中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在膿毒癥中的研究進(jìn)展

潘萌萌 宋維 廖明喻 韓銘欣 武免免 焦光宇

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,沈陽(yáng)110004

膿毒癥被認(rèn)為是ICU住院和死亡的主要原因之一,它具有發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高等臨床特點(diǎn)[1]。根據(jù)2016年第三次國(guó)際膿毒癥和膿毒癥休克定義共識(shí)[2],Sepsis被定義為針對(duì)感染的失調(diào)的宿主反應(yīng)引起的危及生命的器官功能障礙,隨著人口老齡化、細(xì)菌耐藥性等問(wèn)題的出現(xiàn),膿毒癥的發(fā)病率逐年升高[3]。膿毒癥患者早期通常無(wú)特異性表現(xiàn),當(dāng)?shù)玫脚R床確診時(shí)往往病情已經(jīng)出現(xiàn)惡化,耗費(fèi)大量醫(yī)療資源的同時(shí)治療效果不佳,患者的病死率較高,因此,對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行早期診斷、準(zhǔn)確評(píng)估病情、預(yù)測(cè)預(yù)后尤為重要。目前臨床上存在的膿毒癥傳統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括生物標(biāo)記物和評(píng)分系統(tǒng)兩部分,生物標(biāo)記物中主要有C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC),既往研究發(fā)現(xiàn)其敏感度和特異度并不高[4],評(píng)分系統(tǒng)中主要包括急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)和序貫器官衰竭評(píng)估(sequential organ failure assessment,SOFA)評(píng)分,他們因涉及指標(biāo)較多,操作繁瑣,造成實(shí)際應(yīng)用受到限制。此外,雖然陽(yáng)性微生物培養(yǎng)被認(rèn)為是血液感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但因其耗時(shí)長(zhǎng),并且可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果,因此對(duì)評(píng)估病情作用有限[5-6]。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)的研究始于20世紀(jì)90年代,它是指外周血中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比值,是由白細(xì)胞亞群衍生出的一個(gè)新型的炎癥反應(yīng)指標(biāo),反映了體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程,從而體現(xiàn)出機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫狀態(tài)之間此消彼長(zhǎng)的相對(duì)關(guān)系[7]。1990年Ietomi[8]發(fā)現(xiàn)根據(jù)觀察NLR的動(dòng)態(tài)變化可以反映出癌癥患者的臨床狀態(tài),目前NLR已經(jīng)作為一種簡(jiǎn)便有效的指標(biāo)用于多種疾病的病情及預(yù)后評(píng)估[7],如多種惡性腫瘤、社區(qū)獲得性肺炎、急性胰腺炎等[8-13]。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)NLR較WBC等單一指標(biāo)更能反映出全身炎癥狀態(tài),近年來(lái)有國(guó)內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)NLR對(duì)于膿毒癥的病情評(píng)估有較好的提示作用,現(xiàn)將其進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 NLR在膿毒癥中的診斷價(jià)值

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分,機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)最初可抵抗炎癥入侵[14],但當(dāng)發(fā)生膿毒癥時(shí),機(jī)體可以出現(xiàn)全身細(xì)胞因子趨化性反應(yīng),導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的廣泛激活和功能出現(xiàn)障礙,表現(xiàn)出外周血中性白細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞減少[15]。中性粒細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)中針對(duì)感染性損傷發(fā)生宿主防御的關(guān)鍵細(xì)胞成分,對(duì)微生物感染反應(yīng)迅速并能顯著增加體內(nèi)細(xì)胞因子的數(shù)量,嚴(yán)重的和不受控制的先天免疫系統(tǒng)的激活可導(dǎo)致組織損傷,在膿毒癥期間,中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間形成強(qiáng)烈的粘連,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞不能順利遷移到感染部位[16],同時(shí)膿毒癥期間釋放的細(xì)菌產(chǎn)物和細(xì)胞因子也會(huì)延緩中性粒細(xì)胞的正常凋亡[17],最終導(dǎo)致外周血中性粒細(xì)胞明顯升高。淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞系,膿毒癥時(shí)由于部署的淋巴細(xì)胞進(jìn)入炎癥或感染部位而出現(xiàn)外周血中淋巴細(xì)胞數(shù)量減少,同時(shí),膿毒癥患者的淋巴細(xì)胞凋亡很明顯[18-19],淋巴細(xì)胞減少是膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制的重要特征[15,20],總之,隨著膿毒癥的發(fā)展,NLR逐漸增大[21-23]。正常生理狀態(tài)下,NLR介于5.5～8.4,其水平升高意味著中性粒細(xì)胞的升高和/或淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少,前者反映炎性反應(yīng)增加,后者反映免疫功能下降[24]。

Loonen等[25]在2014年通過(guò)收集140例患者的CRP、NLR、降鈣素原等指標(biāo),分析得出NLR的ROC曲線下面積為0.770(95%CI：0.662～0.879),提出結(jié)論NLR可作為細(xì)菌性膿毒癥的診斷指標(biāo)。de Jager等[26]在746例患者中回顧性地評(píng)估了常規(guī)感染標(biāo)志物預(yù)測(cè)急診科成年患者疑似社區(qū)獲得性菌血癥的能力,統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)NLR的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值最高(分別為77.2%、63.0%、67.6%和73.4%),得出NLR升高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少較CRP、外周血WBC等傳統(tǒng)的生物標(biāo)記物能更好的應(yīng)用于預(yù)測(cè)細(xì)菌感染可能的結(jié)論。

2 NLR在膿毒癥中的病情評(píng)估及預(yù)后價(jià)值

根據(jù)研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),NLR值可以預(yù)測(cè)膿毒癥的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后,NLR值往往越高提示膿毒癥患者的病情更為嚴(yán)重,病死率更高,其預(yù)測(cè)效能要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)CRP和WBC,效能幾乎與降鈣素原相當(dāng),且NLR的測(cè)量方法簡(jiǎn)單快捷、費(fèi)用較低,更易被臨床廣泛接受。同時(shí)有研究者發(fā)現(xiàn)NLR與SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分有相關(guān)關(guān)系,從側(cè)面也反映出了NLR可以較好的預(yù)測(cè)膿毒癥的病情嚴(yán)重程度[3,26-28]。

有研究者發(fā)現(xiàn),入院時(shí)NLR的測(cè)量值與膿毒癥患者28 d死亡率有關(guān),因此可以利用NLR將膿毒癥患者按短期死亡風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確的進(jìn)行預(yù)后分層[28-30]。早在2001年Zahorec[27]報(bào)道了通過(guò)對(duì)感染性休克患者進(jìn)行觀察研究,發(fā)現(xiàn)若中性粒細(xì)胞持續(xù)增多和淋巴細(xì)胞持續(xù)減少超過(guò)1周,則這部分患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,證實(shí)了NLR可以反映出炎癥狀態(tài)的嚴(yán)重程度。Dursun等[23]在2018年通過(guò)對(duì)125例患者進(jìn)行分組研究,發(fā)現(xiàn)兒童膿毒癥患者的NLR較高,且與降鈣素原和CRP相關(guān),提出通過(guò)對(duì)NLR的監(jiān)測(cè)提醒臨床醫(yī)師注意膿毒癥發(fā)生的可能性,并應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)或改變抗生素治療方案。

3 NLR在膿毒癥中的其他作用

NLR不僅可以幫助診斷及評(píng)估膿毒癥患者病情,在不同類(lèi)型肺炎患者的鑒別診斷上也具有潛在價(jià)值。邰文靜[31]統(tǒng)計(jì)了支原體肺炎組和支氣管肺炎組的NLR,發(fā)現(xiàn)在支原體肺炎患者中NLR與WBC呈正相關(guān)性,而在支氣管肺炎組中則無(wú)相關(guān)性,提出支原體肺炎組的NLR升高可能為外周血中性粒細(xì)胞升高引起的,因此NLR可以幫助臨床醫(yī)師對(duì)上述疾病進(jìn)行鑒別診斷。尤其等[32]研究發(fā)現(xiàn)NLR對(duì)細(xì)菌性肺炎患者與病毒性肺炎患者同樣也可以行鑒別診斷,細(xì)菌性肺炎患者的NLR明顯高于病毒性肺炎患者,細(xì)菌性肺炎診斷的NLR臨界值為1.7,同時(shí)他們也發(fā)現(xiàn)了NLR升高對(duì)肺炎患者預(yù)測(cè)并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義,肺炎合并胸腔積液的患者其N(xiāo)LR明顯高于無(wú)并發(fā)癥患者,NLR的臨界值為2.7。有學(xué)者于2019年對(duì)入住ICU的222例膿毒癥患者進(jìn)行研究統(tǒng)計(jì),最終Logistic回歸分析得出NLR是膿毒性急性腎損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=1.047,95%CI：1.005～1.091,P=0.026)[33]。

綜上所述,隨著Sepsis的病死率逐年增高,臨床上現(xiàn)有的診斷評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)已不能滿足臨床醫(yī)師對(duì)膿毒癥患者病情把握的要求,尋找更為簡(jiǎn)便快捷、效能高的生物標(biāo)志物似乎已成為眾多學(xué)者努力尋求的方向。NLR作為近些年發(fā)現(xiàn)的一種簡(jiǎn)便有效的生物標(biāo)志物已逐步進(jìn)入臨床醫(yī)師的視野中,相比于CRP、WBC等傳統(tǒng)炎癥指標(biāo),NLR有助于更加全面、細(xì)致地評(píng)估膿毒癥等感染性疾病對(duì)患者機(jī)體系統(tǒng)損害的嚴(yán)重程度

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突