直腸癌新輔助放化療臨床效果的評估

高衛(wèi)峰綜述 李會晨審校

·綜述·

直腸癌新輔助放化療臨床效果的評估

高衛(wèi)峰①綜述 李會晨②審校

直腸癌是常見的惡性腫瘤，直腸癌發(fā)病率近年有上升趨勢。全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）是直腸癌的最主要治療手段，但局部進(jìn)展期直腸癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高、保肛率低，新輔助放化療成為局部晚期直腸癌的優(yōu)選治療手段。直腸癌新輔助治療后的臨床效果是臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。直腸癌新輔助治療效果的預(yù)測及評估關(guān)系到后續(xù)治療方案的選擇，影響患者的生存期及生活質(zhì)量。

直腸癌 新輔助放化療 臨床完全緩解

直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其治療以外科TME手術(shù)為主，臨床Ⅱ、Ⅲ期即進(jìn)展期直腸癌復(fù)發(fā)率高、保肛率低，大量研究顯示：新輔助放化療可使腫瘤體積縮小，臨床病理降期，甚至達(dá)到病理完全緩解，減少復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提高保肛率，已成為局部晚期直腸癌的優(yōu)選治療手段［1-2］。

1 新輔助治療

1.1新輔助放療

新輔助放療（neoadjuvant radiotherapy，nRT）是指直腸癌手術(shù)前給予的局部放療。術(shù)前新輔助放療是進(jìn)展期直腸癌的重要治療手段，優(yōu)點(diǎn)有：1）使腫瘤縮小并降期，提高局部晚期直腸癌根治性切除率，降低局部復(fù)發(fā)率；2）通過放療使近肛門的直腸癌得以保肛，提高保肛率；3）新輔助放療術(shù)前可殺傷腫瘤細(xì)胞，降低術(shù)中擴(kuò)散及種植風(fēng)險(xiǎn)；4）術(shù)前腫瘤血供較好，腫瘤內(nèi)的氧含量較高，放療敏感性高，新輔助放療對腫瘤殺傷效果更強(qiáng)；5）術(shù)前放療急性及晚期毒性反應(yīng)輕，患者易于全量放射。

1.2新輔助放化療

為進(jìn)一步提高保肛率、增強(qiáng)降期效果、減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、延長生存期，在新輔助放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合同步化療，即新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT），目前術(shù)前nRT或nCRT被NCCN指南推薦為中低位局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

術(shù)前新輔助治療的方案一般有：1）術(shù)前大劑量短程放療：放療總劑量25 Gy，分5次，放療后1周內(nèi)手術(shù)；2）術(shù)前小劑量長程放療，每次1.8 Gy，每周5次，共5～6周，放療總劑量45～50.4 Gy，同期輔以氟尿嘧啶類為主的化療，4～8周后手術(shù)。

目前研究認(rèn)為含奧沙利鉑和5-FU類的聯(lián)合放化療方案有利于降低環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）陽性率，對術(shù)前檢查考慮CRM陽性的患者可進(jìn)行較積極的新輔助治療［3］。新輔助放化療并不增加手術(shù)切除的并發(fā)癥，慢性吻合口狹窄的發(fā)生率反而會降低。

1.3直腸癌新輔助治療應(yīng)遵循的原則

對Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者推薦進(jìn)行術(shù)前新輔助放療或同步新輔助放化療，不推薦單純新輔助化療；對

伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者不推薦術(shù)前新輔助治療，僅對可切除直腸癌肝、肺轉(zhuǎn)移患者可行新輔助治療，以縮小病灶、殺滅潛在轉(zhuǎn)移灶。

2 cCR與pCR

新輔助治療后腫瘤完全緩解分為臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）和病理完全緩解（patholoical complete response，pCR）。

cCR指通過臨床檢查包括指診、CT、MRI、直腸內(nèi)超聲（endorectal ultrasound，ERUS）等發(fā)現(xiàn)瘤體完全消失。經(jīng)nCRT后，部分患者達(dá)cCR。臨床常用直腸指檢、CT、MRI、ERUS、腸鏡及活檢病理等評估原腫瘤對nCRT的反應(yīng)［4］。評判直腸癌nCRT后cCR比較困難，有研究［5］總結(jié)出cCR的特征包括：1）指診無腫瘤殘存；2）原發(fā)腫瘤體積縮小、MRI檢查僅見纖維化而無腫瘤殘存；3）MRI未見可疑陽性淋巴結(jié)；4）內(nèi)鏡下無腫瘤殘存或只見小的紅斑狀潰瘍或瘢痕；5）殘存的潰瘍瘢痕及原腫瘤部位活檢病理證實(shí)無癌細(xì)胞。如果原腫瘤部位有深大或表淺不規(guī)則潰瘍、指檢觸及結(jié)節(jié)、狹窄阻礙直腸鏡進(jìn)入提示可能腫瘤殘留。

pCR指新輔助治療后，手術(shù)完整切除的標(biāo)本經(jīng)病理檢查無殘留活的癌細(xì)胞。臨床完全緩解患者行根治術(shù)后，部分患者可達(dá)pCR，達(dá)pCR較未達(dá)pCR者預(yù)后好，且局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率低，局部晚期直腸癌nCRT后pCR率為7%～38%［6］。ERUS、MRI和PET-CT是判斷pCR的主要手段，要想更準(zhǔn)確評價(jià)直腸癌nCRT療效，需探討新的成像技術(shù)及檢測方法。采用三維直腸內(nèi)超聲（3D-ERUS）、高分辨MRI、彌散加權(quán)磁共振成像（diffusion weighted imaging MRI，DWI-MRI）、18F-FDG PET-CT及綜合多種檢查方法可提高pCR判斷的敏感性。

3 nCRT效果評估

3.1評估標(biāo)準(zhǔn)

直腸癌對放化療敏感性不同，nCRT后腫瘤有不同程度的反應(yīng)，反應(yīng)好者病理表現(xiàn)為大量癌細(xì)胞壞死、炎性細(xì)胞浸潤、纖維組織增生。直腸癌nCRT后的臨床效果，按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為：1）CR（腫瘤完全消退），切除標(biāo)本中腫瘤完全消失；2）PR（腫瘤部分緩解），腫瘤體積較術(shù)前縮小超過50%，病理示腫瘤浸潤深度變淺；3）SD（病情穩(wěn)定），腫瘤體積縮小不足25%，腫瘤浸潤深度無明顯變化；4）PD（疾病進(jìn)展），腫瘤體積增大，浸潤深度加深。

腫瘤消退程度反映直腸癌nCRT的效果，腫瘤消退分級（tumor regression grading，TRG）是判斷患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。腫瘤消退分級體系國內(nèi)外以TRG和Dworak應(yīng)用最廣。TRG體系分為1～5級，即：TRG 1為腫瘤完全消退，鏡下僅見纖維組織無腫瘤細(xì)胞殘留（即pCR）；TRG 2為腫瘤消退良好，鏡下僅見少量散在腫瘤細(xì)胞殘留，腫瘤組織中纖維化＞50%；TRG 3為腫瘤中度消退，鏡下可見腫瘤細(xì)胞，纖維化占25%～50%；TRG 4為腫瘤輕微消退，鏡下可見較多腫瘤細(xì)胞，瘤組織中纖維化＜25%；TRG 5為腫瘤無消退，瘤組織中未見纖維化。Dworak 5級體系分為0～4級，與TRG體系序號相反，其中0級即TRG 5（腫瘤無消退）；1級即TRG 4，依次類推，4級即TRG 1（腫瘤完全消退，pCR）。黏液湖和間質(zhì)炎性反應(yīng)是nCRT后常見的病理現(xiàn)象，cCRT后有無細(xì)胞黏液湖及炎性細(xì)胞浸潤比例可能與患者的預(yù)后相關(guān)［7］。

3.2nCRT效果的預(yù)測

新輔助放化療后良好的反應(yīng)效果與患者較好的長期生存相關(guān)［8］，篩選出nCRT后可達(dá)cCR或pCR的臨床相關(guān)因素非常重要。研究表明，基因表達(dá)能幫助預(yù)測哪些患者nCRT可能有效［9］。Park等［10］的一項(xiàng)141例患者的回顧性研究表明，治療前CEA大于5 ng/ mL與術(shù)前nCRT反應(yīng)不良相關(guān)。腫瘤缺氧降低放療療效，腫瘤中間部分氧壓與患者nCRT后無病生存率密切相關(guān)。Kalady等［11］研究顯示完成nCRT后與手術(shù)之間的時(shí)間間隔是獲得pCR的決定因素。新輔助治療后與手術(shù)間隔時(shí)間在6～8周可達(dá)到充分降期并可減少并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。但它們都不能直接反應(yīng)nCRT的完全緩解率。

高分辨MRI能較準(zhǔn)確判斷直腸癌浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）和脈管受侵（extramural venous invasion，EMVI）等，可應(yīng)用于nCRT的療效評價(jià)。nCRT后進(jìn)行以高分辨MRI為基礎(chǔ)的腫瘤消退分級（mrTRG），可對患者遠(yuǎn)期生存進(jìn)行預(yù)測并指導(dǎo)后續(xù)治療。EMVI即腸壁外脈管受侵，指腫瘤侵犯超過脈管系統(tǒng)固有層，是直腸癌的一種預(yù)后不良因素［12］。EMVI通過引起血管纖維化對nCRT起作用，可經(jīng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行mrTRG，nCRT后EMVI纖維化顯著的患者無病生存期較好、腫瘤復(fù)發(fā)率較低。

最近，Huh等［13］研究結(jié)果顯示：腫瘤周圍浸潤范圍、肉眼可見潰瘍、術(shù)前CEA水平都可很好的預(yù)測pCR，上述三項(xiàng)指標(biāo)在新輔助治療前均可測量出，以此三變量制作預(yù)測模型，可很好地預(yù)測nCRT效果，三者均陽性患者經(jīng)nCRT后的pCR率可超過50%，而三者均陰性時(shí)pCR率僅為4.4%。有報(bào)道聯(lián)合兩種化療藥、5-FU持續(xù)靜脈輸注、大劑量（＞45 Gy）放療可提高直腸癌pCR率。

4 cCR患者的治療

nCRT后獲得cCR的患者，進(jìn)一步采取何種治療措施存在一定的爭議，國內(nèi)外報(bào)道的治療措施包括

三種，即根治性切除、局部切除及非手術(shù)治療的“觀察和等待”。對cCR者根治性切除被NCCN指南所推薦，回顧性研究發(fā)現(xiàn)達(dá)到cCR患者僅少部分獲得pCR，多數(shù)在原發(fā)灶或淋巴結(jié)中存在隱匿癌，根治性切除術(shù)是大多數(shù)醫(yī)師首選的治療方法。但因其創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、保肛概率小，根治術(shù)不能完全消除局部復(fù)發(fā)，存在手術(shù)禁忌等，致部分患者拒絕根治手術(shù)。因此提出了非手術(shù)的“觀察和等待”和局部切除的觀點(diǎn)。局部切除術(shù)是指將cCR患者殘留的瘢痕全層切除，近遠(yuǎn)端、側(cè)面及深面腸周組織均保證至少1 cm陰性切緣。局部切除術(shù)相對根治術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少、能保留肛門括約肌功能、對性功能、排尿功能影響小，但存在腫瘤殘留的風(fēng)險(xiǎn)?！坝^察和等待”是指對cCR患者采取非手術(shù)治療，進(jìn)行嚴(yán)密檢查和隨訪，避免手術(shù)痛苦及創(chuàng)傷，通過密切觀察若發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，及時(shí)采取補(bǔ)救性處理，它被認(rèn)為是根治性手術(shù)的替代療法，而且它還可預(yù)測患者可能獲得pCR［14-17］。一項(xiàng)對cCR患者不同處理措施預(yù)后效果的Meta分析結(jié)果［15］提示非手術(shù)治療的復(fù)發(fā)率高于根治手術(shù)，局部切除和非手術(shù)治療的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、長期生存與根治術(shù)比較無顯著差異。但研究局部切除和非手術(shù)治療的樣本量較小、隨訪時(shí)間比較短，且nCRT后cCR需要準(zhǔn)確的分期作支持。非手術(shù)治療和局部切除對患者的利弊及適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步研究探討。

5 展望

新輔助放化療對局部進(jìn)展期直腸癌的治療效果令人滿意，但因其敏感性不同存在個(gè)體化問題，需在治療前全面分析，制定個(gè)體化治療方案。現(xiàn)有的臨床檢查措施并不能完全準(zhǔn)確判斷nCRT后患者原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)是否殘留癌細(xì)胞，因此對nCRT后的臨床腫瘤緩解程度進(jìn)行精確評估仍需要進(jìn)一步的研究。隨著臨床檢測技術(shù)的進(jìn)步，希望能建成更加完善、標(biāo)準(zhǔn)的新輔助治療可預(yù)測模型。

1Hu XF，Huang GS，Min YF，et al.Long-term efficacy and safety of preoperative chemoradiotherapy for low rectal cancer［J］.The Practical Journal of Cancer，2013，28（6）：706-708.［胡學(xué)鋒，黃國森，閔燕飛，等.低位直腸癌術(shù)前同步放化療的遠(yuǎn)期療效及安全性研究［J］.實(shí)用癌癥雜志，2013，28（6）：706-708.］

2Monson JR，Weiser MR，Buie WD，et al.Practice parameters for the management of rectal cancer（revised）［J］.Dis Colon Rectum，2013，56（5）：535-550.

3Gérard JP，Azria D，Gourgou-Bourgade S，et al.Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer：results of the phaseⅢtrial ACCORD 12/0405-Prodige 2［J］.J Clin Oncol，2010，28（10）：1638-1644.

4Zhong GX，Qi ZH，Dai Q，et al.Value of endorectal utrasound for staging rectal cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy［J］.Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital，2014，5（1）：54-58.［仲光熙，齊振紅，戴晴，等.直腸腔內(nèi)超聲對直腸癌術(shù)前新輔助放化療療效評估［J］.協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2014，5（1）：54-58.］

5Habr-Gama A，Perez RO，Wynn G，et al.Complete clinical response after neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer：characterization of clinical and endoscopic fingings for standardization［J］.Dis Colon Rectum，2010，53（12）：1692-1698.

6Peng HH，You KY，Gao YH，et al.Research progress on pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer［J］.Chin J Gastrointest Surg，2013，16（6）：592-596.［彭?；?，游凱云，高遠(yuǎn)紅，等.直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解的相關(guān)研究進(jìn)展［J］.中華胃腸外科雜志，2013，16（6）：592-596.］

7Shen LJ，Zhang Z.Patients selection and response evaluation in neoadjuvant chemoradiation of rectal cancer［J］.Chin J Gastrointest Surg，2014，17（3）：201-205.［申麗君，章真.直腸癌新輔助放化療的適宜人群及療效評價(jià)［J］.中華胃腸外科雜志，2014，17（3）：201-205.］

8Maas M，Beets-Tan RG，Lambregts DM，et al.Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29（35）：4633-4640.

9Agostini M，Crotti S，Bedin C，et al.Predictive response biomarkers in rectal cancer neoadjuvant treatment［J］.Front Biosci（Schol Ed），2014，6：110-119.

10 Park YA，Sohn SK，Seong J，et al.Serum CEA as a predictor for the response to preoperative chemoradiation in rectal cancer［J］.J Surg Oncol，2006，93（2）：145-150.

11 Kalady MF，de Campos-Lobato LF，Stocchi L，et al.Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer［J］.Ann Surg，2009，250（4）：582-589.

12 Chand M，Swift RI，Tekkis PP，et al.Extramural venous invasion is a potential imaging predictive biomarker of neoadjuvant treatment in rectal cancer［J］.Br J Cancer，2014，110（1）：19-25.

13 Huh JW，Kim HR，Kim YJ，et al.Clinical prediction of pathological complete response after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，2013，56（6）：698-703.

14 Minsky BD.Rectal cancer：is'watch and wait'a safe option for rectal cancer？［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10（12）：698-700.

15 Li J，Cui J，Zhang HZ.Complete clinical response after neoadjuvant therapy in rectal cancer：a Meta-analysis of prognosis［J］.Chin J Surg Onco，2014，6（2）：69-76.［李俊，崔健，張海增.直腸癌新輔助治療后臨床完全緩解患者不同處理措施預(yù)后效果的Meta分析［J］.中國腫瘤外科雜志，2014，6（2）：69-76.］

16 Habr-Gama A，Sabbaga J，Gama-Rodrigues J，et al.Watch and wait approach following extended neoadjuvant chemoradiation for distal rectal cancer：are we getting closer to anal cancer management？［J］.Dis Colon Rectum，2013，56（10）：1109-1117.

17 Smith JD，Ruby JA，Goodman KA，et a1.Nonoperative management of rectal cancer with complete clinical response after neoadjuvant therapy［J］.Ann Surg，2012，256（6）：965-972.

（2015-01-15收稿）（2015-02-27修回）

（編輯：周曉穎）

Clinical evaluation of rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy

Weifeng GAO1,Huichen LI2

Huichen LI;E-mail:1477546933@qq.com

Rectal cancer is a common type of malignant tumor,with increasing incidence over the previous years.Total mesorectal excision is the most important treatment for rectal cancer.Advanced rectal cancer presents high local recurrence rate and low sphincter preservation rate.For locally advanced rectal cancer,neoadjuvant chemoradiotherapy is the optimal management strategy.In this regard,clinicians have focused on investigating the clinical effects of rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy.Prediction and evaluation of rectal cancer after neoadjuvant therapy can be used to determine further necessary treatments,effect on quality of life,and survival time of patients.

rectal cancer,neoadjuvant chemoradiotherapy,clinical complete response

10.3969/j.issn.1000-8179.20150083

①天津市海河醫(yī)院普外科（天津市300350）；②天津南開大學(xué)人民醫(yī)院肛腸診療中心

李會晨1477546933@qq.com

1Department of General Surgery，Tianjin Haihe Hospital，Tianjin 300350，China；2Diagnosis and Treatment Center for Anorectal Diseases，Tianjin Union Medical Center，Nankai University，Tianjin 300120，China

高衛(wèi)峰專業(yè)方向?yàn)槲改c道腫瘤的研究。

E-mail：gwf_7@163.com