精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代下中醫(yī)特色生物資源樣本庫的建設(shè)探析

崔曉英，宋 雙，翟倩雯，張文娟

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇南京 210028）

0 引言

臨床樣本資源是生物技術(shù)時(shí)代參與生物高科技領(lǐng)域國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的重要資源［1］，是開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的核心環(huán)節(jié)。自2015年1月20日奧巴馬正式宣布啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)療”研究計(jì)劃以來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念迅速推動(dòng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從循證醫(yī)學(xué)時(shí)代邁入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，它是新時(shí)代的醫(yī)學(xué)進(jìn)步賦予醫(yī)學(xué)實(shí)踐模式的新方向?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物樣本庫作為實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”的重要引擎，越發(fā)成為關(guān)注的重點(diǎn)［2］。生物樣本庫是精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的基石，在闡明病變機(jī)制、開發(fā)疾病診斷標(biāo)志物與挖掘新型藥物靶點(diǎn)等方面變得極為重要。隨著組學(xué)、信息學(xué)和大數(shù)據(jù)技術(shù)的飛速發(fā)展，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)成為國(guó)際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域的重要概念，而生物樣本庫是眾多重要科研成果快速應(yīng)用到臨床、實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要保證。

1 生物樣本庫建設(shè)的必要性

樣本庫，又稱生物銀行，主要用于保存各種研究而非用于器官移植的人類各種生物樣本，包括組織、全血、血漿、血清、DNA、RNA、生物體液，或經(jīng)初步處理過的生物樣本，以及與這些生物樣本相關(guān)的各種臨床資料、病理、治療與隨訪等信息數(shù)據(jù)，是按照嚴(yán)格的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)化收集、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、管理和使用的資源庫［3］。早在2009年，《時(shí)代周刊》雜志將生物樣本庫列為“改變世界的十大觀念”之一，當(dāng)前世界許多國(guó)家紛紛投入幾億到幾百億美元建立大型臨床生物樣本庫。2018年10月，Nature雜志以5篇文章的形式集中報(bào)道了英國(guó)生物樣本庫（UK Biobank）的遺傳數(shù)據(jù)，并深入研究大腦的遺傳結(jié)構(gòu)，同時(shí)指出生物大數(shù)據(jù)對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療有著極高價(jià)值。隨著我國(guó)國(guó)家綜合國(guó)力的不斷提升，國(guó)家對(duì)生物樣本資源庫的建設(shè)日益重視［4］。多名院士紛紛呼吁：“誰擁有生物樣本資源，誰就掌握醫(yī)學(xué)科技主動(dòng)權(quán)，誰就能占據(jù)醫(yī)學(xué)競(jìng)爭(zhēng)制高點(diǎn)”“生物樣本庫，承載的是中國(guó)生命科學(xué)創(chuàng)新的未來”“腫瘤臨床實(shí)踐中不精準(zhǔn)的高達(dá)75%，腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療勢(shì)在必行，生物樣本庫是推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的基石”。據(jù)雅虎財(cái)經(jīng)報(bào)道，至2019年全球生物樣本庫產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)57.4億美元，預(yù)計(jì)至2022年可持續(xù)增長(zhǎng)至376.2億美元，由此可見生物樣本庫領(lǐng)域引起了全球性關(guān)注。學(xué)術(shù)界對(duì)此領(lǐng)域也激情高漲，根據(jù)Scopus數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，近十年的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量占所有生物樣本庫類文獻(xiàn)的2/3。因此，我們有理由相信生物樣本庫的時(shí)代已經(jīng)到來。

2 中醫(yī)特色生物樣本庫的建設(shè)進(jìn)展

2.1 發(fā)展機(jī)遇

諾獎(jiǎng)獲得者阿龍·切哈諾沃曾經(jīng)說過：“不管是中醫(yī)還是西醫(yī)，實(shí)際上都不可能解決所有的問題。精準(zhǔn)療法是未來醫(yī)學(xué)的方向，毫無疑問，中醫(yī)可以為精準(zhǔn)醫(yī)療做出精準(zhǔn)的貢獻(xiàn)。”2015年，國(guó)內(nèi)專家學(xué)者們根據(jù)古往今來的醫(yī)學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是集合現(xiàn)代科技手段與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法，科學(xué)認(rèn)知人體機(jī)能和疾病本質(zhì)，以最有效、最安全、最經(jīng)濟(jì)的醫(yī)療服務(wù)獲取個(gè)體和社會(huì)健康效益最大化的新型醫(yī)學(xué)范疇”［5］，此概念引入了中醫(yī)的整體觀和辨證論治特色，旨在中西醫(yī)交叉融合的思想下深入探討基因與環(huán)境對(duì)疾病的致病影響。近年來，隨著《中醫(yī)藥法》《中國(guó)的中醫(yī)藥》白皮書（2016）《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》等國(guó)家衛(wèi)生政策的出臺(tái)，中醫(yī)藥創(chuàng)新研究迎來了新的契機(jī)。而中醫(yī)藥創(chuàng)新研究中的中醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床實(shí)踐的作用方式、辨證論治思想的體現(xiàn)及有效復(fù)方效應(yīng)原理的揭示等復(fù)雜的科學(xué)問題離不開高質(zhì)量生物樣本庫的支撐。中醫(yī)作為我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，為中華民族乃至整個(gè)世界的文明與發(fā)展發(fā)揮過重要作用，當(dāng)前，中醫(yī)藥振興發(fā)展時(shí)期已經(jīng)到來，中醫(yī)特色生物樣本庫的建設(shè)恰逢其時(shí)。

2.2 發(fā)展進(jìn)程

在中醫(yī)藥行業(yè)領(lǐng)域中，生物樣本庫起步較晚，其規(guī)范化的建設(shè)模式仍在不斷的探索之中。早在2010年，湖北省中醫(yī)院就著手規(guī)劃了肝病?？茦?biāo)本庫建設(shè)，不斷學(xué)習(xí)不斷改進(jìn)，為后來的中醫(yī)特色樣本庫建設(shè)做出了有益的探索，積累了一定的經(jīng)驗(yàn)［6］。2013年創(chuàng)建的廣東省中醫(yī)院生物資源中心是全國(guó)中醫(yī)藥系統(tǒng)首家院級(jí)庫，擁有豐富的中醫(yī)藥特色臨床資源，主要存有中醫(yī)特色標(biāo)識(shí)的平和質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)等體質(zhì)樣本和肝郁證、脾虛證、濕熱證等證型標(biāo)本，該中心已與多個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)合作開展了針對(duì)重大疾病的中醫(yī)藥研究項(xiàng)目，其最終成果值得期待。

2.3 發(fā)展瓶頸

長(zhǎng)期以來，我國(guó)樣本庫建設(shè)尚處于初期階段，普遍存在諸多不足之處，成熟的管理模式與運(yùn)行機(jī)制尚在積極探索中。各樣本庫之間條塊分割、彼此獨(dú)立、彼此封閉，沒有建立有效的共享機(jī)制；標(biāo)本收集缺乏明確的目標(biāo)導(dǎo)向性，使用率低下，成果產(chǎn)出少。除此之外，生物樣本庫的經(jīng)濟(jì)效益越來越受到關(guān)注。雖然樣本庫的重要意義在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新時(shí)代已經(jīng)為眾多學(xué)者所承認(rèn)和認(rèn)可，但仍不乏一小部分組織機(jī)構(gòu)對(duì)樣本庫的認(rèn)識(shí)程度淺薄、重視程度不夠。主要原因是樣本庫前期建設(shè)投入與后續(xù)運(yùn)行維護(hù)成本較大，但短期內(nèi)難以實(shí)現(xiàn)重大產(chǎn)出，同時(shí)缺乏自身造血機(jī)制沒有經(jīng)濟(jì)收益，長(zhǎng)期的可持續(xù)發(fā)展難以實(shí)現(xiàn)。這種不全面的認(rèn)識(shí)嚴(yán)重阻礙了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展和生命科學(xué)的進(jìn)步。

3 中醫(yī)特色生物資源樣本庫的應(yīng)用方向

高質(zhì)量中醫(yī)特色生物資源樣本庫的建立，可以充分發(fā)揮其在疾病預(yù)測(cè)、早期診斷、個(gè)性化治療和預(yù)后評(píng)估等方面的作用，有助于探索遺傳因素、環(huán)境因素與疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療之間的關(guān)系，逐步實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用間的相互轉(zhuǎn)化，為疾病的中醫(yī)精準(zhǔn)化診療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.1 證候或疾病危險(xiǎn)因素探索

證候或疾病危險(xiǎn)因素探索即證候或疾病的易感性分析，樣本庫主要收集非目標(biāo)證候或非疾病狀態(tài)下的人群樣本，一般納入群體數(shù)量巨大，結(jié)合長(zhǎng)期隨訪，探索危險(xiǎn)因素暴露對(duì)人類健康的影響。

3.2 診斷及預(yù)測(cè)標(biāo)記物的研發(fā)

這類樣本庫主要收集疾病標(biāo)本，將標(biāo)本中的各種生物大分子，如DNA、RNA、蛋白、各種代謝小分子及其衍生物提取出來，進(jìn)行定性、定量分析，并與健康狀態(tài)的樣本做比較分析，得出面向疾病診斷和預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記物。

近年來，包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)與代謝組學(xué)等在內(nèi)的現(xiàn)代組學(xué)技術(shù)在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域中備受關(guān)注。中醫(yī)證候與現(xiàn)代組學(xué)的有機(jī)結(jié)合除了可揭示疾病和證候發(fā)生的潛在生物學(xué)機(jī)制和通路之外，還可以闡明中醫(yī)藥方劑的藥效基礎(chǔ)，挖掘新型的證候生物標(biāo)記物，這些生物標(biāo)記物可以被用于疾病發(fā)生的早診早篩、療效預(yù)測(cè)、預(yù)后，并可對(duì)病情的發(fā)展進(jìn)行監(jiān)控［7］。

3.3 藥物研發(fā)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)

個(gè)性化醫(yī)療是一種具有針對(duì)性的治療方案，這種方法考慮到了人與人之間對(duì)同種藥物、同種治療方式有效反應(yīng)的差別。中醫(yī)治病本身就具有個(gè)性化的特點(diǎn)，非常契合個(gè)體化醫(yī)學(xué)的倡導(dǎo)理念，患者的飲食習(xí)慣、臨床表現(xiàn)、大小便及舌苔情況等也有助于醫(yī)生診斷其所屬的證候以便因證施治，選擇諸如湯藥、針灸、拔罐等傳統(tǒng)中醫(yī)治法［8］或者對(duì)某種證候易感的人群提供個(gè)體化的關(guān)于生活方式或者環(huán)境方面的建議。然而，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療的第一步就是建立高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)的生物樣本庫，大數(shù)據(jù)時(shí)代，只有通過大量樣本的關(guān)聯(lián)性分析與驗(yàn)證，才會(huì)挖掘出生物信息數(shù)據(jù)與疾病臨床信息的相關(guān)性，找到相關(guān)致病因素與疾病的關(guān)系，才能有針對(duì)性地研發(fā)靶向藥物，從而減輕患者的痛苦。

4 落實(shí)中醫(yī)特色生物樣本庫的建設(shè)舉措

4.1 向標(biāo)準(zhǔn)化邁進(jìn)

對(duì)于一個(gè)樣本庫的建設(shè)規(guī)劃并非只是查閱文獻(xiàn)、專家咨詢、實(shí)體庫調(diào)研、參加培訓(xùn)，重點(diǎn)是要做到有“據(jù)”可循，那么參考的標(biāo)準(zhǔn)從何而來呢？就是國(guó)內(nèi)外樣本庫有關(guān)協(xié)會(huì)組織針對(duì)樣本庫的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)均已出臺(tái)了ISO/DIS 20387、中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)生物樣本庫標(biāo)準(zhǔn)、ISBER最佳實(shí)踐、ISO15189等標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，其中主要涵蓋了設(shè)施與環(huán)境建設(shè)、儀器與設(shè)備、組織機(jī)構(gòu)與人員、安全保障、信息化管理、操作流程等方方面面的細(xì)節(jié)，為啟動(dòng)樣本庫尤其是中醫(yī)特色樣本庫建立的單位提供了權(quán)威的參考標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)特色的標(biāo)本收集主要依賴于“望、聞、問、切”四診信息，深受醫(yī)生的資歷、經(jīng)驗(yàn)等主觀因素影響，因此，四診信息如何實(shí)現(xiàn)客觀、統(tǒng)一化甚至量化是中醫(yī)特色生物樣本庫的建設(shè)難點(diǎn)，也是目前行業(yè)內(nèi)學(xué)者積極探索的重點(diǎn)之一。只有擁有標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量的生物標(biāo)本，才會(huì)產(chǎn)生精準(zhǔn)的分子醫(yī)學(xué)結(jié)果、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成果，最終實(shí)現(xiàn)臨床上精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的實(shí)踐。2015年3月，以第一批16個(gè)國(guó)家中醫(yī)臨床基地為主要成員的中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)生物樣本庫分會(huì)中醫(yī)藥學(xué)組成立，廣東省中醫(yī)院作為全國(guó)生物樣本標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)唯一中醫(yī)委員單位擔(dān)任了學(xué)組組長(zhǎng)，并積極參與TC559國(guó)家樣本庫標(biāo)準(zhǔn)化體系建設(shè)，牽頭申報(bào)了中醫(yī)藥系統(tǒng)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)。近年來，中醫(yī)特色生物樣本庫標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的制定、資源整合模式的完善、共享機(jī)制的建立是中醫(yī)藥學(xué)者與樣本庫建設(shè)者共同摸索的方向。

4.2 繼續(xù)提升樣本庫的認(rèn)可度

古有誰控制了海洋，誰控制了世界，今有誰控制了樣本數(shù)據(jù)，誰控制了“世界”。實(shí)踐表明，在制定樣本庫發(fā)展規(guī)劃之前，首要消除單位主要領(lǐng)導(dǎo)思想上“只投入不產(chǎn)出”的誤會(huì)和憂慮，獲取他們的大力支持與認(rèn)可，這對(duì)樣本庫的建設(shè)運(yùn)行至關(guān)重要。樣本庫的認(rèn)可度可從兩方面來普及，一是從疾病基礎(chǔ)與臨床研究、新藥開發(fā)方面體現(xiàn)出來的科學(xué)價(jià)值，利用寶貴的生物樣本從組織、細(xì)胞和分子水平開展系統(tǒng)生物學(xué)的研究，能夠探討出新的疾病診斷與治療策略；二是從創(chuàng)新型國(guó)家建設(shè)、精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略方面闡述的社會(huì)價(jià)值，組織開展國(guó)家重大疾病生物樣本資源共享服務(wù)平臺(tái)的建設(shè)，不僅符合國(guó)家的重大戰(zhàn)略需求，并且對(duì)單位的學(xué)科建設(shè)和發(fā)展、人才隊(duì)伍培養(yǎng)及人才引進(jìn)等具有獨(dú)特的重要性和現(xiàn)實(shí)意義。經(jīng)濟(jì)效益是限制樣本庫可持續(xù)發(fā)展的瓶頸之一，樣本庫的長(zhǎng)期發(fā)展主要依賴于其資源價(jià)值的實(shí)現(xiàn)程度，對(duì)于經(jīng)濟(jì)支持運(yùn)行而言，生物樣本庫可以尋求多種有效途徑來獲取資金資助，比如專項(xiàng)資助、成本回收、與第三方公司建立合作關(guān)系、提供包括核酸提取、原代細(xì)胞培養(yǎng)與分離等在內(nèi)附加服務(wù)。

5 結(jié)語

標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量的中醫(yī)特色生物資源樣本庫是闡明中醫(yī)藥療效基礎(chǔ)、實(shí)現(xiàn)中藥臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為中醫(yī)藥臨床創(chuàng)新研究提供有力支撐。為加速實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)，中醫(yī)藥學(xué)須以生物資源樣本庫為基礎(chǔ)研究平臺(tái)，將現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法引入學(xué)科研究體系，結(jié)合大數(shù)據(jù)分析方法，尋找、發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用有價(jià)值的生物標(biāo)記物。