益氣養(yǎng)陰活血法治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變研究概述

姜俊玲，林壽寧，朱永蘋(píng)，龐健麗，周卓寧

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

糖尿病的發(fā)病人數(shù)逐年增多，預(yù)計(jì)到2035年將增加至5.92億［1］。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabetic pe?ripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率較高［2］。DPN中有15%患者有足部潰瘍與壞疽等，致殘率較高，甚至有15%～10%患者有截肢的可能［3］，給患者造成巨大的經(jīng)濟(jì)壓力與心理負(fù)擔(dān)。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DPN治療主要包括改善代謝紊亂、緩解疼痛、改善微循環(huán)、抗氧化藥物治療、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)修復(fù)等［4-5］，臨床療效并不理想［6］。在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用中醫(yī)益氣養(yǎng)陰活血法治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變療效顯著。本文就近5年來(lái)益氣養(yǎng)陰活血法防治DPN的研究?jī)?nèi)容進(jìn)行綜述，以期為其臨床防治提供更多的思路與方法，發(fā)揮中醫(yī)藥防治DPN的優(yōu)勢(shì)。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)DPN病機(jī)的認(rèn)識(shí)

在中醫(yī)學(xué)中，并無(wú)DPN的病名相關(guān)記載，根據(jù)疾病病因病機(jī)以及臨床表現(xiàn)，可歸屬“筋痹”“脈痹”“痿證”“血痹”等范疇［7］。DPN病因繁多，其病因大致可分為外感六淫、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、五臟偏廢等，氣陰兩虛、瘀血阻滯是其最常見(jiàn)病機(jī)之一。林蘭教授認(rèn)為DPN病機(jī)為陰血不足、血行痹阻、經(jīng)脈失養(yǎng)，DPN發(fā)生與五臟病變相關(guān)，氣虛氣滯津液輸布無(wú)力，終成痰濁瘀血，痰瘀、痰濁、瘀血不僅為中間病理產(chǎn)物，又為DPN發(fā)病的重要病因［8］。雷平等［9］認(rèn)為該病以氣血陰陽(yáng)虧虛為本，痰瘀阻絡(luò)為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，疾病總以脈絡(luò)不通為主。王權(quán)［10］總結(jié)李理經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為氣陰不足、瘀阻脈絡(luò)是DPN的主要病機(jī)。賀燕勤［11］認(rèn)為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變由衛(wèi)及營(yíng)，氣血均受累，既有氣血不足，也存在血瘀，治療宜益氣養(yǎng)血、活血調(diào)營(yíng)。段力等［12］通過(guò)對(duì)DPN患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛是DPN的基本病機(jī)，血瘀是關(guān)鍵病因。石銳等［13］通過(guò)中醫(yī)證候研究發(fā)現(xiàn)血瘀是貫穿DPN發(fā)展始末的重要致病因素，氣虛血瘀證及氣陰兩虛血瘀證是病情進(jìn)展的關(guān)鍵證候。

2 益氣養(yǎng)陰活血法治療DPN的相關(guān)研究

2.1 臨床研究 DPN是為本虛標(biāo)實(shí)的疾病，氣陰兩虛為病之本，瘀阻絡(luò)脈為標(biāo)，瘀閉脈絡(luò)貫通于該病發(fā)展全程?！短悄虿≈?chē)窠?jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》指出活血化瘀藥物應(yīng)貫穿消渴痹證治療始終［14］。眾多醫(yī)家從整體觀念出發(fā)，辨證論治與辨病施治相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)以益氣養(yǎng)陰活血為主的方藥治療DPN取得良好療效。陳秀雅等［15］治療30例DPN患者，對(duì)照組15例給予甲鈷胺治療，治療組15例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰通絡(luò)湯（黃芪、生地黃、葛根、沙參、麥冬、丹參、赤芍、牡丹皮、廣地龍、桃仁等），結(jié)果治療組總有效率達(dá)90%，高于對(duì)照組的66.7%，正中神經(jīng)、腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善積分亦高于單純對(duì)照組。趙媛媛等［16］治療80例DPN患者，治療組40例在對(duì)照組治療（予甲鈷胺治療）基礎(chǔ)上加用自擬益氣養(yǎng)陰活血方（炙黃芪、片姜黃、延胡索、全當(dāng)歸、雞血藤、牡丹皮、北細(xì)辛、絡(luò)石藤、千年健、桃仁、紅花、炙甘草等），結(jié)果治療組總有效率為97.5%，高于對(duì)照組的85%，且治療組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度增加明顯。鄧世芳等［17］治療90例DPN患者，治療組在對(duì)照組治療（予甲鈷胺治療）的基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰活血的芪棱湯（黃芪、三棱、桑椹、天花粉、莪術(shù)、水蛭、枳殼），有效率為93.33%，高于對(duì)照組的73.33%。劉祥秀等［18］治療80例DPN患者，治療組40例在對(duì)照組治療（予甲鈷胺治療）基礎(chǔ)上給予益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)法治療，方藥主要由黃芪、僵蠶、淮山藥、丹參、川芎、赤芍、地龍、制乳香、當(dāng)歸、制沒(méi)藥、紅花、桃仁等組成。結(jié)果治療組總有效率95%，高于對(duì)照組的62.5%；肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定顯示，治療組正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度增加明顯。何勇等［19］發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰化瘀中藥（黨參、生黃芪、黃精、當(dāng)歸、白芍、雞血藤、酒地龍、生葛根、懷牛膝、丹參、天麻）既能有效改善患者的臨床癥狀，又能改善患者運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，明顯優(yōu)于單用西藥治療。吳瑞鑫［20］運(yùn)用Meta分析法共納入研究病歷1 229例，發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血化瘀方聯(lián)合西藥治療DNP及單純用中藥治療DNP的效果皆優(yōu)于單純西藥治療。王美子等［21］基于數(shù)據(jù)挖掘研究當(dāng)代醫(yī)家治療DPN的組方規(guī)律，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析藥物出現(xiàn)的頻次顯示，臨床上治療DPN注重活血祛瘀、益氣養(yǎng)陰。

2.2 機(jī)制研究

2.2.1 減輕炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)貫穿DPN發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，是DPN發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要因素［22］。何瑩等［23］觀察益氣活血通絡(luò)方（黃芪、當(dāng)歸、生地黃、延胡索、葛根、雞血藤、威靈仙）含藥血清對(duì)高糖誘導(dǎo)的大鼠背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、IL-1及TNF-α表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)益氣活血通絡(luò)方可明顯升高細(xì)胞上清中NGF的含量，降低IL-1及TNF-α水平，提示益氣活血通絡(luò)方對(duì)DPN的作用機(jī)制可能與其抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放有關(guān)。

2.2.2 調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂 糖尿病患者往往合并脂代謝紊亂，而有效的調(diào)脂治療能降低血糖，對(duì)預(yù)防DPN具有十分重要的意義。李申海［24］探討益氣養(yǎng)陰活血方（生黃芪、桂枝、葛根、天花粉、石斛、白芍、桃仁、紅花、地龍、刺蒺藜、僵蠶等）聯(lián)合西藥治療DPN的臨床效果，發(fā)現(xiàn)采用益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合西藥治療組空腹血糖、餐后2 h血糖、甘油三酯（TG）以及總膽固醇（TC）改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組（甲鈷胺治療），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2.3 改善胰島素抵抗 胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制之一，可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和功能障礙。肖小惠［25］發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血中藥（黃芪、生地黃、丹參、太子參、五味子、麥冬、山藥、黃精、牡丹皮、大黃、紅花、桃仁等藥物組成）能明顯調(diào)節(jié)患者的糖、脂代謝紊亂，可通過(guò)影響IL-6、TNF-α、SFRP5等脂肪因子來(lái)改善胰島素抵抗，可能通過(guò)調(diào)節(jié)HMGB1、TLR4介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而改善胰島素抵抗。穆曉紅等［26］發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血的糖痹康（黃芪桂枝五物湯加減）有彌可保類(lèi)似效應(yīng)，提高了胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ及其受體蛋白和基因的表達(dá)，可能通過(guò)刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ及其受體表達(dá)而起到治療DPN的作用。

2.2.4 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡 富曉旭等［27］探討益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)的通絡(luò)糖泰方（生黃芪、當(dāng)歸、水蛭、川牛膝、玄參、赤芍、地骨皮、冰片等）對(duì)糖DPN大鼠神經(jīng)修復(fù)的作用，發(fā)現(xiàn)該法可改善DPN大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度，修復(fù)坐骨神經(jīng)組織病理形態(tài)學(xué)損傷，抑制坐骨神經(jīng)雪旺細(xì)胞凋亡，上調(diào)IGF-1 mRNA的表達(dá)，從而抑制了雪旺細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。高大紅等［28］以通絡(luò)糖泰方治療DPN，發(fā)現(xiàn)其可改善患者臨床癥狀，加快感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，可降低血清中血清胱抑素C（Cys-C）、Hcy的表達(dá)水平。史浩田等［29］研究表明，糖絡(luò)寧（生黃芪、山茱萸、丹參、狗脊、川牛膝、延胡索、赤芍）防治DPN的作用機(jī)制主要與調(diào)節(jié)坐骨神經(jīng)中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的PERKCHOP-Caspase12通路相關(guān)蛋白表達(dá)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。何瑩［30］發(fā)現(xiàn)益氣活血通絡(luò)方（黃芪、當(dāng)歸、生地黃、延胡索、葛根、威靈仙、雞血藤）含藥血清可以使高糖誘導(dǎo)的大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)趨于改善，調(diào)控神經(jīng)生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合，抑制JNK信號(hào)通路過(guò)度激活而導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的作用。

2.2.5 減輕氧化應(yīng)激損傷 倪洪崗等［31］研究具有益氣養(yǎng)陰、解毒化瘀、通絡(luò)止痛功效的糖痹康（主藥為黃芪、桂枝、黃芩、女貞子、黃連、水蛭、赤芍等）治療DPN的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)提高超氧化物歧化酶（SOD）、清除過(guò)多的丙二醛（MDA）及高活性分子如活性氧，緩解DPN的氧化應(yīng)激損傷，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而延緩DPN進(jìn)展。張露［32］通過(guò)大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖痹康含藥血清能夠減輕高糖抑制的細(xì)胞增殖，減少DNA損傷和細(xì)胞凋亡，通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸酶和張力蛋白同源基因（PTEN）表達(dá)，修復(fù)DPN損傷。

2.2.6 抑制蛋白非酶糖基化 崔李群［33］觀察益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方（芪歸糖痛寧顆粒）對(duì)大鼠坐骨神經(jīng)糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、聚ADP核糖聚合酶mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能是通過(guò)抑制氧化應(yīng)激與AGEs生成途徑、PARP途徑的相互作用，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低AGEs與PARP mRNA的表達(dá)，改善神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能損傷，從而防治和延緩DPN的發(fā)生。

3 結(jié)語(yǔ)

DPN是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，由于其病變的復(fù)雜和多樣性，導(dǎo)致某種單一的治療方式無(wú)法達(dá)到良好的臨床效果，往往需要綜合治療。氣陰兩虛、血瘀阻滯是DPN發(fā)生發(fā)展的主要病機(jī)之一，益氣養(yǎng)陰活血法是治療DPN的一個(gè)重要治法，可改善DPN患者的臨床癥狀，提高神經(jīng)傳到速度。其機(jī)制可能是在減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減輕氧化應(yīng)激損傷、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活與分化、改善血液流變性等方面發(fā)揮作用。但目前對(duì)益氣養(yǎng)陰活血法治療DPN確切機(jī)制仍未明確，需進(jìn)一步深入研究，以提高益氣養(yǎng)陰活血法治療DPN臨床治療水平。