，應(yīng)盡量做到廣泛切除，保持1 cm以上的切緣［7］。由于四肢脂肪肉瘤多位于深層肌肉間隙，臨近重要血管神經(jīng)，所以很多時(shí)候難以達(dá)到廣泛切除的要求。隨著放療、化療、靶向治療等輔助治療手段的出現(xiàn)，絕大部分的脂肪肉瘤都能夠得到保肢治療，而且局部控制率良好［3，8］。只有在腫瘤巨大、高度惡性、而且造成了明顯的畸形及功能缺失時(shí)才考慮截肢手術(shù)。本組73例四肢脂肪肉瘤中，僅1例因腫瘤巨大、破潰行截肢術(shù)，其余72例均施行保肢手術(shù)，同時(shí)也獲得了比較滿意的局部控制率（79.5%）。

放射治療是除手術(shù)以外最重要的輔助治療方法，其目的是增加腫瘤的局部控制率，同時(shí)盡可能地保留肢體的功能。有大量的研究顯示［6，9-11］，不論是低度惡性還是高度惡性軟組織肉瘤，輔助放療都能夠顯著增加局部控制率。Cassier等［9］分析了來(lái)自于20個(gè)研究中心的283例高分化脂肪肉瘤患者的放療效果，結(jié)果顯示，放療組的局部控制率要明顯優(yōu)于非放療組（98.3%vs.80.3%，P＜0.001）。廣泛切除聯(lián)合術(shù)前放療能夠?qū)⒕植靠刂坡侍岣叩?0%以上［10］。相對(duì)于傳統(tǒng)放療，術(shù)前適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）不但能降低傷口并發(fā)癥，而且能夠明顯降低進(jìn)行軟組織修復(fù)的必要性［11］。有研究［12］顯示，術(shù)前放療聯(lián)合索拉菲尼等靶向治療能夠增加放療的效果，提高保肢概率。本研究的結(jié)果顯示，放療不但能夠顯著延長(zhǎng)G2、G3級(jí)脂肪肉瘤的DFS，而且對(duì)于改善OS也有明顯意義，進(jìn)一步證實(shí)了放療對(duì)于改善預(yù)后的作用。

化療在軟組織肉瘤治療中的作用仍然存在一定的爭(zhēng)議［13-14］。在一項(xiàng)Meta分析中［15］，對(duì)14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（1 568例患者）進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，對(duì)比了多種肉瘤進(jìn)行術(shù)后輔助化療和單純隨訪的差別。結(jié)果顯示，對(duì)于成人四肢可切除的軟組織肉瘤，蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療能夠延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間，同時(shí)降低局部復(fù)發(fā)率，但是并不能改善總生存時(shí)間。本研究采用經(jīng)典的AIM方案，結(jié)果表明，不論是單純化療，還是聯(lián)合放療，化療對(duì)于改善G2、G3脂肪肉瘤的DFS和OS均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示化療對(duì)于脂肪肉瘤的治療意義還有待確定。

總的來(lái)說(shuō)，肢體脂肪肉瘤的治療模式是以手術(shù)為主的綜合治療。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了放療在改善預(yù)后方面的作用，但是傳統(tǒng)化療的作用并沒(méi)有得到證實(shí)。近年來(lái)，雖然靶向治療在軟組織肉瘤方面取得了一定的效果，但是大部分的靶向藥物都被證明對(duì)脂肪肉瘤的效果較差［16-17］。帕唑帕尼是唯一一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于多種軟組織肉瘤治療的靶向藥物，但是也僅被推薦用于脂肪肉瘤以外其他類型軟組織肉瘤的治療。因此，目前脂肪肉瘤還缺乏明確有效的全身治療方法，還需要更進(jìn)一步的研究來(lái)提高晚期患者的預(yù)后。

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17 Demetri GD，Chawla SP，Ray-Coquard I，et al.Results of an international randomized phase III trial of the mammalian target of rapamycin inhibitor ridaforolimus versus placebo to control metastatic sarcomas in patients after benefit from prior chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2013，31（19）：2485-2492.

（2015-02-06收稿）

（2015-03-02修回）

（編輯：楊紅欣）

Analysis of prognostic factors and the effect of adjuvant radiotherapy and chemotherapy for liposarcoma of the extremities

Jiayong LIU,Zhiwei FANG,Zhengfu FAN,Fei CHEN,Chujie BAI,Ruifeng XUE,Shu LI,Lu ZHANG,Tian GAO

Zhengfu FAN;E-mail:zhengfufan@126.com

Objective:To analyze the clinical prognostic factors of liposarcoma on the extremities and trunk,as well as to retrospectively analyze the effect of adjuvant radiotherapy and chemotherapy on liposarcoma of the extremities.Methods:Patients with liposarcoma of the extremities treated in our hospital from July 1,2007 to December 31,2012 were followed up.The relationship of clinical prognostic factors with gender,age,location,depth,and size of the tumors,as well as the histological grade and admission status,were statistically analyzed. The effects of adjuvant radiotherapy or chemotherapy on overall survival(OS)and disease free survival(DFS)were evaluated.Results:A total of 82 patients with extremity liposarcoma received surgery-based comprehensive treatment in our hospital.Of the total patients,73 received a 24-month to 88-month satisfied follow-up;the median follow-up time was 47 months.The OS rate was 83.6%(61/73),and the DFS rate was 68.5%(50/73).Multivariate Cox regression analysis showed that the tumor location,histological grade,and admission status were the independent correlative factors influencing DFS,and the age and pathologic grading were the independent correlative factors influencing the OS.Kaplan-Meier survival analysis showed that radiation therapy can significantly improve the DFS and OS of the G2and G3-grade liposarcoma(DFS:59.1 months vs.28.4 months,P<0.01;OS:70.8 months vs.55.1 months,P<0.05).Significant difference was not found in the effect of chemotherapy on OS and DFS.Conclusion:The prognosis of liposarcoma was significantly associated with the pathologic grades and subtypes.Auxiliary radiotherapy could improve the survival and prognosis of G2and G3liposarcoma of the extremities, but the role of chemotherapy in treating liposarcoma remained unclear.

liposarcoma,prognostic factor,radiotherapy,chemotherapy,overall survival time,disease free survival time

10.3969/j.issn.1000-8179.20150190

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所骨與軟組織腫瘤科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京市100142）

樊征夫zhengfufan@126.com

Department of Bone and Soft Tissue Tumor，Peking University Cancer Hospital&Institute（Ministry of Education），Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research，Beijing 100142，China

劉佳勇專業(yè)方向?yàn)檐浗M織肉瘤的診治及黑色素瘤的外科治療。

E-mail：liujiayong@aliyun.com