細(xì)菌性肝膿腫的診治進(jìn)展

趙芮 紀(jì)宇欣 李方平 李樹臣

細(xì)菌性肝膿腫(Pyogenic liver abscess，PLA)是肝臟疾病中常見且嚴(yán)重的感染性病變。細(xì)菌性肝膿腫的發(fā)病率近年增加，而治愈率及診斷率則不斷提高。隨著基礎(chǔ)疾病譜的改變，介入技術(shù)的不斷開展及抗生素的大量應(yīng)用，細(xì)菌性肝膿腫理論認(rèn)識深入的同時，其臨床診治也出現(xiàn)了新的變化和挑戰(zhàn)。

一、概況

PLA的發(fā)病率在亞洲地區(qū)高于歐美等其他國家。在臺灣地區(qū)的發(fā)病率在17.6例/10萬；中國大陸的數(shù)據(jù)為5.7例/10萬,并有上升趨勢[1]。近年數(shù)據(jù)提示，隱源性途徑已經(jīng)超過膽源性途徑成為主要感染途徑。這與基礎(chǔ)疾病譜尤其是糖尿病、慢性腎臟病、腫瘤等免疫損傷者的增加密切相關(guān)。據(jù)報道約30%PLA者患有糖尿病，糖尿病作為細(xì)菌性肝膿腫發(fā)生的獨(dú)立危險因素發(fā)揮重要作用[2]。主要機(jī)制包括糖尿病患者通過干擾中性粒細(xì)胞趨化性，單核吞噬細(xì)胞活化及調(diào)理作用推進(jìn)感染進(jìn)程，同時高血糖可以促進(jìn)組織中的細(xì)菌生長、影響肝胰、胃腸道的代謝，誘導(dǎo)膿腫的發(fā)生。一項基于人群的調(diào)查納入81 118例新診斷為慢性腎臟病的受試者跟蹤其PLA的發(fā)生率，對比隨機(jī)匹配的非慢性腎臟病組，化膿性肝膿腫總發(fā)生率高1.65倍[3]。研究報道口服他汀類藥物者PLA風(fēng)險降低[4]。糖尿病患者作為心腦血管病者的高危人群，多長期口服他汀類藥物，因此這一結(jié)論對于降低糖尿病人群的PLA的發(fā)生具有重要意義，但是否應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用仍有待進(jìn)一步討論。另外在預(yù)測因素中，關(guān)注了使用質(zhì)子泵抑制劑的人群，發(fā)現(xiàn)對比未使用者，目前使用質(zhì)子泵抑制劑者其化膿性肝膿腫風(fēng)險增加7.59倍，并且這種效應(yīng)呈劑量依賴性[5]。膽源性感染者則多見于患有肝膽胰基礎(chǔ)疾病的患者中，如細(xì)菌性肝膿腫被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管結(jié)石(Intrahepatic bile duct stones，IBDS)所引起的復(fù)發(fā)性化膿性膽管炎的后遺癥。同時這些患有肝膽胰疾病的患者多可通過膽腸吻合術(shù)或留置膽道內(nèi)置假體達(dá)到治療目的，但其形成的膽管之間、膽腸之間的異常通道所致的復(fù)發(fā)性膽管炎及并發(fā)的慢性菌血癥也成為肝膿腫形成的高危因素。這種因治療方法導(dǎo)致的危險因素使得術(shù)后管理格外重要，并且促使臨床醫(yī)生探索更為合適的治療策略。長期隨訪后膽源性PLA的累積復(fù)發(fā)率為23%～37%，而非膽道疾病相關(guān)PLA者的累積復(fù)發(fā)率為2%～4%[6]。這種高復(fù)發(fā)風(fēng)險的存在使得治療時應(yīng)徹底評估PLA者是否患有膽道疾病，并對未解決病變者密切跟進(jìn).此外，值得關(guān)注的是原位肝移植(Orthotopic liver transplantation，OLT)后PLA的發(fā)生率為1%～3%，經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(TACE)后肝膿腫的發(fā)生率為0～1.4%，這兩者中PLA的發(fā)生與膽管異常及肝動脈血栓形成(Hepatic artery thrombosis，HAT)相關(guān)的急性膽管炎有關(guān)[7-8]。在這兩類人群中，肝膿腫的癥狀可能因移植物的術(shù)后反應(yīng)而模糊或與超過50%的TACE患者中發(fā)生的栓塞后綜合征難以區(qū)分，因此臨床應(yīng)特別警惕。IBD患者尤其是潰瘍性結(jié)腸炎患者的PLA風(fēng)險增加，機(jī)制可能是由于腹腔內(nèi)膿腫的直接延伸，或繼發(fā)于黏膜破壞的門靜脈膿腫[9]。菌血癥后病原菌通過肝動脈途徑入肝形成感染灶以及異物損傷的直接侵入在臨床中較為少見。病例曾報道來自胃腸道的異物(魚骨，牙簽等)[10]穿透引起的肝膿腫，當(dāng)未發(fā)現(xiàn)明確的潛在病灶及高危因素并且治療失敗時，應(yīng)特別注意此種情況的可能性。

二、PLA的診斷

(一)影像學(xué)檢查 PLA的臨床癥狀和實驗室檢查均缺乏特異性，尤其是一些起病隱匿的患者容易被誤診、漏診。影像學(xué)檢查為診斷、治療和觀察預(yù)后提供了客觀依據(jù)。大約30%的患者胸部X線檢查陽性。右側(cè)胸腔積液和右側(cè)膈肌升高活動受限是X線提示PLA的間接征象。超聲診斷的敏感性在85%～96%，其局限性在于其對氣腔、分隔及等回聲膿腫病灶不敏感，并受限于檢查者經(jīng)驗。CT檢查可同時觀察到原發(fā)膽系病變，異物及周圍臟器情況，其靈敏度為98%[6]影像學(xué)表現(xiàn)取決于疾病的病理階段。7%～24%的PLA患者可見含氣膿腔，其為診斷肝膿腫的可靠依據(jù)，并且報道顯示含氣膿腔者有更高的死亡率[11]。MRI的特異性與敏感性不如以上兩者明顯，但可通過水成像來觀察膽道情況以輔助診治。應(yīng)特別注意早期病理階段時PLA表現(xiàn)的不典型固體病灶與腫瘤的鑒別，必要時需結(jié)合病理學(xué)檢查以明確診斷。

(二)病原學(xué)分析 來自我國的一項META分析顯示，克雷伯菌屬(Klebsiella spp)是引起我國PLA的主要病原菌，所占比例為54%。其次的病原菌為埃希菌屬(29%)，金黃色葡萄球菌(13%)這一數(shù)據(jù)與美國的報道有很大差異，在美國最常見的是鏈球菌(29.5%)和大腸桿菌(18.1%)[12]。自20世紀(jì)80年代后期以來，肺炎克雷伯菌感染的患病率一直在增加，已成為亞洲地區(qū)細(xì)菌性肝膿腫的主要病原體，并且多見于隱源性途徑。中國人群克雷伯菌感染頻率與經(jīng)濟(jì)水平呈正相關(guān)，這一分布規(guī)律同糖尿病一致，提示其在疾病中的重要作用。并且，值得特別注意的是，曾多于亞洲人群中報道的肺炎克雷伯肝膿腫(Klebsiella pneumoniae liver abscesses ,KPLA)侵襲綜合征近年已發(fā)展為全球性疾病而被廣泛關(guān)注。糖尿病和高侵襲性菌株是發(fā)生侵襲綜合征的重要因素。肺炎克雷伯菌菌株的侵入性包括與血清型K1和K2相關(guān)的高黏膜黏液表型和黏液表型A基因(rmpA)的調(diào)節(jié)劑。這種高侵襲性的肺炎克雷伯菌可于健康人群中腸道定植，其作為機(jī)會致病菌的致病過程可能通過改變微生物群組成，特別是乳桿菌的減少完成[13]。當(dāng)發(fā)生細(xì)菌移位時病原菌通過門靜脈循環(huán)至肝臟后導(dǎo)致肝膿腫。而中國種族本身可能是導(dǎo)致強(qiáng)毒型肺炎克雷伯菌腸道定植的主要因素[14]。這可能是中國KPLA數(shù)量如此之多的原因。膽源性肝膿腫中最常見的為大腸桿菌，單獨(dú)感染者占比為21%～36%[6,11],其次是克雷伯菌。并且多細(xì)菌感染和多重耐藥菌(MDR)很常見，其原因與膽道疾病本身和異常的膽管解剖所致的內(nèi)源性腸道菌群的上升感染及應(yīng)用廣譜抗生素相關(guān)。同時術(shù)前膽道引流可以誘導(dǎo)膽道微生物組向更具侵襲性和抗性轉(zhuǎn)變。來自我國的一項研究表明，由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的腸桿菌科細(xì)菌分離株(大腸桿菌作為主要菌株，其次是肺炎克雷伯菌)引起PLA的發(fā)生率占所有817例PLA患者中8.2%，而在膽源性肝膿腫中這一比例高達(dá)27.3%[15]。膽道疾病被認(rèn)為是ESBLs腸桿菌科引起的化膿性肝膿腫發(fā)生的獨(dú)立危險因素。第三代頭孢菌素和氨曲南的廣泛使用被認(rèn)為是相關(guān)酶(TEM1，TEM2和SHV1)突變所致ESBLs菌株出現(xiàn)的主要原因[15]。產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯桿菌如產(chǎn)生NDM-1的菌株已在全球范圍內(nèi)報道[16]，由于這些超抗性菌株的治療選擇很少，因此引起密切關(guān)注。MDR為PLA治療帶來新挑戰(zhàn)，因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)MDR時應(yīng)高度重視并需予以特殊抗耐藥菌治療方案。OLT及TACE后PLA的研究中顯示最常見的病原菌是大腸桿菌[7-8]，異物穿透后PLA者以鏈球菌屬最多[10]。

三、 PLA的治療與預(yù)后

(一) 藥物治療 有效足量的抗菌應(yīng)用是治療的基石，初期經(jīng)驗性選用盡可能全面覆蓋常見菌群的藥物。根據(jù)熱病: 桑福德抗微生物治療指南2016的推薦治療方案[17]， 治療 PLA 的抗生素首選為靜脈應(yīng)用甲硝唑聯(lián)合頭孢曲松或頭孢西丁或哌拉西林-他唑巴坦或環(huán)丙/左氧氟沙星。抗菌治療的療程應(yīng)根據(jù)患者臨床實際反應(yīng)包括：體溫、白細(xì)胞及CRP的恢復(fù)及影像學(xué)改變而調(diào)整，一般為4～6周。應(yīng)特別注意侵襲綜合征者因累及全身往往治療效果不佳、預(yù)后差，可延長療程并加大劑量。第三代頭孢菌素因良好的血腦屏障通透性是KPLA腦膜炎的首選藥物，當(dāng)發(fā)生眼內(nèi)炎時，靜脈途徑應(yīng)用頭孢他啶及阿米卡星聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射可取得較好療效。對于感染 ESBLs細(xì)菌高危風(fēng)險者(包括：長期住院或 ICU患者、疾病嚴(yán)重、血透、輔助通氣，急診外科手術(shù)，已應(yīng)用抗菌藥物療效欠佳)以及基礎(chǔ)膽系疾病者，早期使用碳青霉烯類抗生素可以降低這部分患者的病死率[15]。對于產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯桿菌使用多黏菌素，替加環(huán)素和亞胺培南的三聯(lián)藥物組合可提高菌血癥患者的存活率[16]。當(dāng)疑似腸球菌或金黃色葡萄球菌感染時需應(yīng)用萬古霉素。

(二)影像學(xué)引導(dǎo)下介入治療 經(jīng)皮肝穿刺抽膿(Percuta-neous needle aspiration，PNA)或置管引流術(shù)(Percutaneous catheter drainage，PCD)聯(lián)合應(yīng)用抗生素使得PLA的治愈率大幅提高。對于大于10 cm的大膿腫，可由不同部位置入2根引流管，以方便充分引流并必要時行膿腔沖洗。一項meta分析報告PNA與PCD的成功率分別為77.8%和96.1%，對比PNA，PCD在達(dá)到臨床緩解所需時間更少[18]。如有膽道梗阻，保守措施難以治療的膽管減壓延遲與死亡率增加相關(guān)。通過鼻膽管引流或膽道支架術(shù)、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影引流術(shù)達(dá)到引流目的可以有效緩解膽道感染從而改善預(yù)后。深入腸鏡檢查技術(shù)(雙氣囊小腸鏡檢查，單球囊小腸鏡檢查和螺旋套管輔助小腸鏡檢查)可以用于肝切除術(shù)后膽管狹窄的吻合術(shù)和隨后的內(nèi)鏡治療，從而避免了更多侵入性干預(yù)的需要。

(三)手術(shù)治療 與傳統(tǒng)膿腫切開引流手術(shù)比較， 腹腔鏡手術(shù)在入院時間、術(shù)后康復(fù)等多個方面有明顯優(yōu)勢。IBDS者肝切除術(shù)后肝內(nèi)結(jié)石的完全清除率達(dá)到80%～100%，長期隨訪后復(fù)發(fā)性結(jié)石的發(fā)生率為2%～19%[6]。與肝切除術(shù)相比，經(jīng)皮經(jīng)肝膽管鏡碎石術(shù)(PTCSL)創(chuàng)傷小，能夠保持更大程度的肝臟質(zhì)量。但其復(fù)發(fā)性結(jié)石的發(fā)生率高于肝切除術(shù)。因殘留或復(fù)發(fā)結(jié)石患者復(fù)發(fā)性膽管炎和膽管癌的發(fā)生率較高，因此部分肝切除術(shù)可作為IBDS伴有PLA的主要治療方式，并應(yīng)常規(guī)活檢仔細(xì)隨訪。對于患有廣泛結(jié)石病的患者，有重復(fù)手術(shù)史或者高風(fēng)險死亡率的手術(shù)患者，OLT也可作為一個選擇。OLT后PLA者死亡率明顯增高，甚至需要再次移植以改善預(yù)后。

(四)預(yù)后 患者的預(yù)后與疾病本身及治療時機(jī)的掌握，治療的徹底性相關(guān)。文獻(xiàn)報道提示感染性休克和惡性腫瘤是PLA者死亡的獨(dú)立危險因素[11]。一項基于人群的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PLA患者的胃腸惡性腫瘤發(fā)病率增加了4.3倍，其中結(jié)直腸癌發(fā)病率最高，而后是膽道癌，胰腺癌和小腸癌[19]。因此，PLA可能作為胃腸腫瘤的一個預(yù)測指標(biāo)。TACE術(shù)后患者可通過一與基礎(chǔ)疾病、栓塞物、腫瘤數(shù)量及大小相關(guān)的預(yù)測模型來評估PLA的發(fā)生可能。當(dāng)風(fēng)險評分大于71時PLA風(fēng)險明顯增加應(yīng)仔細(xì)鑒別[8]。糖尿病人群良好的血糖控制在PLA的進(jìn)程中格外重要。一項基于人群的隊列研究提示噻唑烷二酮類藥物可降低糖尿病人群細(xì)菌性肝膿腫的風(fēng)險，機(jī)制主要包括其可提高巨噬細(xì)胞的作用及抑制促炎分子的產(chǎn)生以改變感染進(jìn)程[20]。但噻唑烷二酮因可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加、充血性心力衰竭、骨折、膀胱癌，而被臨床舍棄。未來需進(jìn)一步證實除了血糖控制外，噻唑烷二酮類藥物是否可能被用作新型的輔助治療來對抗嚴(yán)重感染。

四、小結(jié)

細(xì)菌性肝膿腫診療策略隨著醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展和基礎(chǔ)疾病譜的變化而不斷改變。提倡個體化醫(yī)療的今天， 應(yīng)該全面細(xì)致的分析患者各種資料，特別注意高危人群，尤其是患有糖尿病及肝膽胰疾病者，并應(yīng)關(guān)注其侵入性操作及手術(shù)史，診斷時緊密結(jié)合影像學(xué)改變并排查全身系統(tǒng)的變化以早期診斷并發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性感染。PLA的優(yōu)勢菌群與其基礎(chǔ)疾病密切相關(guān)，治療時早期足量覆蓋性應(yīng)用抗生素為基礎(chǔ)治療，如果患者有長期住院、長期應(yīng)用抗生素，膽系基礎(chǔ)疾病等高危耐藥因素時，首選碳青霉烯類藥物。適時結(jié)合介入及手術(shù)方法并注意去除原發(fā)感染因素才能降低病死率從而改善預(yù)后。PLA可能作為胃腸腫瘤的一個預(yù)測指標(biāo)，患者的長期隨訪可對預(yù)后有益。