新型冠狀病毒肺炎合并肝臟損傷的預(yù)防及診療方案

中國醫(yī)師協(xié)會消化醫(yī)師分會 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會

新型冠狀病毒肺炎(世界衛(wèi)生組織命名為2019-冠狀病毒病，coronavirus disease-2019，COVID-19)是一種新發(fā)的主要經(jīng)呼吸道傳播的急性病毒性疾病，其主要特點是傳播快、人群普遍易感，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳和乏力，少部分患者有全身肌肉酸痛，重癥患者多在發(fā)病1 周后出現(xiàn)急性呼吸困難和(或)低氧血癥，其病死率約1% ～ 3%[1-3]。臨床實踐和有關(guān)文獻報道顯示，部分患者可有不同程度的肝臟生化學(xué)異常。為幫助臨床醫(yī)生積極預(yù)防、及時診斷和有效治療本病相關(guān)肝損傷，受中國醫(yī)師協(xié)會消化醫(yī)師分會和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會委托，邀請國內(nèi)有關(guān)專家，特別是在一線參加COVID-19 診斷和治療的肝病和傳染病防治專家，總結(jié)分析現(xiàn)有文獻資料并結(jié)合自己的臨床實踐，編寫了《新型冠狀病毒肺炎合并肝臟損傷的預(yù)防及診療方案》。

由于COVID-19 為新發(fā)傳染病，有關(guān)其合并肝損傷的報道多來自觀察性臨床研究，大多對基礎(chǔ)肝臟疾病、臨床用藥等相關(guān)因素描述不祥，目前在其定義、發(fā)生率、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及診斷和治療等方面，尚存在較多的不確定性。因此，本診療方案只能反映當前的認知水平和實踐經(jīng)驗，今后將隨著對本病的認識提高和臨床研究證據(jù)積累而修正和完善。

本方案只是針對COVID-19 合并肝臟損傷的預(yù)防和診療，有關(guān)COVID-19 的診療請參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(第七版)。

一、有關(guān)定義

COVID-19 合并肝臟生化學(xué)異常(COVID-19 associated liver biochemistry abnormality)，是指在COVID-19 發(fā)生、發(fā)展及治療過程中出現(xiàn)的肝臟相關(guān)生化學(xué)檢查輕度異常，無論既往是否有基礎(chǔ)肝臟疾病。

COVID-19 合并肝臟損傷是指在COVID-19 發(fā)生、發(fā)展及治療過程中出現(xiàn)的肝臟相關(guān)生化學(xué)檢查明顯異常，即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)≥ 3×正常值上限(upper limit of normal，ULN)，或總膽紅素≥ 2×ULN，無論既往是否有基礎(chǔ)肝臟疾病。

二、COVID-19 合并肝損傷的可能發(fā)病機制

1. 新型冠狀病毒的直接毒性作用：目前有限的尸檢和肝穿刺組織病理學(xué)檢查顯示，COVID-19 患者肝臟體積增大；肝細胞變性、灶狀壞死伴中性粒細胞浸潤，肝血竇充血，匯管區(qū)可見淋巴細胞和單核細胞浸潤，微血栓形成；膽囊高度充盈[4]。電子顯微鏡下，在肝細胞內(nèi)可觀察到典型的新型冠狀病毒顆粒，并呈現(xiàn)出細胞病變效應(yīng)(趙景民教授未發(fā)表資料)。有研究發(fā)現(xiàn)膽管上皮可表達新型冠狀病毒的受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)，因此認為膽管細胞來源的肝實質(zhì)細胞代償性增生，導(dǎo)致ACE2 在肝組織中的總體表達上調(diào)，可能是新型冠狀病毒感染造成肝組織損傷的可能機制之一[5]。但臨床資料[1，6]顯示，反映膽管損傷的堿性磷酸酶(ALP)及γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)無明顯升高。目前認為，除病毒本身可能導(dǎo)致肝損傷外，全身炎癥反應(yīng)、缺血缺氧再灌注損傷和藥物因素可能是主要原因[7-8]。

另外，值得注意的是，新型冠狀病毒也可能侵犯其他組織和器官，如心臟、腎臟和肌肉，因而導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶及心肌或骨骼肌其他酶譜的升高，其中乳酸脫氫酶升高的發(fā)生率比轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率更高。

2．新型冠狀病毒感染所致的應(yīng)激與全身炎癥反應(yīng)：部分COVID-19 患者發(fā)病早期臨床表現(xiàn)較輕，但發(fā)病1 周左右突然加重[1]，甚至很快進入多器官功能衰竭狀態(tài)。這可能是由于免疫細胞釋放大量炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、白介素-18(IL-18)等，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和急性呼吸窘迫綜合征，誘發(fā)機體缺氧，進一步導(dǎo)致更多細胞損傷、壞死，如此惡性循環(huán)，不僅導(dǎo)致肺損傷，也可引起肝臟、心肌、腎臟等多器官損傷[7]。

3. COVID-19 所致的肝臟缺血和低氧：低氧性肝炎，又稱為缺血性肝炎、休克肝，常見于嚴重心功能衰竭、呼吸功能衰竭、手術(shù)、外傷等各種原因引起的低血壓休克或嚴重低氧血癥患者中。病理上表現(xiàn)為，肝小葉中央?yún)^(qū)細胞壞死，但無明顯炎性細胞浸潤；其臨床特征為轉(zhuǎn)氨酶的快速急劇升高(可超過20×ULN)，常伴有乳酸脫氫酶升高，肝臟生化異?？呻S循環(huán)和呼吸功能改善而改善[9]。COVID-19 患者存在不同程度的低氧血癥，其中40% 以上需要接受氧療[1]。因此，缺血和低氧可能是重型和危重型COVID-19 患者出現(xiàn)肝損傷的主要機制之一。

4. 原有基礎(chǔ)肝病的激發(fā)或加重：COVID-19 患者多為成年人，因此有可能存在慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(據(jù)報道COVID-19 患者中HBsAg 陽性率約為6.5%[10])、慢性丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等基礎(chǔ)肝病。如果正在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者在患COVID-19 期間停用抗HBV 藥物，可出現(xiàn)肝炎發(fā)作；未接受抗HBV 治療者接受大劑量激素治療，有可能導(dǎo)致HBV 被激活(或再活動)；有NAFLD 的患者可能長期存在持續(xù)性或波動性肝臟生化指標異常。

5. 藥物性肝損傷：COVID-19 患者，特別是重型和危重型患者常接受多種藥物治療。有報道顯示，超過50% 的患者接受了抗生素靜脈用藥[1]，45% 的患者接受了2 種以上抗生素的聯(lián)合治療，用藥持續(xù)時間3 ～ 17 d[11]。另外，患者往往還接受多種抗病毒藥物、中草藥湯劑及其他對癥支持治療的藥物。因此，在治療過程中出現(xiàn)的肝損傷也可能與所使用的藥物或藥物間的相互作用有關(guān)。

三、臨床表現(xiàn)

在COVID-19 病程中，出現(xiàn)肝臟生化學(xué)檢查異常的比例較高，但多數(shù)患者僅表現(xiàn)為反映肝細胞損害的ALT 和(或)AST 輕度升高，而反映膽管損傷的ALP 和GGT 多無明顯升高[12-13]。除伴有多系統(tǒng)器官功能衰竭的重型及危重型患者，尚未見本病引起肝衰竭的報道。有綜述提到，伴有糖尿病、高血壓的COVID-19 危重型患者容易出現(xiàn)繼發(fā)性肝損傷；而在輕型患者中，即使有基礎(chǔ)肝病(如脂肪肝、病毒性肝炎等)，也很少出現(xiàn)肝臟生化指標異常率增高或原有肝損傷加重[7]。

1. COVID-19 患者轉(zhuǎn)氨酶升高：在COVID-19 患者中，ALT 和(或)AST 升高的發(fā)生率約為14% ～ 53%，其中重型患者的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率高于輕型和普通型患者, 需要進入重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)、需要采用機械通氣或病死患者的轉(zhuǎn)氨酶增高率顯著高于其他患者[1，6，11-18]。重型患者的AST 升高率高于ALT 升高率，在非重型患者中，AST 升高率和ALT 升高率接近。

多數(shù)COVID-19 患者的轉(zhuǎn)氨酶為輕到中度升高。但有報告顯示，個別患者出現(xiàn)ALT 增高達7 590 U/L，AST 達1 445 U/L[11]，但是，不清楚這些患者是否曾出現(xiàn)嚴重低血壓及嚴重低氧血癥，以及是否有基礎(chǔ)肝臟疾病。

2. COVID-19 患者血清膽紅素升高：最近發(fā)表的一項總結(jié)了31 個省、市、自治區(qū)552 家醫(yī)院共1 099 例COVID-19患者的大樣本隊列研究顯示[1], 總膽紅素升高的總發(fā)生率約為10%，其中在重型患者和非重型患者中的發(fā)生率分別約為13.3%和9.9%，需要進入ICU、需要采用機械通氣或病死患者的總膽紅素升高發(fā)生率高于其他患者(20.8% 對比9.8%)。

3. COVID-19 患者血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素同時升高：報道中尚未見到有關(guān)COVID-19 患者血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素同時升高發(fā)生率的數(shù)據(jù)。亦很少見到對于轉(zhuǎn)氨酶水平增高分層比較的報道。單個醫(yī)院的多項肝臟生化學(xué)指標的聯(lián)合分析顯示(丁惠國教授未發(fā)表資料)，COVID-19 肝臟生物化學(xué)指標異常發(fā)生率約為37.76%(37/98)；其中：ALT或AST<2×ULN(ULN = 40 U/L)，或總膽紅素< 1.5 ×ULN(ULN = 17.1 μmol/L) 占17.35%(17/98)；2×ULN ≤ ALT 或AST <3×ULN， 或1.5×ULN ≤ 總膽紅素< 2×ULN 占13.26%(13/98)； ALT 或AST ≥ 3×ULN，或總膽紅素≥ 2×ULN占7.14%(7/98)，在危重型患者中的發(fā)生率為12.90%(4/31)，在普通型患者中的發(fā)生率為4.48%(3/67)。

4. COVID-19 患者血清白蛋白及凝血酶原活動度(PTA)降低：臨床實踐發(fā)現(xiàn)且有研究報道[11]顯示，重型和危重型患者可出現(xiàn)血清白蛋白水平的降低，一般在26.3 ～ 30.9 g/L。有研究報道[6]凝血酶原時間(PT)在入住ICU 患者(n =13)中為12.2 s(11.2 ～ 13.4 s)，顯著高于非入住ICU 患者(n = 28)的10.7 s(9.8 ～ 12.2 s)(P=0.012)。

5. 急性或慢加急性肝衰竭：急性或慢加急性肝衰竭主要表現(xiàn)為血清膽紅素進行性升高和PTA 進行性下降，伴有不同程度的肝性腦病。除發(fā)生多系統(tǒng)器官功能衰竭的患者外，尚未見到COVID-19 患者合并急性肝衰竭的報道，亦未見到原有基礎(chǔ)肝臟疾病的COVID-19 患者出現(xiàn)肝功能急劇惡化或進展至肝硬化失代償期的報道。

四、診斷

對于COVID-19 合并肝損傷的診斷，應(yīng)根據(jù)肝臟生化指標區(qū)分其嚴重程度，以及時識別出嚴重肝損傷和急性肝衰竭。在COVID-19 患者中往往存在多種可能導(dǎo)致肝損傷的因素，應(yīng)通過仔細全面的臨床分析，盡可能分清主次，以便于給予有針對性的治療。

1. COVID-19 相關(guān)的急性肝損傷：ALT 或AST ≥ 3×ULN，或總膽紅素≥ 2×ULN，且在排除其他器官組織來源的轉(zhuǎn)氨酶增高的前提下，可考慮COVID-19 合并肝損傷。

2. COVID-19 相關(guān)的急性肝衰竭：以膽紅素升高(>10×ULN)和PTA 下降(< 40%)及出現(xiàn)II 期以上肝性腦病為特征。具體請參照《肝衰竭診治指南(2018 年版)》[19]。

3. 低氧性肝炎[9]：在有心功能衰竭、呼吸功能衰竭、休克等的患者中，血清轉(zhuǎn)氨酶在發(fā)病后12～ 48 h內(nèi)急劇升高，可超過20×ULN，恢復(fù)有效血容量和有效灌注或改善呼吸功能后1 ～ 2周內(nèi)可降至正常。其診斷需要排除其他原因所致肝損傷。

4. 基礎(chǔ)肝臟疾病加重：有慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、NAFLD、自身免疫性肝病等基礎(chǔ)肝病者，有可能在合并COVID-19 時加重。正在接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，有可能因為停藥出現(xiàn)病毒反彈而導(dǎo)致肝臟損傷；在沒有接受抗HBV 治療的情況下，大劑量應(yīng)用激素也可能激活HBV 復(fù)制。各種原因的肝硬化患者有可能因為新型冠狀病毒感染而加重甚至發(fā)生失代償，失代償肝硬化患者也有可能進一步加重。應(yīng)該結(jié)合病史及有關(guān)檢查，在有肝臟生化學(xué)異常的患者中有針對性地檢測相應(yīng)指標進行鑒別診斷。

5. 藥物性肝損傷：不同藥物引起肝損傷的發(fā)生率不同，但其發(fā)生率隨藥物種類增多而增高。藥物性肝損傷的診斷是排他性診斷，需要結(jié)合病史及相關(guān)檢查排除其他肝臟疾病，再通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。請按照2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》進行診斷[20]。

五、COVID-19 合并肝損傷的預(yù)防

1. 積極治療COVID-19，不建議預(yù)防性應(yīng)用保肝降酶藥。

2. 合理治療基礎(chǔ)肝臟疾病。如慢性乙型肝炎患者接受長期抗病毒治療者，不可停藥；需要用激素治療者，宜同時接受高效低耐藥抗乙型肝炎藥物(如恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋)抑制HBV 復(fù)制從而預(yù)防HBV 復(fù)制再活動或乙型肝炎發(fā)作。對有任何原因所致肝硬化特別是失代償期肝硬化的患者，應(yīng)注意其相應(yīng)的基礎(chǔ)治療。

3. 適度精簡治療藥物。用藥不宜種類過多、劑量過大、時間過長，以減少發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險。

4. 監(jiān)測肝臟相關(guān)生化指標。對于所有COVID-19 患者，均應(yīng)監(jiān)測肝臟相關(guān)生化學(xué)指標，包括ALT、AST、總膽紅素和直接膽紅素、白蛋白、PTA 或國際標準化比值(INR)等，以便及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的肝損傷。

六、COVID-19 合并肝損傷的治療

對于COVID-19 合并肝損傷的治療，首要的和基本的治療是針對原發(fā)病COVID-19 的治療，根據(jù)具體病情給予合理的氧療、抗新型冠狀病毒治療、抗細菌和真菌感染治療及對癥支持治療等。同時，應(yīng)結(jié)合肝臟及其他器官損傷分級，給予綜合治療。其中，針對肝損傷的治療建議如下：

1. 輕度肝臟生化學(xué)異常者：目前并無證據(jù)顯示使用抗炎保肝藥物可以改善患者的預(yù)后。一般不需要使用抗炎保肝藥物。

2. 急性肝損傷者：應(yīng)盡可能分析判斷其可能的原因并采取相應(yīng)措施，同時密切監(jiān)測ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、PTA(INR)，以及時識別急性肝衰竭的發(fā)生?？梢宰们檫x用成分相對清楚、作用機制相對明確、質(zhì)量控制規(guī)范可靠的具有抗炎、保肝、退黃作用的保肝類藥物，但其種類不宜過多(一般不超過2 種)。對于診斷為低氧性肝炎者，應(yīng)加強呼吸和循環(huán)支持。對于懷疑藥物性肝損傷者，應(yīng)考慮停用或減量應(yīng)用可疑藥物，具體請參照2015年版《藥物性肝損傷診治指南》處理[20]。

3. 對于急性肝衰竭患者：加強病情監(jiān)護，積極給予對癥、支持治療，推薦腸內(nèi)營養(yǎng)，糾正低蛋白血癥；病因明確者，應(yīng)積極針對病因進行治療。具體請參照我國《肝衰竭診治指南(2018 年版)》處理[19]。

七、預(yù)后

輕型和普通型COVID-19 患者，與COVID-19 本身或其治療措施相關(guān)的肝臟生化學(xué)異常往往在COVID-19 康復(fù)后自然恢復(fù)，與患者病死率并無明顯關(guān)系。

重型和危重型COVID-19 患者往往在缺氧改善后肝損傷也能得以緩解，其死亡的主要原因是呼吸功能衰竭，有些患者還可能是死于膿毒性休克和循環(huán)衰竭。

低氧性肝炎患者在呼吸和循環(huán)功能改善后，肝損傷也大多能順利恢復(fù)。

原有基礎(chǔ)慢性肝病患者的預(yù)后，取決于其基礎(chǔ)肝病的嚴重程度和治療效果。

八、有待解決的問題

作為一個新發(fā)傳染病，COVID-19 合并肝損傷的病因、病理生理機制、臨床特點及轉(zhuǎn)歸尚未完全闡明。至少還有以下幾點需要進一步研究：

1. COVID-19 合并肝損傷的定義及診斷標準。

2. COVID-19 合并肝損傷的病因和發(fā)病機制。

3. COVID-19 合并肝損傷的臨床特點及預(yù)后。

4. 通過設(shè)計良好的真實世界臨床研究，探索針對COVID-19 合并肝損傷的有效治療方法。

5. 通過長期隨訪，闡明伴有肝臟生化學(xué)異?；蚣毙愿螕p傷的COVID-19 患者，特別是重型和危重型患者的長期預(yù)后。

編寫者(按姓氏拼音排序)：

陳成偉 丁惠國 董家鴻 竇曉光 侯金林

賈繼東 連建奇 寧琴 ?？∑?任紅

王福生 魏來 謝雯 徐小元 張文宏

鄭昕 莊輝

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