臨床藥師參與復(fù)方氨酚烷胺及左氧氟沙星致藥源性肝衰竭藥學(xué)實(shí)踐1例

杜玉娟，楊宏昕通訊作者，孔令茹

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)處，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010；2.鄂爾多斯市第二人民醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯017000

1 病例資料

患者，女，39歲，于2019年7月8日以“發(fā)熱、乏力6天，四肢無力、嘔吐4天，意識不清12小時”收住院?；颊哂?天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，未測量體溫，自行口服復(fù)方氨酚烷胺片（1片，bid，po）2日后出現(xiàn)四肢無力，伴有嘔吐癥狀，嘔吐物為非噴射性胃內(nèi)容物，就診于呼和浩特市某私立醫(yī)院，給予注射用泮托拉唑鈉（40mg，qd，ivgtt）、注射用磷霉素鈉（6g，qd，ivgtt）、鹽酸左氧氟沙星注射液（400mg，qd，ivgtt）、鹽酸甲氧氯普胺注射液（10mg，qd，im）治療4天。7月6日肝功能檢查示：天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)43U/L、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)51U/L、谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)55U/L、堿性磷酸酶（ALP）72U/L、總膽紅素(TBIL)11.2μmol/L、直接膽紅素(DBIL)5.4μmol/L。7月8日凌晨4時患者突發(fā)出現(xiàn)意識不清，胡言亂語，有四肢抽搐，急診查頭顱CT：左側(cè)內(nèi)囊前支點(diǎn)低密度影；腹部CT：1.脂肪肝2.膽囊體積明顯減小；肝功能示：AST888U/L、ALT2799U/L、GGT31U/L、ALP115U/L、TBIL127μmol/L、DBIL53μmol/L。轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科治療。查體：嗜睡，全身皮膚黏膜黃染。7月8日復(fù)查肝功能示：AST567U/L、ALT2163.20U/L、GGT26U/L、ALP97.92U/L、TBIL113.9μmol/L、DBIL54.90μmol/L。入院診斷：1.意識障礙2.肝功能衰竭。7月9日免疫檢查示：乙肝表面抗體、乙肝e抗體及乙肝核心抗體陽性；巨細(xì)胞病毒抗體IgG 220.5U/mL，11項(xiàng)呼吸道病毒抗體均陰性，EB病毒衣殼抗原抗體、EB病毒核抗原抗體陽性。7月15日免疫檢查示：乙肝病毒DNA＜500IU/ml。7月17日患者主動出院，復(fù)查肝功能示：AST 89U/L、ALT 132U/L、GGT 54U/L、ALP 107.5U/L、TBIL 292μmol/L、DBIL 175.6μmol/L?；颊呒韧w健。

2 分析討論

2.1 患者肝損害的類型 患者入院后，其ALT≥3×正常值上限，且根據(jù)R值=（ALT實(shí)測值/ALTULN)/(ALP實(shí)測值/ALP ULN）來計(jì)算，該患者R值大于5，其受損靶細(xì)胞的類型為肝細(xì)胞損傷型，該類型在DILI和DILF中最常見，約占50%[1-2]。

2.2 肝損害是否與藥物有關(guān) 患者入院后免疫及病毒檢查結(jié)果可排除病毒性肝炎?；颊邿o飲酒史，可排除酒精性肝病?；颊邿o持續(xù)發(fā)熱、無游走性大關(guān)節(jié)炎及多形性紅斑等，且AST和ALT數(shù)值激增，排除自身免疫性肝炎。腹部CT未見異常，可排除膽道疾病，同時患者近期無急性低血壓或休克，可排除感染導(dǎo)致的肝損害?？紤]患者既往有用藥史，根據(jù)RUCAM評分系統(tǒng)[3]進(jìn)行打分，結(jié)果為6分，即藥物引起肝損害的因果關(guān)系為很可能。有研究表明[4]我國DILF最常見的前3類藥物依次是中草藥、抗結(jié)核藥以及非甾體類抗炎藥。藥師對該患者入院前藥品進(jìn)行梳理，確定引起肝衰竭的可疑藥物為復(fù)方氨酚烷胺片和鹽酸左氧氟沙星注射液。

甲氧氯普胺的藥品說明書及文獻(xiàn)，未有相關(guān)說明或報道。磷霉素鈉藥品說明書提示：可使血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高，但文獻(xiàn)未有報道。該患者肝功能出現(xiàn)了衰竭，并非血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高所能解釋。泮托拉唑的藥品說明書提示有肝細(xì)胞衰竭的不良反應(yīng)，但其發(fā)生率為未知，同時文獻(xiàn)中未有相關(guān)報道。

鹽酸左氧氟沙星注射液的藥品說明書提示有肝衰竭的不良反應(yīng)。有報道[5]：39104例左氧氟沙星不良反應(yīng)中，急性肝功能衰竭占到56例。目前推測可能機(jī)制有兩種[6]：①藥物直接的肝毒性，左氧氟沙星在體內(nèi)代謝較少，主要以原型藥由尿中排出，給藥后48小時內(nèi)，尿中原型藥排出量約占給藥量的87%，推測其肝毒性與藥物在體內(nèi)蓄積有關(guān)。②免疫相關(guān)?？赡芘c機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)有關(guān)，與年齡、用藥時長、性別無關(guān)。

復(fù)方氨酚烷胺片的主要成分為對乙酰氨基酚（Paracetarnol APAP）、金剛烷胺、人工牛黃、咖啡因以及馬來酸氯苯那敏。說明書中未提及肝損害的不良反應(yīng)。但查閱資料，APAP有肝損害的報道。在美國APAP卻是導(dǎo)致50%左右急性肝衰竭發(fā)生的元兇[7]。其機(jī)制為：①約5%-9%的APAP在細(xì)胞色素P450酶的作用下進(jìn)行肝臟生物轉(zhuǎn)化，其代謝毒性產(chǎn)物造成了肝損害[8]。②線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激是APAP誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵步驟[9]。③APAP在線粒體內(nèi)與蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成APAP蛋白加合物的能力是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的關(guān)鍵[9]。④免疫相關(guān)：肝臟的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞和浸潤性炎癥細(xì)胞可能參與了肝損傷的發(fā)病機(jī)制[10]。

患者既往體健，此次出現(xiàn)肝衰竭判定為DILF，與復(fù)方氨酚烷胺及鹽酸左氧氟沙星的疊加作用密切相關(guān)。二者在用藥時應(yīng)特別注意安全、合理的使用。