高血壓與腸道微生態(tài)相關性的研究進展▲

尹胡海 文 玲 鐘 路 黃 婕 馬曉聰 李建橡 岳桂華，3

(1 廣西中醫(yī)藥大學瑞康臨床醫(yī)學院，南寧市 530001，電子郵箱：562896096@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院心血管一區(qū)，南寧市 530011；3 廣西衛(wèi)生職業(yè)技術學院，南寧市 530001)

【提要】 人體的黏膜表面被不同的微生物密集寄居，微生物和其寄居的環(huán)境共同構成微生物生態(tài)系統(tǒng)，其中最大、最豐富的就是腸道微生態(tài)系統(tǒng)。既往研究闡明了腸道微生態(tài)廣泛參與宿主的新陳代謝、黏膜屏障、免疫調(diào)節(jié)等多項生理及病理活動，是維持人體健康的重要屏障。近幾年，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的失調(diào)、發(fā)育不良、腸道微生態(tài)的功能改變與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展存在關聯(lián)性。本文將對腸道微生態(tài)與高血壓相關性的研究進展進行綜述，以探討腸道菌群作為治療高血壓潛在新靶點的可能性。

原發(fā)性高血壓(以下簡稱高血壓)是以體循環(huán)動脈壓升高為主要特征的臨床綜合征，是腦卒中、冠心病、心力衰竭、心房顫動、慢性腎衰竭的主要原因。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展帶來的巨大壓力及人口老齡化的加速，我國高血壓的發(fā)病率將持續(xù)上升[1]。因其具有高發(fā)病率而無法治愈的特點，使得公共衛(wèi)生面臨巨大的挑戰(zhàn)，因此探尋更多高血壓診斷和治療的新技術具有重要意義。近幾年，大量研究證明，腸道微生態(tài)參與高血壓的發(fā)生發(fā)展[2-5]。腸道菌群是人體第二基因組，其攜帶的基因至少是人類編碼基因的150倍，在人類所轉(zhuǎn)錄的超過400萬個mRNA中大約有4 000個來自于腸道微生物菌組，說明腸道菌群與人體各項生理活動密切相關，影響著宿主健康[6]。本文將對腸道微生態(tài)與高血壓相關性的研究進展進行綜述，以探討腸道菌群作為治療高血壓潛在新靶點的可能性。

1 腸道微生態(tài)和高血壓的關系

1.1 腸道微生態(tài)對高血壓的影響 在眾多的人體微生物菌群中，腸道菌群逐漸成為影響宿主健康狀況的主要因素。研究證明，血壓通常隨著直腸真桿菌數(shù)量的增加而升高[7]。Li等[4]將高血壓患者的糞便移植給無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)受體小鼠的收縮壓、舒張壓和平均動脈壓較健康對照組明顯升高，說明腸道菌群不僅能明顯升高血壓，還能起到“傳遞”的作用。Durgan等[8]將阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)高血壓大鼠盲腸上的菌群移植到SD大鼠上，結果受體大鼠也出現(xiàn)了類似OSA大鼠的高血壓表現(xiàn)，表明腸道菌群失調(diào)是OSA誘導高血壓發(fā)生發(fā)展的重要原因。曾昶明[9]通過對比難治性高血壓與普通高血壓患者的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)前者存在特征性優(yōu)勢菌——梭菌屬。梭菌屬與腸道上皮細胞免疫炎癥有關，具有保護腸道的作用，但也可能是難治性高血壓發(fā)病的影響因素。另有薈萃分析顯示，益生菌攝入時間≥8周或攝入量≥1 011 CFU/d，可糾正腸道菌群紊亂，從而有效降低血壓[10]。

1.2 高血壓對腸道微生態(tài)的影響 Yang等[11]對自發(fā)性高血壓模型大鼠、長期輸注血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)高血壓模型大鼠和一部分高血壓患者的糞便樣本的DNA進行分析，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠腸道菌群的豐富度、多樣性和均勻性顯著降低，并伴有產(chǎn)生乙酸鹽和丁酸鹽的細菌數(shù)量減少。劉金寶等[12]通過比較哈薩克族正常血壓人群和高血壓人群腸道菌群的差異，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的梭菌屬數(shù)量明顯多于正常血壓人群，且與總膽固醇水平呈正相關，而擬桿菌屬數(shù)量則減少，并且與血清三酰甘油水平呈負相關，這提示血壓升高時，腸道內(nèi)的優(yōu)勢菌群(如擬桿菌屬)活動可能會減少；同時，腸道菌群中有害菌數(shù)量增多會通過影響高血壓的高危因素，從而影響高血壓的發(fā)生發(fā)展。

2 腸道微生態(tài)與高血壓之間的關聯(lián)性機制

2.1 腸道菌群代謝物對血壓的影響 腸道菌群是與人體共同進化的共生菌，對維持人體正常生理功能有重大影響，如血壓的調(diào)控。腸道菌群代謝物氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)和短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)與血壓調(diào)節(jié)的關系是當前的研究熱點。

Marques等[13]發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過三甲胺裂解酶將食糜中膽堿、磷脂酰膽堿代謝為三甲胺，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)被肝臟中的肝黃素單加氧酶氧化形成TMAO，最后釋放到血液中。Bennett等[14]發(fā)現(xiàn)，TMAO可以影響血漿中膽固醇及脂蛋白的濃度,進而長期影響血壓水平。此外，有研究證明，聯(lián)合輸注低劑量AngⅡ受體拮抗劑和TMAO的大鼠升壓效應更為明顯，持久時限更長；升壓機制可能為TMAO可以加速蛋白質(zhì)的折疊加工及配體結合,進而影響某些受體與類似AngⅡ的肽類激素結構結合，從而起到升壓的作用[15]。另有研究表明，TMAO濃度升高，引起血漿滲透壓升高，可誘導血管加壓素釋放，從而誘導水通道蛋白2(aquaporin 2，AQP-2)表達增加，使含AQP-2的囊泡向細胞膜表面移動增加；細胞膜 AQP-2表達增加，細胞對水通透性增加，水分重吸收增強，血容量增多，導致血壓升高[16]。值得注意的是，既往人們普遍認為富含TMAO的海鮮是地中海飲食模式中蛋白質(zhì)和維生素的重要來源，對循環(huán)系統(tǒng)有益，顯然這一觀念不一定是準確的。較多的研究證明，血漿TMAO水平與血栓形成、動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展以及心肌梗死等急性心血管病事件的發(fā)生風險呈正相關，具有一定的預測價值[17-19]，而長期服用環(huán)丙沙星等抗生素能降低血漿中TMAO水平[20]。

SCFA由腸道菌群發(fā)酵多糖產(chǎn)生，主要通過門靜脈循環(huán)進入血液，SCFA受體與來自腸道菌群的代謝物相互作用，參與宿主的許多重要生理途徑，包括維持血壓的穩(wěn)定[21]。Pluznick等[3]發(fā)現(xiàn)，血壓緩沖系統(tǒng)通過SCFA作用于嗅覺感受器受體78 (Olfr78) 和G蛋白偶聯(lián)受體41 (Gpr41) 實現(xiàn)對血壓的調(diào)控，Olfr78以誘導腎素釋放的方式響應SCFA，升高血壓；而當丙酸鹽等產(chǎn)物通過Gpr41系統(tǒng)時起降低血壓作用，具體表現(xiàn)為血漿SCFA濃度在0.1～0.9 mmol/L時激活Gpr41，>0.9 mmol/L時拮抗Gpr41、激活Olfr78[22]，從而起到“緩沖”效應，以防止由于SCFA濃度的正常生理變化而引起的血壓大幅度波動。此外，SCFA還可與Gpr43結合，從而調(diào)節(jié)血壓[3]。

腸道菌群-腎-心血管系統(tǒng)之間的相互作用構成了一種獨特的途徑，可能與高血壓的發(fā)病機制和治療有關。今后需要更多的研究來探討其他能影響血壓的菌群代謝物，這將是未來的研究熱點。

2.2 神經(jīng)炎癥和腸道-腦-骨髓軸對血壓的影響 神經(jīng)機制和激素機制[腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)]在高血壓的發(fā)病機制中起到重要的作用，且互相影響。早期研究證明，促炎細胞因子與RAAS之間存在相互作用[23]。隨后，Xue等[24]發(fā)現(xiàn)，輸注Ang II引起血壓升高的同時，伴有促炎細胞因子水平的升高。類似的研究證明，抑制大鼠腦中的如腫瘤壞死因子等促炎因子的表達，可阻斷Ang II誘導的血壓升高、心肌肥大等[25-26]。由此可見，高血壓可能是一種炎癥性疾病。長期的高血壓狀態(tài)，會加重受心臟調(diào)節(jié)的腦中樞神經(jīng)的炎性狀態(tài)，導致交感神經(jīng)過度激活，從而產(chǎn)生兩種不同的影響：其一，導致骨髓免疫細胞及造血干細胞的釋放增多,同時AngⅡ刺激造血干細胞分化成炎性細胞，增多的骨髓源性巨噬細胞分化成炎性細胞，炎性細胞通過血腦屏障進入大腦中樞轉(zhuǎn)變?yōu)樾∧z質(zhì)細胞和巨噬細胞，并釋放大量的促炎因子，擴大神經(jīng)炎癥反應，這種炎癥狀態(tài)的加劇能進一步增加交感神經(jīng)活性[27]；其二，交感神經(jīng)過度激活狀態(tài)下的炎癥因子會增加腸壁的滲透性、降低菌群的多樣性、加速腸道菌群生態(tài)紊亂和誘發(fā)低級別的腸道炎癥，低級別的腸道炎癥可能是高血壓的病因，還可激活機體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生更多的炎癥因子加劇炎癥[4，26]，從而形成一個“腸道-骨髓-腦”的三角循環(huán)，影響高血壓的發(fā)生發(fā)展。

2.3 腸道菌群失調(diào)對血壓的影響 早期有研究證明，腸道菌群的紊亂會產(chǎn)生多種炎癥因子，如白細胞介素-6、8和腫瘤壞死因子，從而引起血壓升高[28]。炎癥因子可觸發(fā)胰島素抵抗，成為高血壓發(fā)病的影響因素[29]。Yang等[11]的研究證明，高血壓與腸道菌群的失調(diào)緊密相關。高血壓患者高脂、高蛋白的飲食方式會使腸道中的有害菌繁殖增多，導致腸道菌群失調(diào)，有害菌可通過促進血管收縮來升高血壓；雙歧桿菌能將膽固醇轉(zhuǎn)化為類固醇，降低血脂濃度，從而降低血壓，當雙歧桿菌數(shù)量減少，菌群呈現(xiàn)失調(diào)狀態(tài)，誘導腎素釋放，血壓升高；多形擬桿菌向宿主提供營養(yǎng)物質(zhì)，當其數(shù)量下降時，會發(fā)生代謝紊亂，并通過促炎機制誘發(fā)高血壓[30]。近期的研究還表明，腸道菌群功能的失調(diào)還可能導致宿主出現(xiàn)高血壓易感性[4]。

3 腸道菌群防治高血壓的可行性

腸道菌群參與宿主的中樞、免疫、循環(huán)、消化系統(tǒng)中的眾多生理病理過程，在臨床疾病中可能具有潛在的轉(zhuǎn)譯作用。以腸道菌群為靶點作為高血壓的診治手段的相關研究，如抗菌藥物干預、益生菌補充、糞便移植等是當下研究的熱點。

早期，有學者通過給自發(fā)性高血壓大鼠喂養(yǎng)酸奶，發(fā)現(xiàn)益生菌可影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性[31]；筆者認為酸奶中的乳酸桿菌可以降低自發(fā)性高血壓大鼠主動脈中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，從而降低血壓。Ahrén等[32]發(fā)現(xiàn)，補充植物乳桿菌DSM 15313發(fā)酵的藍莓，能顯著降低經(jīng)N-硝基-L-精氨酸甲酯誘導的高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓，并降低心血管疾病的發(fā)生風險。日本學者研究報道，老年高血壓患者每天接受95 mL發(fā)酵乳可降低舒張壓和收縮壓[33]。Aihara等[34]分別將40名輕度高血壓患者和40名血壓正常人群作為實驗組和對照組，實驗組接受乳桿菌發(fā)酵乳12 g/d，對照組接受同劑量安慰劑，持續(xù)4周，結果實驗組的收縮壓和舒張壓明顯低于對照組。此外，關于口服益生菌對高血壓的療效亦有文獻報道[35]：雖然部分益生菌經(jīng)胃酸和腸液作用后會被滅活，但在確保其口服安全性的前提下，益生菌攝入足量時高血壓患者仍可獲益。益生菌調(diào)節(jié)血壓的機制可能是與其抑制ACE活性，使后者不能轉(zhuǎn)化為AngⅡ，且在益生菌發(fā)酵的過程中可將蛋白分解為低血壓肽有關。但值得注意的是，在歐洲食品和藥品安全局公布的一項審查中表示，沒有足夠的證據(jù)表明服用降壓肽能降低高血壓[35]。

除補充益生菌治療外，Qi等[36]報道了1例應用廣譜抗生素糾正免疫屏障功能，殺滅有害細菌,協(xié)助治療難治性高血壓成功的病例，說明抗生素能通過改善腸道菌群治療高血壓。

糞便移植糾正紊亂的腸道微生態(tài)的作用機制包括通過正常菌群調(diào)節(jié)宿主的免疫機能、對營養(yǎng)物質(zhì)的競爭、抑制病原體的增長[37]。糞便移植對消化系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療效果較好，但目前暫無糞菌移植治療高血壓的相關臨床報道。

4 不足與展望

綜上所述，腸道微生態(tài)與高血壓緊密相關。近幾年在高血壓與腸道微生態(tài)之間防治、檢測技術等研究方面取得了一定的成就，但仍有一些不足，如：(1)雖已證明腸道微生態(tài)與高血壓相關，但仍未清楚兩者之間的因果關系；(2)目前的研究多局限于動物實驗，缺乏大量的臨床實驗支持；(3)涉及腸道病理學、生理學的研究相對較少，影響因素考慮不全；(4)不能明確解釋細菌、病毒等微生物進入循環(huán)系統(tǒng)后激活的免疫反應是否會引起高血壓，高血壓患者血液中是否存在獨特的代謝物及這種代謝物能否用于防治高血壓。鑒于此，未來應該從不同的途徑，更科學地深入研究腸道微生態(tài)與高血壓的相關性，以期在目前傳統(tǒng)高血壓防治方式外提供更多的潛在治療方法。